Передчасний статевий розвиток у дівчаток

Передчасний статевий розвиток (ПСР) у дівчаток діагностують у разі розвитку вторинних статевих ознак до 7-річного віку та при появі менархе до 9 років.
На формування пубертату впливають гонадотропні рилізинг-гормони (ГнРГ), гонадотропні гормони гіпофіза, стероїди надниркових залоз, розвиток яєчників, соматотропний гормон, інсуліноподібний фактор росту, інсулін і лептин.
У становленні пубертату у дівчаток мають значення:

• активація гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі з наступною стимуляцією активної секреції статевих гормонів яєчниками, ініціацією глибоких біологічних, морфологічних і психологічних змін, що супроводжують дорослішання;
• продукція статевих гормонів (тестостерону, естрадіолу), що забезпечують появу та збереження статевих характеристик і здатність до репродукції.

Пубертат – період від дитинства до повного дозрівання – має п’ять стадій за Таннером (табл. 1, рис. 1), які відображають прогресивні зміни геніталій та статевого оволосіння. Вторинні статеві ознаки з’являються у дівчаток в середньому віці 10,5 років. Пубертат характеризується появою волосся на лобку (Р1-Р5) та під пахвами (Ах1-Ах4), збільшенням обох (а деколи однієї) молочних залоз (Ма1-Ма5), «ростовим стрибком». Менархе (Ме1-Ме4) виникає через два-три роки після появи перших ознак збільшення молочних залоз.

Основними негативними наслідками ПСР є психологічний стрес у дитини, а також її низький зріст внаслідок дії статевих гормонів, рівень яких перевищує вікову норму. Адже це призводить до прискорення росту і кісткового дозрівання та до передчасного закриття зон росту.

Класифікація ПСР

А. За патогенезом:

1. Гонадотропін-залежний (GH-залежний, справ-жній).
2. Гонадотропін-незалежний (GH-незалеж-ний, несправжній).
3. Неповні форми.

Б. За типом статевого розвитку:

1. За ізосексуальним типом.
2. За гетеросексуальним типом.

GH-залежний (справжній) ПСР
Виникає внаслідок передчасної надлишкової секреції гіпофізом гонадотропних гормонів і спричиняє активацію секреції естрадіолу яєчниками. GH-залежний ПСР завжди є ізосексуальним.
GH-залежний ПСР зустрічається з частотою один випадок на 5-10 тис. дітей, у 3-23 рази частіше спостерігається у дівчаток. У 50% випадків його причинами є пухлини ЦНС.
Розрізняють ідіопатичний (спорадичний, сімейний) та церебральний GH-залежний ПСР.
Причинами церебрального ПСР можуть бути:

• гіпоталамічна гамартома – містить нейрони, що діють як ектопічна гіпоталамічна тканина;
• пухлина ЦНС – астроцитома, краніофарингіома, епендимома, пінеалома, гліома;
• непухлинні ураження ЦНС, що призводять до внутрішньої гідроцефалії зі збільшенням тиску на гіпоталамус (утворює дно ІІІ шлуночка). У результаті цього перериваються центральні шляхи, які пригнічують початок пубертату – гідроцефалія, арахноїдальні та супраселярні кісти, факоматоз;
• уроджені серединні дефекти – септооптична дисплазія;
• ушкодження ЦНС внаслідок запальних процесів (менінгіти, менінгоенцефаліти, енцефаліти, абсцеси тощо), рентген-терапії, хіміотерапії, травм;
• асфіксія під час пологів, пологова травма, недоношеність і гіпотрофія плода, тяжкий токсикоз вагітності, токсоплазмоз та ін.;
• ПСР як прояв інших захворювань:
• нейрофіброматозу 1-го типу;
• синдрому Рассела-Сільвера;
• синдрому ван Віка-Грамбаха;
• низки генетичних синдромів.

Справжній ПСР у дівчаток характеризується (рис. 2):

• появою вторинних статевих ознак за ізосексуальним типом до 7-річного віку, менархе – до 9 років; менструації можуть бути регулярними;
• збільшенням молочних залоз, естрогенізацією зовнішніх статевих органів;
• андрогензалежними змінами шкіри (акне, збільшення активності сальних і потових залоз);
• особливостями росту: при відкритих зонах росту відбувається випередження темпів росту на ≥ 2 стандартних відхилення від вікової норми; при закритих зонах росту (якщо діагноз встановлений пізно і вже сформовані вторинні статеві ознаки дорослої людини) темпи росту відстають на ≥ 2 стандартних відхилення;
• випередженням кісткового віку (за даними рентгенографії лівої кисті) на 2 роки і більше;
• особливостями поведінки: ейфоричністю, настирливістю, руховим та емоційним розгальмовуванням, недостатнім відчуттям дистанції, агресивністю тощо; у разі гамартоми у дітей можуть бути напади вимушеного сміху;
• за допомогою УЗД органів малого таза виявлено симетричне збільшення яєчників понад вікову норму;
• рівень естрадіолу перевищує вікову норму;
• показники надниркових гормонів (дегідроепіандростерон, дегідроепіандростерон-сульфат) знаходяться в межах норми для паспортного віку, а у дітей старше 8 років – відповідають кістковому віку;
• концентрація лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікуло-стимулюючого (ФСГ) гормонів перевищує вікову норму або знаходиться на допубертатному рівні, однак при виконанні проби з аналогом гонадоліберину (триптореліном) концентрація ЛГ підвищується до пубертатного рівня.

Проба з аналогом гонадоліберину (триптореліном) проводиться таким чином. Перед пробою визначають у крові рівень ЛГ і ФСГ, потім вводять 0,1 мг дифереліну під шкіру; через 1 і 4 год після його введення знову визначають рівень ЛГ і ФСГ. У разі справжнього ПСР підвищується рівень ФСГ і ЛГ, але діагностичне значення має підвищення вмісту ЛГ > 10 ОД/л (у більшості дітей максимальне підвищення рівня ЛГ спостерігається через 1 год після введення дифереліну, а у дітей до 2 років – через 4 год).
GH-незалежний (несправжній) ПСР
Несправжній ПСР є наслідком надлишкової секреції статевих гормонів яєчниками або наднирковими залозами без участі гіпофізу в їхній стимуляції, і в залежності від причини виникнення може проявлятися за ізосексуальним або гетеросексуальним типом.
Для GH-незалежного ПСР за ізосексуальним типом характерний високий рівень у крові естрадіолу. Основними причинами такого ПСР є:

• пухлини з гермінативних клітин, що продукують хоріонічний гонадотропін, який активує рецептори ЛГ на специфічних клітинах гонад (такі пухлини печінки, як гепатоми, гепатобластоми; хоріокарциноми гонад, середостіння, епіфіза, позаочеревинного простору);
• пухлини надниркових залоз (естроми) зі швидким прогресуванням клінічних проявів;
• пухлини яєчників (пухлини клітин гранульози, гонадобластоми). Першим симптомом такого ПСР є менструальноподібні виділення ациклічного характеру на фоні слабо розвинутих вторинних статевих ознак (порушена послідовність розвитку ознак пубертату), характерне подальше швидке прогресування;
• фолікулярні кісти яєчників, які часто діагностують після епізоду вагінальної кровотечі; їм властива персистенція. Розміри цих кіст незначні (до 3-4 см), вони можуть піддаватися самостійному зворотному розвитку протягом 1,5-2 міс, зі зникненням ознак ПСР. Виникнення фолікулярних кіст супроводжується мізерними сукровичними виділеннями зі статевих шляхів, проявами естрогенного впливу на стан статевих органів за нормальних розмірів матки. Спостерігається набухання сосків і поява статевого оволосіння, без прискорення фізичного розвитку. Означені симптоми зникають після зворотного розвитку фолікулярної кісти, тому цю форму ПСР вважають транзиторною;
• активуючі мутації α-субодиниці гена Gs-білка з розвитком автономних фолікулярних кіст яєчників (синдром Мак К’юна-Олбрайта) (рис. 3). Для нього характерні ознаки надлишку естрогенів, раннє телархе, з можливою відсутністю пубархе, плями за типом кави з молоком із нерівними контурами, кістозні ураження та фіброзна дисплазія кісток. У дівчаток із синдромом Мак К’юна-Олбрайта є ризик виникнення різних ендокринопатій як частини основного патологічного процесу: тиреотоксикозу, синдрому Кушинга, акромегалії, гіперпролактинемії, оваріальних кіст, гіперпаратиреозу, гонадотропіноми тощо. Крім того, можливі поєднання ендокринопатій із гепатобіліарною дисфункцією, панкреатитами, гастроінтестинальними поліпами. При УЗД виявляють збільшення одного або двох яєчників, персистенцію фолікулів, одночасно з якою змінюється рівень естрадіолу – від нормального до високого (тому його слід визначати неодноразово).
• тяжкий і тривало нелікований первинний гіпотиреоз – синдром Ван Віка-Грамбаха (тиреотропний гормон за структурою нагадує ЛГ і діє через його рецептори);
• активуючі мутації гена ароматази (CYP19) з позагонадною надлишковою секрецією естрогенів;
• прийом статевих гормонів (у вигляді кремів, олій, гормональних контрацептивів, стероїдів, екстракту плаценти).

Для GH-незалежного ПСР за гетеросексуальним типом характерний високий рівень у крові тесто-стерону. Причини цього ПСР можуть бути такими:

• класична або некласична форма адрено-генітального синдрому внаслідок дефіциту 21-гідроксилази (найчастіше) або 11-β-гідро-ксилази, що можуть розвиватись у перші роки життя чи в періоді пубертату. У таких дівчаток наявні характерні клінічні ознаки адрено-генітального синдрому: знижений вміст у крові (або добовій сечі) кортизолу, збільшений рівень 17-гідроксипрогестерону, дегідро-епіандростерону-сульфату (іноді тільки остан-нього), позитивний малий супресивний тест із дексаметазоном;
• пухлини надниркових залоз (андростерома, глюкокортикостерома), яким властиве швидке прогресування, часто з наявністю симптомів гіперглюкокортицизму;
• пухлини яєчників (тератоми, пухлини клітин теки, аренобластоми) з клінікою значної вірилізації, швидким прогресуванням симптомів. На УЗД визначають збільшення одного або обох яєчників;
• прийом статевих гормонів (андрогенів, анаболічних стероїдів, глюкокортикоїдів);
• основні критерії гормональної діагностики GH-незалежного ПСР – високі показники в крові тестостерону (у разі ПСР за гетеросексуальним типом) або естрадіолу (у разі ПСР за ізосексуальним типом), а також зниження в крові рівнів ФСГ, ЛГ; відсутність підвищення останніх після проби з аналогом гонадоліберину (триптореліном 0,1 мг) через 1 і 4 год після введення препарату.

Неповні форми ПСР

До неповних форм ПСР належать передчасні телархе, адренархе (пубархе) та менархе. Неповні форми ПСР діагностують у разі передчасного виникнення у дітей вторинних статевих ознак, без інших проявів пубертату; їх вважають варіантами нормального пубертату.
Передчасному телархе (ПТ) властиве збільшення однієї чи обох молочних залоз у дівчаток до 7 років без інших ознак пубертату. Воно може бути варіантом повільно прогресуючого центрального ПСР, особливо якщо розвивається після 2-3 років життя. ПТ спостерігається у 60% дівчаток віком від 6 міс і до 2 років, а поступова регресія може тривати до 6-річного віку, але й може залишатися до пубертату. У таких дітей темпи росту нормальні, кістковий вік не випереджає паспортний, матка і слизова оболонка піхви – у допубертатному стані. У дівчаток із ПТ і наступною передчасною чи ранньою статевою зрілістю кінцевий зріст зазвичай відповідає нормальному середньому материнському зросту, а їхня сексуальна зрілість розцінюється як ранній материнський менструальний вік.
Передчасне адренархе/пубархе (ПА) характеризується появою вторинного статевого оволосіння без інших ознак ПСР у дівчаток віком до 7 років. ПА вважають варіантом норми. У таких осіб пубертат нормальний чи помірно прискорений, кістковий вік (за даними рентгенографії лівої кисті) відповідає паспортному або випереджає його на 1-2 роки відповідно до зросту. Темпи росту нормальні, а інколи зріст випереджає вікові показники. У деяких дітей ПА може поєднуватися з ожирінням, acantosіs nіgrіcans та інсулінорезистентністю. Крім того, дівчатка з ПА відносяться до групи ризику виникнення у майбутньому метаболічного синдрому, а після менархе у них може розвиватись оваріальна гіперандрогенія (віри-лізація, розлади менструального циклу, безплідність у поєднанні з порушеннями ліпідного обміну та інсулінорезистентністю). Ризик ПА вищий у дітей з малою масою тіла при народженні і швидкою постнатальною прибавкою ваги.
Передчасне ізольоване менархе (ПМ) – це ізольована вагінальна кровотеча у дівчаток віком до 9 років без інших ознак пубертату та випереджання кісткового дозрівання. Як правило, епізоди ПМ виникають узимку і не мають циклічного характеру. Концентрація естрадіолу та гонадотропінів у крові – на допубертатному рівні. Найбільш частою причиною ПМ є травма статевих органів чи ятрогенні маніпуляції.
За неповних форм ПСР рівень тестостерону, естрадіолу, ФСГ і ЛГ знаходиться в межах вікової норми. При проведенні проби з аналогом гонадоліберину (дифереліном 0,1 мг) через 1 та 4 год рівень ЛГ залишається в межах допубертатної норми, кількість ФСГ може зростати до рівня, характерного для 2-ї стадії за Таннером.

Лікування

Метою лікування дітей із ПСР є досягнення регресу вторинних статевих ознак, усунення розладів поведінки, пригнічення прискорених темпів кісткового дозрівання і покращання ростового прогнозу.
Лікування справжнього (GH-залежного) ПСР зумовлене етіологією та темпами статевого розвитку. Першочерговим заходом є усунення причини ПСР.
У разі виявлення пухлин ЦНС при можливості виконують їх хірургічну резекцію (за винятком гамартоми), проте видалення пухлини рідко призводить до регресу ПСР. За умови часткової резекції пухлин може бути показана радіаційна терапія. За відсутності показань до оперативного лікування або неможливості його проведення призначають медикаментозну терапію аналогами гонадоліберину (дифереліном).
Критерії призначення медикаментозної терапії ПСР:

• GH-залежний характер процесу (максимальний рівень ЛГ після стимуляції дифереліном > 10 Од/л);
• кістковий вік випереджує хронологічний більше ніж на один рік;
• підвищення швидкості росту > 2 стандартних відхилень за останній рік перед дослідженням.

Лише за умови підтвердження діагнозу GH-залежного ПСР розпочинають лікування аналогом гонадоліберину – дифереліном. Використовують лише пролонговані форми препарату, які вводять внутрішньом’язово: диферелін у дозі 3,75 мг 1 раз у 28 днів; у дозі 11,25 мг – 1 раз у 3 міс. Дітям з масою тіла до 30 кг призначають половинну дозу препарату.
Контроль лікування проводять за рівнем естрадіолу: на етапі підбору дози (протягом перших 6 міс) – 1 раз на 3 міс, пізніше – 1 раз на 6 міс. Один раз на рік також контролюють кістковий вік, швидкість росту. Лікування триває до початку пубертату (до 10-11 років).
Терапія несправжнього (GH-незалежного) ПСР також залежить від етіології. Хірургічне лікування здійснюють у разі наявності пухлин гонад, надниркових залоз. При адреногенітальному синдромі показана замісна терапія глюко- та мінералокортикоїдами. За відсутності пухлинного процесу призначають препарати, що впливають на периферичний метаболізм стероїдів – ципротерону ацетат в дозі 25-100 мг/доб. За наявності гіпотиреозу проводять адекватну замісну терапію тиреоїдними гормонами. У дівчаток із надлишком естрадіолу (в т.ч. зумовленим синдромом Мак К’юна-Олбрайта) застосовують інгібітори ароматази – тестолактон (теслак), що блокує конверсію тестостерону в естрадіол і продукцію естрадіолу фолікулярними кістами. Препарат призначають у початковій дозі 10 мг/кг/доб за два-три прийоми, при необхідності дозу підвищують з інтервалом у 3-4 тиж до 40 мг/кг/доб; добову дозу вводять за чотири прийоми.
Лікування неповних форм ПСР не проводиться. У разі виникнення ПА у дітей з ожирінням, метаболічним синдромом лікувальні заходи спрямовують на нормалізацію маси тіла. Враховуючи можливість трансформації неповних форм ПСР у GH-залежний ПСР, таким пацієнткам необхідне ретельне динамічне спостереження.

Література
1. Наказ МОЗ України від 27.04.06 № 354 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія». Передчасний статевий розвиток».
2. Disorders of Puberty. Larsen: Williams Textbook of Endocrinology, 10th Edition. 2003: 1203-1239.
3. Tanner J.M. Growth of Adolescents. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1962.
4. Marshall W.A., Tanner J.M. Variations in pattern of pubertal changes in girls.
5. Archives of Disease in Childhood, London, June 1969, 44 (235): 291-303.
6. Fenton C. et al. Precocious Pseudopuberty. www.emedicine.com.
7. Ghai K., Rosenfield R. Disorders of Pubertal Development: Too Early, Too Much, Too Late or Too Little. Adolescent Medicine: State of the Art Reviews. 1994; 5: 19-35.
8. Kaplowitz P. et al. Precocious Puberty. www.emedicine.com
9. Nathan B., Palmert M. Regulation and Disorders of Pubertal Timing. Endocrinology and Metabolism Clinics. 2005; 34.
10. Saenger P. Overview of Precocious Puberty. 2006. www.uptodate.com.
11. Volta C., Bernasconi S., Cisternino M. et al. Isolated premature thelarche and thelarche variant: clinical and auxological follow-up of 119 girls. J. Endocrinol. Invest. 1998; 21: 180-183.
12. Salardi S., Cacciari E., Mainetti B., Mozzanti L., Pirazzoli P. Outcome of premature thelarche: relation to puberty and final height. Arch. Dis. Child. 1998; 79: 173-174.
13. Haber H.P., Wollmann H.A., Ranke M.B. Pelvic ultrasonography: early differentiation between isolated premature thelarche and central precocious puberty. Eur. J. Pediatr. 1997; 156 (1): 78-79.
14. Uwaifo G.I., Sarlis N.J. McCune-Albright Syndrome. http://emedicine.medscape.com.