Токсоплазмова інфекція у вагітних: діагностика та лікування

Актуальність проблеми
Серед причин, що можуть негативно впливати на процес запліднення, розвиток і перебіг вагітності, виникнення акушерської та вродженої патології, чільне місце посідають інфекційні агенти [3, 4, 31]. У структурі цих інфекцій значну роль відіграють представники TORCH-комплексу. На особливу увагу заслуговує токсоплазмоз як один із незаперечних чинників виникнення серйозної перинатальної патології, у т.ч. і вродженої (вроджений токсоплазмоз [ВТ]) [9, 11, 12]. Широке впровадження в практику охорони здоров’я нових методів діагностики (таких як імуноферментний аналіз [ІФА], полімеразна ланцюгова реакція [ПЛР]) та їхня доступність підняли серед лікарів різних спеціальностей нову хвилю обговорення дискусійних питань діагностики та лікування токсоплазмозу, ведення вагітних із цією патологією. Неоднозначне, хибне трактування результатів проведеного лабораторного дослідження (частіше не комплексного!) нерідко призводить до необґрунтованих рекомендацій щодо переривання вагітності, призначення неадекватного лікування із застосуванням препаратів, які можуть завдати шкоди як майбутній матері, так і дитині. У деяких випадках спостерігається неаргументоване зволікання з призначенням терапії, не проводиться обґрунтований динамічний моніторинг специфічного імунного стану жінки та новонародженого. Лікарі профільних спеціальностей (акушери-гінекологи, інфекціоністи, педіатри) зазвичай обізнані з клінічним симптомокомплексом, характерним для ВТ. Однак віддалені його прояви з ураженням органу зору, центральної нервової системи, внутрішніх органів, що можуть виникати через декілька місяців (а то й років), як правило, не пов’язують із ВТ. Усі ці аспекти залишаються надзвичайно актуальними через відсутність системи комплексного обстеження жінок, які планують вагітність, а також вагітних.

Інфікованість
Токсоплазмоз – одна з найбільш поширених та вивчених протозойних інвазій. За різними літературними даними, інфікованість дорослого населення земної кулі токсоплазмозом становить від 30 до 80% і залежить від кліматичних, соціальних і релігійних особливостей, пріоритетів національної кухні, рівня санітарної культури. У той же час показники інфікованості залежать від якості медичного обслуговування в конкретному регіоні та від доступності скрінінгових досліджень [3, 17, 21]. Найвищі рівні інфікованості населення токсоплазмами зафіксовані в країнах Азії, Центральної та Латинської Америки, Східної Європи, Франції; найнижчі – в країнах Скандинавії, Великої Британії, Північної Америки [20, 21]. Спостерігається прямий пропорційний зв’язок між інфікованістю та віком – найвищий відсоток інфікованих становлять особи старше 20 років. За даними літературних джерел, більш високий рівень інфікованості частіше виявляється серед жінок, а за даними деяких авторів – серед вагітних. Інші дослідники вказують на відсутність достовірної статистичної різниці за статевою ознакою [3, 21]. Однією з причин таких розбіжностей, на нашу думку, є різні методологічні підходи до оцінки цього показника та ще той факт, що жінки частіше проходять тестування на токсоплазмоз.

Необхідність контролю за токсоплазмовою інфекцією
У науковій літературі розповсюджена думка [26], що ця вроджена інфекція (ВТ) є попередженою і виліковною, якщо своєчасно розпочати лікування. Для цього слід вчасно її діагностувати, і тому скринінг вагітної на токсоплазмоз має бути таким же обов’язковим, як на певні генетичні хвороби. Проте комплексне обстеження на токсоплазмоз жінок дітородного віку, що дає змогу своєчасно діагностувати хворобу та розпочати лікування, у більшості країн не запроваджено. В економічно розвинених країнах світу останніми десятиріччями минулого століття проводилися широкомасштабні дослідження з вивчення інфікованості токсоплазмами населення, вагітних, визначення ризику трансплацентарної передачі токсоплазмозу та розвитку ВТ [17, 19]. На жаль, на основі отриманих результатів не було досягнуто консенсусу щодо скринінгу та моніторингу вагітних і жінок, які планують вагігність, з метою попередження ВТ. Зважаючи на низький ризик вертикальної передачі цієї інфекції та високу вартість обстеження всіх вагітних, у США та в більшості європейських країн таке обстеження хоча і рекомендується, однак є добровільним і не входить до стандартного страхового медичного пакета [21, 25, 30]. Лише в деяких країнах розроблено національні програми такого скринінгу осіб дітородного віку [10]. Фахівці ВООЗ, ґрунтуючись на результатах досліджень, не вважають обов’язковим проведення скринінгу на токсоплазмоз вагітних із таких причин [10]:
● невідомо, якою мірою звичайний скринінг вагітних на токсоплазмоз сприяє зниженню розповсюдженості ВТ;
● не з’ясовано, чи впливає проведення антенатального лікування жінок, вірогідно заражених токсоплазмами, на зниження частоти вертикальної передачі інфекції;
● обстеження на токсоплазмоз пов’язані зі значними витратами, і немає переконливих доказів того, що скринінг і лікування впливають на клінічний стан плода.
Підхід до цієї проблеми наочно демонструють результати анкетного опитування Центрів контролю та профілактики захворювань (CDC) у 35 країнах Європи 2008 року. Анкетування показало, що в 16 країнах проводиться звичайне спостереження за токсоплазмозом (обстеження вагітних за показаннями); в 12 – контроль ВТ за показаннями. Національний контроль ВТ проводиться лише в Данії, Франції та Німеччині, а регіональний – в Італії [29, 17]. У рекомендаціях Американської асоціації акушерів-гінекологів токсоплазмоз не входить до переліку інфекційних хвороб, на які необхідно обстежувати вагітних [30]. В Україні згідно з Клінічним протоколом з акушерської допомоги, затвердженим Наказом Міні-стерства охорони здоров’я України від 27.12.2007 р. № 906, скринінг вагітних на токсоплазмоз не проводять, обстеження виконують за наявністю клінічних ознак, лікування не призначають [5]. Проте, посилаючись на існуючі методичні рекомендації та інструкції, в жіночих консультаціях обстеження на токсоплазмоз вагітних проводять, але, як правило, несвоєчасно, безсистемно та частково [1, 13, 14, 25].

Ризик вертикальної передачі токсоплазмозу та розвитку ВТ
Зараження плода токсоплазмами можливе при гострій первинній інфекції та, як вважають деякі дослідники, при реактивації хронічної латентної інфекції у вагітної [1, 2, 6]. Ризик вертикальної передачі збудника при первинному інфікуванні становить від 25 до 75% і зі збільшенням строку гестації підвищується, а ризик розвитку уражень плода (4-33%), навпаки, знижується [9, 11, 12]. Віддалені прояви ВТ зустрічаються частіше, якщо матір інфікується на пізніх строках вагітності [23, 33]. Саме тому питання щодо наявності або відсутності ВТ слід вирішувати не відразу після народження, а протягом певного періоду (не менше 2 років) спостереження за дитиною, особливо якщо у матері в період вагітності була зареєстрована сероконверсія (поява антитіл до токсоплазм у неімунних вагітних) [4, 18, 23, 28]. Деякі вчені вважають, що у серонегативних жінок дослідження для визначення антитіл IgM до токсоплазм потрібно проводити не лише в періоді гестації, а й через 1 міс після пологів, з метою уточнення рівня ризику розвитку ВТ у новонародженого [27].

Вплив гормональної перебудови організму вагітної на можливість інфікування
Вагітність – імуносупресія чи імунний дисбаланс? На особливу увагу заслуговує розповсюджена в літературі концепція фізіологічної імуносупресії при вагітності, яка може спотворювати як очікувану імунологічну відповідь на гостру інфекцію, так і провокувати реактивацію латентного токсоплазмозу. Більшість авторів визначають таку імуносупресію як фізіологічну (імунний дисбаланс), що значною мірою залежить від гормональної перебудови організму вагітної в певні періоди гестації [9, 16]. Як вважають К. Фризе та співавт., вагітність характеризується двома основними феноменами: вона є природною, успішною (хоч і обмеженою у часі) трансплантацією; одночасно слугує прикладом інвазивного росту пухлини, потенціал якої точно детермінований [16]. Сутністю цього формулювання є так званий «імунологічний парадокс вагітності», основу якого становлять складні взаємовідносини між організмом матері, плацентою та плодом. Головна роль у цьому складному механізмі відводиться гормональній та імунній перебудовам в організмі матері, спрямованим на збереження вагітності до визначеного природою строку.
У І триместрі вагітності природним імунітетом забезпечується захист організму матері лише від деяких бактеріальних інфекцій та знижується ризик реактивації хронічних персистуючих інфекцій, у тому числі токсоплазмової. Однак низький рівень концентрації фолікулярних гормонів у І триместрі вагітності сприяє пригніченню специфічної ланки імунної відповіді матері, яка компенсується активацією системи неспецифічного імунітету. Виникає нова унікальна рівновага між специфічним і неспецифічним імунітетом матері, при якому центральною клітиною імунної адаптації матері стає не лімфоцит, а моноцит. Наслідком таких перебудов в організмі жінки є низька вірогідність внутрішньоутробного інфікування плода, натомість підвищується ризик переривання вагітності [8].
Збільшення продукції прогестерону та кортизолу в ІІ та ІІІ триместрах сприяють посиленню фізіологічної імуносупресії задля збереження вагітності, проте такі зміни підвищують вірогідність передачі інфекції до плода [8, 19, 27].
Таким чином, кожний період вагітності характеризується певним каскадом гормональних та імунологічних реакцій, які значною мірою впливають на активність імунітету (в тому числі і специфічного). Тому особливості імунологічної відповіді вагітних необхідно враховувати при встановленні діагнозу «токсоплазмоз» із метою уточнення його фази та гостроти процесу. Зважаючи на гострофазність IgM, необхідно враховувати динаміку їхніх титрів під час гестації для встановлення факту сероконверсії. Титри ж IgG можуть значно змінюватися на різних строках вагітності (в різні «гормональні» періоди) навіть при латентному перебігу інфекційного процесу. Саме тому порівнювати їх і робити діагностичні висновки лише на підставі цих даних недоцільно.

Лабораторна діагностика токсоплазмозу у вагітних
Основними методами діагностики токсоплазмозу на сьогодні є імунологічні. Серед них чільне місце посідає метод ІФА, за допомогою якого визначають якісно і кількісно IgG, IgМ, IgА та авідність. Найбільш доцільне обстеження на токсоплазмоз – на стадії планування вагітності з метою вирішення питань щодо інфікованості та необхідності лікування. Ґрунтуючись на рекомендаціях ВООЗ, матеріалах CDC, працях науковців, ми розробили алгоритм діагностики токсоплазмозу у вагітних, що представлений у таблиці 1. [1, 15, 25, 30].
Можливість появи хибних як позитивних, так і негативних результатів існує завжди і ґрунтується на похибці самої методики виконання реакцій. За даними CDC, чутливість тесту визначення антитіл IgM становить 93,3-100%, специфічність – 77,5-99,1% [25]. Окрім того, на результат дослідження антитіл IgM можуть впливати наявність ревматоїдного фактора, кріоглобулінів, гіперглобулінемії у жінки та людський чинник (методологічні помилки при проведенні дослідження) [24, 25]. Саме тому наголошується на необхідності повторного серологічного дослідження (особливо в сумнівних випадках, бажано в двох сертифікованих лабораторіях) [24] та визначення вказаних біохімічних показників. У сумнівних випадках проведенню диференційної діагностики між гострою та латентною фазами токсоплазмозу допомагає визначення авідності IgG. Низькоавідні IgG свідчать на користь гострої інфекції, середньоавідні – стадії реконвалесценції, високо-авідні – стадії паст-інфекції [2, 15, 22].
Більшість дослідників вважають, що реактивація латентного токсоплазмозу та поява IgM можливі лише у ВІЛ-інфікованих хворих або в осіб із вираженим імунодефіцитом іншого ґенезу [21, 24, 33]. Однак цю думку поділяють не всі науковці і припускають появу IgM при реактивації латентного токсоплазмозу в інших пацієнток, у т.ч. у вагітних. У таких випадках рівень високоавідних IgG значно перевищує рівень IgM. І це співвідношення залишається сталим під час динамічного обстеження [18, 22, 29, 32].
Отже, виявлення антитіл до токсоплазм здебільшого пояснює лише факт зараження. Наявність та кількість IgG не відображують гостроти процесу і не можуть слугувати підставою для призначення лікування. З метою встановлення причинно-наслідкового зв’язку між хворобою, що раптово розвинулась, і токсоплазмозом, необхідно здійснювати специфічне динамічне обстеження в якомога найбільш ранні строки від початку захворювання, враховуючи скороминучисть змін серологічних показників [2, 6]. У серопозитивних за IgG до токсоплазм жінок із первинним або вторинним безпліддям, звичайними викиднями та іншою патологією вагітності слід насамперед виключити інші (гормональні, запальні тощо) причини, що призвели до їхнього виникнення [9, 11, 12, 14, 28].
Застосування таких методів, як паразитологічний («золотий стандарт»), ПЛР, реакції імунофлюоресценції, не вирішує проблеми діагностики токсоплазмозу у вагітних. Для цих методів характерні суттєві обмеження та труднощі. У першу чергу це стосується забору матеріалу (дослідження крові матері та плода, навколоплідних вод, плаценти, ліквору, гомогенатів тканин), техніки виконання (використання культур тканин, курячих ембріонів, лабораторних тварин, дорогого обладнання). Крім того, недоведеною є інтерпретація отриманих результатів (негативний результат дослідження не гарантує відсутності інфікування, позитивний результат не завжди підтверджує гостру фазу хвороби). Саме тому використання цих методів можливе, але оцінка результатів повинна проводитися комплексно, обов’язково з урахуванням показників серологічних досліджень.

Лікування токсоплазмозу у вагітних
Вагітність є серйозним обмежувальним чинником у призначенні будь-яких лікарських препаратів. У прийнятті рішення щодо необхідності проведення терапії під час вагітності найважливішим є визначення часу інфікування жінки: задовго до вагітності, напередодні чи під час вагітності. Термін зараження визначають за даними анамнезу та результатами комплексного обстеження (за необхідності включаючи кордоцентез, амніо-центез). У випадку переходу негативних серологічних реакцій у позитивні та виявлення підвищення (чотирикратно) рівня специфічних антитіл у вагітних групи ризику їм необхідно провести екстрене превентивне лікування [1, 15, 23].
Показанням для призначення протитоксоплазмової терапії вагітним є гострий токсоплазмоз незалежно від клінічної форми хвороби (маніфестний, інапарантний). Зважаючи на те, що гострий токсоплазмоз може мати субклінічний перебіг або маскуватися під інші захворювання, основою своєчасної діагностики хвороби у таких пацієнток є систематичний імунологічний моніторинг [1, 3, 9, 11, 12, 15, 16, 20, 33].
В Україні відсутні нормативні акти, що регламентують лікування токсоплазмозу у вагітних. Рекомендованими препаратами для них є макроліди (спіраміцин, еритроміцин, джозаміцин), які застосовують не раніше ніж на 16-му тижні вагітності, та комплексний препарат фансидар (піриметамін + сульфадоксин) – після 20 тиж вагітності. Дослідники пропонують різні схеми терапії залежно від строку вагітності, термінів можливого інфікування, результатів пренатальної діагностики плода (табл. 2).
Окремо стоїть питання щодо доцільності та необхідності застосування антитоксоплазмового імуноглобуліну. Патогенетично обґрунтованим можна вважати його призначення пацієнткам при доведеному гострому токсоплазмозу на початкових стадіях хвороби (що діагностується надзвичайно рідко) та особам з імунодефіцитом. Посилання на призначення імуноглобулінів вагітним та іншим імунокомпетентним жінкам є лише у працях вітчизняних і російських авторів [7]. Важко знайти пояснення доцільності призначення цього препарату особам із власним високим титром антитоксоплазмових IgG. Результати з позицій доказової медицини щодо безпеки/шкоди для плода застосування лікарських засобів пасивної імунізації відсутні. Разом із тим рекомендації CDC щодо ведення вагітних із гострими інфекційними хворобами (краснуха, вітряна віспа, кір тощо) не виключають їхнього застосування в найбільш ранні періоди захворювання, коли власні антитіла ще не продукуються в достатній кількості [25].
Отже, на сьогодні здебільшого розроблено основні підходи до діагностики та лікування токсоплазмозу у вагітних. Однак залишаються невирішеними багато питань як організаційного, так і лікувального характеру. Сучасні можливості та доступність проведення специфічних досліджень на токсоплазмоз диктують необхідність обов’язкового їх проведення на стадії планування вагітності. Призначення вагітним будь-якої специфічної терапії токсоплазмозу потребує об’єктивного обґрунтування з урахуванням клініко-лабораторних та інструментальних методів дослідження.

Література
1. Бондаренко А.Н. Диагностика токсоплазмоза у беременных / А.Н. Бондаренко, А.А. Бондаренко // Сучасні інфекції. – 2008. – № 4. – С. 11-24.
2. Васильев В.В. Токсоплазмоз: современные научно-практические подходы [Электронный ресурс] / В.В. Васи-льев – Режим доступа: http://www.infectology.ru/ mnenie/ index.asp.
3. Гриноу А. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / Гриноу А., Осборн Д., Сазер-ленд Ш. – М.: Медицина, 2000. – 287 с.
4. Климов В.А. Инфекционные болезни и беременность / В.А. Климов. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 288 с.
5. Клінічний протокол з акушерської допомоги [Електронний ресурс]: Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 27.12.2007 № 906. – Режим доступу: http: // www.moz.gov.ua.
6. Лобзин Ю.В. Токсоплазмоз у беременных: клинические проявления, терапия и медикаментозная профилактика врожденного токсоплазмоза / Ю.В. Лобзин, В.В. Васильев // Российский медицинский журнал. – 2001. – № 5. – С. 40-41.
7. Писарева С.П. Применение специфического иммуноглобулина для лечения токсоплазмоза у беременных / С.П. Писарева, С.Н. Толкач, С.К. Литвинов // Здоровье женщины. – 2004. – № 3(19). – С. 1-5.
8. Посисеева Л.В. Иммунология беременности / Л.В. Посисеева, Н.Ю. Сотникова // Акушерство и гинекология. – 2007. – № 5. – С. 42-45.
9. Сенчук А.Я. Перинатальные инфекции: практ. пособие / [под. ред. З.М. Дубоссарской] / А. Я. Сенчук. –М.: ООО МИА, 2005. – 318 с.
10. Сеть фактических данных по вопросам здоровья Европейского регионарного бюро ВОЗ [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://euro.who.int/home/NewsArchive,language=Russian&PrinterFriendly=1&&NewsYear=2005.
11. Сидорова И.С. Внутриутробная инфекция: ведение беременности, родов и послеродового периода / Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 160 с.
12. Сидорова И.С. Течение и ведение беременности по триместрам / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. – М.: ООО МИА, 2007. – 304 с.
13. ТORCH-инфекции в акушерстве и неонатологии / [под ред. Т.К. Знаменской]. – K.: Standart Digital Print, 2008. – 200 c.
14. ТORCH-інфекції: клініка та сучасні принципи діагностики і лікування: метод. рекомендації / [Циснецька А.В., Січкоріз О.Є., Циснецький В.В. та ін.]. – Львів, 2007. – 46 с.
15. Токсоплазмоз. Клініка, діагностика та лікування / Г.М. Дубинська, О.М. Ізюмська, П.М. Козюк [та ін.] // Новости медицины и фармации. – 2003. – № 1 (129). – С. 23-25.
16. Фризе К. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных: [пер. с нем. А.В. Розанова] / К. Фризе, В. Кахель. – М.: Медицина, 2003. – 424 с.
17. Benard A., Petersen E., Salamon R, et al. Survey of European programmes for the epidemiological surveillance of congenital toxoplasmosis. – 2008. – Apr 10; 13(15).
18. Chene G., Thiebaut R. Options for clinical trials of pre and post-natal treatments for congenital toxoplasmosis. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009 Mar; 104(2): 299-304.
19. Couper K.N., Roberts C.W., Brombacher F. et al. Toxoplasma gondii-specific immunoglobulin M limits parasite dissemination by preventing host cell invasion. Infect Immun. 2005 Dec; 73(12): 8060-8.
20. Giannoulis C., Zournatzi B., Giomisi A. et al. Toxoplasmosis during pregnancy: a case report and review of the literature. Hippokratia. 2008 Jul; 12(3): 139-43.
21. Hokelek M. Toxoplasmosis. http://emedicine.medscape.com/article/229969-overview.
22. Iqbal J., Khalid N. Detection of acute toxoplasma gondii infection in early pregnancy by IgG avidity and PCR analysis. J Med Microbiol. 2007 Nov; 56(Pt 11): 1495-9.
23. Kankova S., Flegr J. Longer pregnancy and slower fetal development in women with latent «asymptomatic» toxoplasmosis BMC Infect Dis. 2007 Oct 4; 7: 114.
24. Larkin M. Toxoplasma virulence explained The lancet infectious diseases, Volume 7, Issue 2, Page 87, February 2007.
25. Lopez A., Dietz V.J., Wilson F. Preventing congenital toxoplasmosis. In Centers for Disease Control and Prevention. CDC recommendations regarding selected conditions affecting women's health. http://www.cdc.gov/mmwr/ preview/mmwrhtml/rr4902a5.htm.
26. McLeod R, Kieffer F, Sautter M, Hosten T, Pelloux H. Why prevent, diagnose and treat congenital toxoplasmosis? Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009 Mar; 104(2): 320-44.
27. Menzies F.M., Henriquez F.L., Roberts CW. Immunological control of congenital toxoplasmosis in the murine model. Immunol Lett. 2008 Jan 29; 115(2): 83-9.
28. Montoya J.G., Remington J.S. Management of toxoplasma gondii infection during pregnancy. Clin Infect Dis. 2008 Aug 15; 47(4): 554-66.
29. Pappas G., Roussos N., Falagas M.E. Toxoplasmosis snapshots: global status of toxoplasma gondii seroprevalence and implications for pregnancy and congenital toxoplasmosis. Int J Parasitol. 2009 May 8 .
30. Prevention of perinatal infections // PRAG, 2008 American Journal of Medical Quality, Vol. 20, No. 5, 253-261 (2008)
31. Remington J.S., McLeod. R. Thulliez, P. Desmonts, G. Infectious diseases of the fetus and newborn infant // 6th ed, Elsevier Saunders, Philadelphia 2006.- 947 p.
32. Rodrigues IM, Castro AM, Gomes MB, Amaral WN, Avelino MM. Congenital toxoplasmosis: evaluation of serological methods for the detection of anti-Toxoplasma gondii IgM and IgA antibodies. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2009 May; 104(3): 434-40.
33. Yasodhara P., Ramalakshmi B.A., Naidu A.N., Raman L. Prevalence of specific IGM due to toxoplasma, rubella, CMV and c.trachomatis infections during pregnancy Indian J Med Microbiol. 2001 Apr-Ju Semin Fetal Neonatal Med. 2007 Jun; 12(3): 214-23.