Ведення пацієнтів-підлітків з гіпоталамо-гіпофізарною дисфункцією

Гіпоталамо-гіпофізарний нейросекреторний комплекс (ГГНСК) є вищим нейроендокринним трансмітером організму, що координує ендокринну регуляцію обміну речовин із роботою вегетативної нервової системи та інтегральними емоційно-поведінковими реакціями лімбічної системи. Порушення взаємовідносин між окремими відділами ГГНСК призводять до розвитку гіпоталамічного синдрому (ГС) у підлітків.
До гіпоталамо-гіпофізарного комплексу входять:

• гіпоталамус – відділ проміжного мозку та центральний ланцюг лімбічної системи;
• нейрогіпофіз – складається з двох частин; передня частина – серединне узвишшя, задня – власне задня доля гіпофіза;
• аденогіпофіз – передня доля гіпофіза.

Синонімами ГС є юнацький диспітуїтаризм, юнацький діенцефальний синдром, юнацький базофілізм, гіпоталамічний пубертатний синдром, гіпоталамічний синдром періоду статевого дозрівання, діенцефальна гіперандрогенія.

Епідеміологія

Гіпоталамо-гіпофізарна дисфункція є найбільш частою ендокринно-обмінною патологією, показники якої коливаються в межах 5-6% серед дівчаток віком від 10 до 18 років. Дебют захворювання відбувається на фоні початку статевого дозрівання і найчастіше реєструється через один-три роки після менархе.

Патогенез

Гостра стадія захворювання характеризується підвищенням функціональної активності центральних відділів симпатико-адреналової системи та супроводжується підвищенням секреції катехоламінів і серотоніну, що збуджує ядра гіпоталамуса, відповідальні за репродуктивну функцію. Надмірна активація гіпоталамо-гіпофізарно-наднирково-яєчникової системи відбувається за рахунок підвищення рівня пролактину, лютеїнізуючого (ЛГ), адренокортикотропного (АКТГ), тиреотропного (ТТГ), фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів. Відповідно підвищується рівень кортизолу, альдостерону, тестостерону з нестабільними різкими коливаннями рівнів прогестерону, альдостерону, інсуліну, соматотропного гормона (СТГ) та інших тропних гормонів гіпофіза. Гормональний дисбаланс призводить до ендокринно-обмінних порушень: жирового, вуглеводного, водно-електролітного обміну речовин. Приєднується вторинна дисфункція ендокринних залоз. Через два-три роки спостерігається виснаження катехоламін- і серотонінпродукуючих структур. Знижується активність гіпоталамуса, гіпофіза та залежних від них ендокринних залоз, що призводить до зниження рівня секреції відповідних гормонів. При цьому зберігається гіперінсулінізм. Захворювання переходить у хронічну стадію, яка триває не менше трьох років – на перший план виступають нейровегетативні симптоми.

Етіологія

• Психотравматичні ситуації, надмірне розумове навантаження.
• Перинатальні енцефалопатії:
• гіпертензивно-гідроцефальний синдром неонатального періоду та першого року життя внаслідок пологової травми, ускладнень вагітності (невиношування, еклампсії);
• плацентарна недостатність або дистрес плода (ураження гіпоталамо-гіпофізарного комплексу від нестачі кисню). Захворювання може проявитися як в дитинстві, так і в підлітковому віці.
• Черепно-мозкова травма в минулому (ГС може виникнути більше ніж через 6 міс після травми).
• Інтоксикації при тяжких захворюваннях (менінгіт, менінгоенцефаліт).
• Тонзилярна інфекція (ГС пубертатного віку повинен розглядатися як прояв декомпенсованого тонзиліту).
• Хронічні інфекції, переважно вірусні (герпес, вірус Епштейна – Барр, цитомегаловірус).
• Спадково-конституційна схильність до розвитку діенцефальної дисфункції (при ожирінні, цукровому діабеті або інших ендокринопатіях у родині). Діенцефальна дисфункція не є генетичним захворюванням.

Симптоми
Психовегетативні симптоми:

• перепади настрою, депресія;
• безсоння або сонливість;
• втомлюваність, зниження фізичної активності та витривалості;
• головний біль; біль у спині та в шиї, що спостерігається протягом декількох тижнів або місяців, інколи супроводжується менінгеальними ознаками;
• підвищення апетиту та спраги;
• зниження або підвищення статевого потягу.

Вегетосудинні симптоми:

• транзиторна гіпертензія – підвищення або лабільність артеріального тиску (АТ);
• судинні спазми;
• серцебиття та неприємні відчуття у ділянці серця при підвищенні фізичного навантаження та стресі;
• акроціаноз, гіпергідроз кінцівок, порушення терморегуляції (відчуття жару, ознобу).

Ознаки порушення обміну речовин:

• зміна маси тіла (збільшення або зменшення), скупчення жирової тканини у вигляді «клімактеричного горбика», відвислого живота, гіперплазія молочних залоз;
• поява стрий на шкірі в ділянці стегон, спини, сідниць, молочних залоз. Шкіра з вираженим судинним малюнком;
• наявність вугрів;
• піт із різким запахом;
• посилений ріст волосся в андрогензалежних ділянках (верхня губа, ділянка навколо сосків, підборіддя).

Клінічна картина

Перебіг захворювання характеризується трьома особливостями: стадійністю, періодичністю та транзиторністю. У 14% випадків захворювання прогресує.
Стадії

• Гостра стадія – 2,5-3 роки. В основному починається з різкої зміни маси тіла, виникнення вегетосудинних кризів та максимальних проявів усіх вищеперерахованих симптомів (див. симптоми). Порушення менструального циклу (МЦ) – гіпоменструальний синдром, аменорея, ювенільні кровотечі.
• Хронічна стадія – до 1-2 років. Зменшення проявів симптомів ГС, розвиток олігоменореї або аменореї, зменшення розмірів матки, збільшення вираженості гірсутизму, вегетосудинна дистонія, міокардіодистрофія. Особливо несприятливою є рецидивуюча форма перебігу ГС, так званий хвилеподібний перебіг, коли відбувається зміна фаз загострення і ремісії кожні 6-8 міс. При цьому більш негативним є поява «позачергових» загострень, які провокуються такими чинниками, як складання іспитів, початок статевого життя, зміна місця проживання та ін. Погіршання клінічного перебігу ГС супроводжується появою нових стрий, збільшенням маси тіла (на фоні адекватного харчування), повторною появою головного болю, підвищенням частоти судинних кризів, прогресуванням порушення МЦ.
• Транзиторний перебіг ГС спостерігається у 40% випадків і має більш сприятливий прогноз у порівнянні з гострою та хронічною формами. За умов своєчасного початку адекватної терапії можливе повне видужання.

Оцінка ступенів тяжкості ГС представлена в таблиці.

Діагностика

Клінічні критерії:

• головний біль; біль у спині та шиї, що спостерігається протягом декількох тижнів або місяців;
• погіршання психоемоційного стану та зниження працездатності;
• швидкий набір маси тіла – жирова клітковина накопичується у вигляді «клімактеричного горбика», відвислого живота («висячого фартуха»), збільшення молочних залоз.

Неврологічні симптоми: транзиторна гіпертензія, акроціаноз, гіпергідроз, мерзлякуватість кінцівок, порушення терморегуляції.
Патогномонічні симптоми: шкіра «пергаментна» з вираженим судинним малюнком; спостерігаються стриї, вугрі, гіперпігментація серединної лінії живота, промежини, великих складок; посилений ріст волосся над верхньою губою, на підборідді, на молочних залозах, навколо сосків.
Оцінка відповідності статевого розвитку віку підлітка: більш ранній початок статевого дозрівання, уповільнення статевого дозрівання в 15-17-річному віці, поряд з цим – перевищення приросту маси тіла.
Оцінка менструальної функції: нерегулярні менструації, ановуляторні цикли, олігоменорея, опсоменорея.
Оцінка результатів лабораторного обстеження: підвищення рівнів ЛГ, пролактину, ФСГ, ТТГ, АКТГ, альдостерону і тестостерону, зниження секреції СТГ, прогестерону.
У гострій стадії захворювання підвищуються показники вмісту адреналіну, норадреналіну, допаміну та серотоніну; в хронічній стадії ці показники знижуються.
Рентгенологічні дані: турецьке сідло нормальне, зустрічаються гіперостози черепа, кальциноз твердої оболонки мозку, в поперековому відділі хребта слабо виражений остеопороз.
З метою виключення пухлинного процесу мозку показано КТ чи МРТ гіпоталамо-гіпофізарної ділянки.

Ознаки мікроаденоми гіпофіза на МРТ:

• верхній контур гіпофіза випуклий;
• структура аденогіпофіза або дифузно неоднорідна, або неоднорідна в центрі, або неоднорідна в латеральних відділах;
• асиметрія гіпофіза (на фронтальному та аксіальному зрізах);
• лійка гіпофіза відхилена.

Ознаки пухлини гіпофіза на рентгенограмі
черепа:

• стоншення кісток склепіння черепа;
• посилення судинного малюнка;
• пальцеві вдавлення;
• розширення каналів вен диплое;
• стоншення та руйнування стінок турецького сідла;
• розширення входу в турецьке сідло;
• розходження швів кісток черепа.

Ехоенцефалографія: підвищення збудження мезоенцефально-гіпоталамічних структур.
УЗД органів малого таза: розміри матки нормальні або зменшені, розміри яєчників по відношенню до розмірів матки збільшені, наявні ультразвукові ознаки формування вторинного полікістозу яєчників.
Консультації суміжних спеціалістів. З метою виявлення вогнищ інфекції необхідним є проведення оглядів, у т.ч.:

• стоматолога – санація ротової порожнини;
• ЛОР-спеціаліста – консервативне лікування тонзиліту;
• нефролога – лікування пієлонефриту, нефриту;
• невропатолога – при підозрі на енцефалітний або менінгоподібний процес із в’ялим перебігом призначають антибіотикотерапію препаратами, які проходять через гематоенцефалічний бар’єр.

Диференціальна діагностика
Диференціальний діагноз слід проводити пацієнтам з пухлинами мозку, із синдромом Іценка – Кушинга. При повноцінному обстеженні наявність пухлини можна виключити.
Проба з дексаметазоном дає можливість провести диференціальний діагноз із хворобою Іценка – Кушинга. Після призначення дексаметазону зниження рівня АКТГ та кортизолу на 50% може бути розцінено як позитивна проба, тобто підтвердження функціонального характеру порушень гіпоталамо-гіпофізарно-наднирково-яєчникової системи.

Лікування

Терапія повинна бути комплексною і тривалою. Повноцінне лікування вимагає терпіння та поінформованості підлітка щодо наслідків захворювання при невиконанні рекомендацій.
Мета лікування – нормалізація функції гіпоталамо-гіпофізарної системи, корекція гормонально-обмінних, а також вегетативних та гемодинамічних порушень.
На початку захворювання проводять щоквартальний курс терапії; протягом другого року – 1 раз у 4-5 міс, на третьому році – 1 раз на півроку, а на четвертий рік – 1 курс на рік. Окрім цих чергових курсів, іноді доводиться проводити і позачергові курси терапії, необхідність яких виникає при загостренні ювенільного ГС, напередодні екзаменаційної сесії, в передбаченні стресових ситуацій, перед хірургічною операцією і т.п.
Дієтотерапія
Метою дієтотерапії є створення в організмі тучного підлітка негативного енергетичного балансу.
Вуглеводи: дієта повинна бути субкалорійною, з низьким вмістом вуглеводів та тваринних жирів (стіл 8 б). Ця дієта містить 80-90 г білків, 70-80 г жирів та 80-120 г вуглеводів, що повільно засвоюються. Не дозволяється вживати цукор, солодощі, борошняні вироби. Важливим є призначення розвантажувальних днів, але без солодких фруктів, багатих на вуглеводи. Забороняється виноград як джерело чистої глюкози.
Жири: тваринні жири повністю виключати не можна, тому що вони є джерелом холестерину, необхідного для синтезу всіх стероїдних гормонів (у т.ч. статевих) та вітаміну D. Рослинні жири взагалі не містять холестерину. При різкому обмеженні жирів слід призначати жиророзчинні вітаміни: А, D3 (оксидевіт, вігантол), К і Е необхідними дозами. Потрібно встановити п’ятиразове харчування. При цьому сніданок повинен становити 30% добового калоражу, другий сніданок – 15%, обід – 35%, полудень – 10%, вечеря – 10%.
Вітаміни: на фоні дієти необхідно споживати полівітаміни з урахуванням сезону (зима-весна). До складу препаратів обов’язково повинна входити фолієва кислота по 1-2 мг/доб. Полівітаміни призначають на 30-60 днів мінімальною терапевтичною дозою. Обов’язковим є включення вітамінів групи В в осінньо-зимовий період: у жовтні – вітамін
В1 по 1 мг 1 раз на день протягом 10 діб, вітамін В6 по 1 мг 1 раз на день протягом 10 діб, міняючи по черзі; у листопаді-січні – нейровітан або мільгаму по 1 драже 1 раз на день протягом 7 діб. При збереженому МЦ ці вітаміни доцільно застосовувати за 10 днів до менструації. Глутамінову кислоту бажано призначати по 0,25 г 2 рази на день протягом 10 діб щомісячно з лютого по червень (за наявності МЦ з 15-го дня), а при його відсутності – одночасно з вітаміном Е по 0,2 г 1 раз на день протягом15 діб.
Білки: дієта повинна бути збалансованою за білковим складом, не дозволяється обмежувати калорійність харчування за рахунок білків.
Повне голодування забороняється, оскільки воно як стресовий чинник може викликати гіперкортицизм та загострення хвороби.
Регулювання режимів праці та відпочинку
Рекомендуються ЛФК, регулярні заняття легкими видами спорту. Категорично забороняються заняття простою аеробікою (провокує загострення), але можливі заняття водною аеробікою. З цієї ж причини забороняється брати участь у спортивних змаганнях, кросах. При вираженому ожирінні бажаним є відвідування занять груп здоров’я. Показані всі види інтелектуальної праці. При підвищеному АТ необхідно звільняти хворого підлітка не тільки від щорічних іспитів, а навіть від іспитів на атестат зрілості. Це питання вирішує спеціальна комісія за заявою батьків.
Ефективним є призначення бальнеологічного лікування, гідромасажу, циркулярного душу, хвойних і кисневих ванн, лікувального плавання в басейнах. Такі процедури слід повторювати кожні 3-4 міс на першому році захворювання та кожні 6 міс у наступні роки. Рекомендується санаторно-курортне лікування неврологічного профілю в умовах курортів із помірним кліматом. Заборонено знаходитися у місцевості з тропічним та субтропічним кліматом, оскільки перебування в цих умовах може викликати загострення та прогресування хвороби.
Терапія неврозних станів та вегетодисфункції
Лікування слід починати з призначення фітопрепаратів.

• Препарати валеріани: екстракт валеріани по 1-2 драже 2-3 рази на добу протягом 3 тиж.
• Препарати пустирника: при гіпертензії настій пустирника по 10-12 крапель 2 рази на день протягом 14 діб.
• Хміль як заспокійливий засіб на ніч у вигляді настою (1 ст. ложка на 250 мл окропу) вживати перед сном по півсклянки протягом 2-3 тиж.
• Душиця.
• Пасіфлора: при гіпотиреозі, помірній гіперпролактинемії як заспокійливий засіб по 5-12 крапель настою двічі на добу протягом
  10-14 діб.
• Мастодинон: при поєднанні підвищеної активності підкоркових утворень та гіперплазії, мастодинії, масталгії молочних залоз як комплексний засіб по 30 крапель двічі на добу протягом 2-6 міс.

З метою зниження активності підкоркових структур мозку призначають дифенін, що нормалізує нейромедіаторний обмін, синтез дофаміну, зменшує утворення кортиколіберину в гіпоталамусі та відповідно АКТГ – в гіпофізі. Це приводить до зниження секреції кортизолу та андрогенів у наднирниках і сприяє зменшенню вираженості рожевих стрий. Лікування починають з ¼ табл. (25 мг) 2 рази на день під час їди протягом 1 тиж, поступово підвищуючи дозу до 1 табл. двічі на добу (¼ табл. 2 рази на день протягом тижня; ½ табл. 2 рази на добу протягом 2 тиж; по 1 табл. 2 рази на день протягом 2 міс). При завершенні курсу лікування препарат відміняють поступово в зворотному напрямку. При стійких рожевих стриях лікування повторюють з інтервалом у 6 міс. При виникненні побічних ефектів даний лікарський засіб поступово відміняють.
Санація вогнищ інфекції
Лікування інфекційного процесу у виявленому вогнищі інфекції суміжними спеціалістами.
Дегідратаційна терапія
Лікування необхідне при лікворній гіпертензії, що супроводжується головним болем, психоемоційними депресивними станами, ендокринними порушеннями. З метою дегідратації, враховуючи тенденцію до гіперандрогенії, рекомендується використання верошпірону по 25-50 мг у залежності від маси тіла 2 рази на день протягом 10-15 діб. Бажано розпочати прийом із 10-го дня циклу або при формуванні МЦ одночасно з гестагенами (особливо важливо використання верошпірону у дівчаток з ожирінням та рожевими стриями). Окрім того, призначають лімфоміозот по 10-12 крапель 2 рази на день протягом 21 доби кожні 3 міс.
Лікування ожиріння
Одним з основних методів лікування ожиріння є дотримання дієти. При нормальних результатах проби на толерантність до глюкози призначають бігуаніди (метформін та ін.) невеликими дозами по 125-250 мг 2 рази на день перед їдою. Ці препарати сприяють зменшенню маси тіла та усуненню булімії, пригнічуючи надлишкову продукцію інсуліну, та нормалізують АТ.
При ожирінні ІІІ-IV ступеня застосовують аноректичні засоби під суворим контролем та лише у виняткових випадках. Якщо ефект від прийому аноректиків відсутній протягом 3-6 тиж, лікування слід припинити, оскільки ці препарати можуть викликати ейфорію, а при тривалому прийомі – наркотичну залежність.
Можливе використання інгібіторів шлунково-кишкових ліпаз, які пригнічують усмоктування харчових жирів. Однак через вплив цих препаратів на функцію підшлункової залози їхнє використання не може бути тривалим (2-3 міс), а також воно неможливе при хронічних панкреатитах.
Покращання трофіки головного мозку
Хворим підліткам рекомендується приймати лікарські засоби, що поліпшують мікроциркуляцію, трофіку та обмін речовин у головному мозку, – ноотропіл (пірацетам), кавінтон (вінпоцетин), аміналон, пікамілон, гліцин, фітин, глутамінову кислоту, церебролізин, церебрум композитум. Препарати призначають з урахуванням віку та маси тіла підлітка. Тривалість лікування – 30-60 діб з інтервалом 6-8 міс.
Терапію артеріальної гіпертензії проводять на фоні дієти з низьким вмістом натрію хлору, призначаючи блокатори кальцієвих каналів, салуретики, калійзберігаючі лікарські засоби. Показано призначення інгібіторів ангіотензин-конвертуючого ферменту (капотену, каптоприлу, енапу, едніту, лізиноприлу та інших препаратів невеликими дозами). Терапію призначають разом із неврологом, кардіологом.
Гормонотерапія
Підліткам старше 16 років при виявленні гіперпролактинемії показано лікування бромкриптином, каберголіном протягом 1 року під контролем рівня пролактину. При зниженні рівня пролактину препарат відміняють.
При порушеннях МЦ, можливих при ГС (затримка статевого розвитку, вторинна аменорея, гіпоменструальний синдром, дисфункціональні кровотечі), підбирають індивідуальні варіанти гормонотерапії.
При затримці статевого розвитку. Якщо на фоні лікування не активізується статевий розвиток та не встановлюється менструальна функція, спочатку призначають фітотерапію: мулімен 10-12 крапель 2 рази на добу протягом 2 міс або ременс 10-12 крапель 2 рази на добу протягом 2 міс, або при тенденції до гіперпролактинемії – циклодинон 10-12 крапель 2 рази на добу протягом 2 міс. При недостатній ефективності проводять циклічну гормонотерапію. Слід надавати перевагу трансдермальним формам естрогенів (гелям, пластирам) дозами 0,5-1 мг на добу протягом 21 дня з подальшим прийомом гестагенів (утрожестану, дуфастону, норколуту, примолют-нору) протягом 7-10 днів. Лікування проводять під контролем УЗД органів малого таза.
При вторинній аменореї призначають циклічну вітамінотерапію: вітамін Е по 0,2 г 1 раз на добу протягом 15 днів, фолієву кислоту по 0,001 г 3 рази на добу протягом 15 днів. Під контролем АТ проводять пробу з гестагенами (при товщині ендометрія 7 мм і більше):

• лютеїна по 50 мг 3 рази на добу сублінгвально протягом 7 днів;
• прогестерон 2,5% по 1 мл 1 раз на добу протягом 5 днів;
• дуфастон по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів;
• утрожестан по 200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів.

У разі відсутності ефекту або при товщині ендометрія менше 7 мм проводять естроген-гестагенну пробу: трансдермальні естрогени 0,5-1 мг на добу протягом 15 днів. Із 14-го дня прийому естрогенів призначають гестагени – прогестерон, дуфастон, утрожестан.
За наявності високого рівня ЛГ і ФСГ (вище референтних) та за відсутності гіпоплазії матки застосовують прогестини у звичайному режимі протягом 3-6 МЦ.
При гіперпролактинемії та вторинній аменореї призначають бромкриптин по 2,5 мг 1 раз на добу протягом 3-6 міс або достинекс по 0,5 табл. 2 рази на тиждень протягом 3-6 міс. Після цього використовують циклодинон по 10-12 крапель 2 рази на добу з 14-го дня циклу протягом 14 днів упродовж шести МЦ.
При гіпоменструальному синдромі застосовують циклічну вітамінотерапію: мулімен по 10-12 крапель 2 рази на добу протягом 2 міс; при гестагенній недостатності – гестагени з 16-го дня циклу протягом 10 днів; при естроген-гестагенній недостатності – фемостон. Гормонотерапію проводять протягом 3-6 міс. При знижених рівнях ЛГ, ФСГ використовують естрогени у вигляді трансдермальних форм або прогінову в циклічному режимі (з 7-10-го по 19-й день циклу) та гестагени з 16-го дня МЦ протягом 10 днів.
При дисфункціональних кровотечах медикаментозний гемостаз проводять за загальною схемою, при цьому краще застосовувати гестагени. Перевагу слід надавати норетистерону по 5 мг 3-4 рази на добу, поступово знижуючи дозу до 5-10 мг. Тривалість прийому – 14-20 днів. Надалі рекомендується підтримувати другу фазу прийомом норетистерону з 16-го або 18-го дня циклу по 5-10 мг (у залежності від товщини ендометрія) протягом 7-10 днів 3-6 курсами. При гіпоплазії ендометрія гормональний гемостаз краще проводити прогестинами: ригевідоном, регулоном, нон-овлоном по 1 табл. 3-5 разів на добу, поступово знижуючи дозу до 1 табл. на добу протягом 21 дня. Надалі з 1-го дня МЦ за загальноприйнятою схемою застосовують один із названих препаратів упродовж 3-6 МЦ.
При призначенні гормонотерапії у підлітків зі схильністю до підвищеного судинного тонусу необхідно контролювати рівень АТ, паралельно з гестагенами призначати спазмолітики (папазол) або фітотерапію (пустирник, глід та ін.)
Гормонотерапію проводять на фоні дієтотерапії, регулювання режимів праці та відпочинку, лікування неврозних станів та вегетодисфункції, санації вогнищ інфекції. За необхідності дегідратаційної терапії та лікування ожиріння обов’язковим є призначення медикаментозних засобів, які покращують мікроциркуляцію, трофіку та обмін речовин у головному мозку.
Один курс лікування продовжується від 6 до 8 міс, повторний курс проводять через 8-18 міс.