Гинекомастия: особенности патогенеза и лечения*

Гинекомастия – это увеличение железистой ткани молочной железы (МЖ). Она развивается у мужчин пожилого возраста и выявляется при обследовании примерно у 30-60% из них, а при аутопсии – у 40-55% [1-7]. Как правило, бессимптомная гинекомастия может существовать в течение нескольких месяцев или лет, пока ее не обнаружат при врачебном осмотре. При гистологическом исследовании в тканях МЖ обычно выявляют расширенные протоки с перидуктальным фиброзом, гиалиноз стромы и увеличение количества субареолярных жировых клеток [6-9]. У пациентов с жалобами на боль и повышенную чувствительность МЖ (т.е. с клинически манифестной формой заболевания) гинекомастия представляет собой недавно возникшее состояние и гистологически характеризуется гиперплазией эпителия протоков, инфильтрацией перидуктальной ткани клетками воспаления и увеличением жировой ткани субареолярной области [6-9].

Этиология и патогенез

Патофизиологическая причина гинекомастии заключается в дисбалансе между активностью свободных эстрогена и андрогена в ткани МЖ, который может обусловливаться различными механизмами (схема 1) [10]. Начиная со средины периода полового созревания, яичками и периферической жировой тканью продуцируется большее количество эстрогена, в результате чего в это время может развиваться гинекомастия. Большое количество эстрадиола в яичках напрямую вырабатывают клетки Лейдига и Сертоли. Секретировать эстрадиол яички могут также и опосредованно путем стимуляции гонадальных и экстрагонадальных герминативно-клеточных опухолей (гермином), секретирующих хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), или опухолей из нетрофобластической ткани, таких как гигантоклеточная карцинома легких, желудочные или почечноклеточные карциномы. Все эти образования получили название «эктопические продуценты ХГЧ». Кроме того, яички могут секретировать слишком мало тестостерона, что приводит к первичному или вторичному гипогонадизму. Частота таких нарушений повышается с возрастом. Так, согласно одному из проведенных исследований, 50% мужчин в возрасте 70 лет имеют низкий уровень тестостерона [11].
К развитию гинекомастии также может привести опухоль надпочечников. Последняя может продуцировать избыточный уровень такого слабого андрогена, как андростенодион, а также другого предшественника андрогена – дегидроэпиандростерона, которые в периферических тканях преобразуются в эстрогены.
У некоторых мужчин с гинекомастией выявляется повышенная активность фермента ароматазы, обусловленная различными патологическими процессами (тиреотоксикозом, синдромом Клайнфельтера, опухолями надпочечников и яичек) [12]. Ароматазная активность повышается с возрастом и с увеличением объема жировой ткани. Поскольку количество жировой ткани с годами увеличивается, вполне вероятно, что физиологическое повышение активности энзимного комплекса ароматазы при нормальном старении и является причиной большинства случаев бессимптомной гинекомастии у мужчин пожилого возраста. Так, было выявлено прогрессирующее повышение частоты возникновения гинекомастии при возрастании индекса массы тела, что, вероятно, является результатом местного паракринного влияния на железистую ткань МЖ эстрадиола, продуцируемого субареолярной жировой тканью [4, 5].
Поскольку эстрадиол и эстрон в отличие от тестостерона менее прочно связываются с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), такой препарат, как спиронолактон, может вытеснять из этого белка относительно больше эстрогена, чем тестостерона, тем самым увеличивая биодоступность фракции эстрогена в большей степени, чем андрогена. Подобным образом повышение концентрации ГСПГ, которое имеет место при гипертиреоидизме и при некоторых заболеваниях печени, может ассоциироваться с более интенсивным связыванием тестостерона в отличие от эстрогена. Это приводит к снижению уровня свободного тестостерона по сравнению с концентрацией свободного эстрогена.
Кроме того, гинекомастию могут вызвать нарушения структуры андрогенных рецепторов в результате их генетических дефектов или их блокады антагонистами, например бикалутамидом, а также стимуляция эстрогенных рецепторов лекарственными препаратами либо экзогенными эстрогенами.

Диагностика

На первом этапе клинической диагностики следует определить, является ли увеличенная МЖ проявлением гинекомастии. Так, псевдогинекомастия характеризуется увеличением субареолярного жира без увеличения железистого компонента МЖ. Дифференциальную диагностику между гинекомастией и псевдогинекомастией можно осуществить с помощью физикального обследования пациента (рис).
В частности, при пальпации МЖ в положении лежа на спине, с руками, заведенными за голову, у мужчин с истинной гинекомастией отмечается скопление эластичной или плотной ткани концентрично вокруг ареолы, тогда как при псевдогинекомастии такое образование отсутствует.
Дифференциально-диагностические критерии раз- личия между гинекомастией и опухолью МЖ заключаются в следующем. При гинекомастии ткань железы мягкая, эластичная или плотная, но не твердая. Патологическая область располагается концентрично вокруг соска, и у половины пациентов это образование билатеральное, т.е. определяется в обеих МЖ. Карцинома МЖ, как правило, имеет твердую или плотную консистенцию, локализуется вне сосково-арео-лярного комплекса и в большинстве случаев является односторонним образованием. Кроме того, при гинекомастии не бывает углублений на коже в области МЖ и втянутости соска, что может наблюдаться при карциноме. При гинекомастии может отмечаться болезненность МЖ на протяжении менее 6 мес, что не характерно для опухоли. Примерно в 10% случаев при раке МЖ у мужчин обнаруживают кровотечение или выделения из соска, чего не бывает при гинекомастии [13]. Если с помощью лишь одного клинического обследования невозможно отличить гинекомастию от карциномы, пациенту следует выполнить диагностическую маммографию, которая обладает 90-процентной чувствительностью и специфичностью в дифференциальной диагностике зло- и доброкачественных процессов МЖ [14].
После установления диагноза «гинекомастия» сле- дует определить, какие медикаменты, в т.ч. и безрецептурные (например фитопрепараты), могут способствовать развитию гинекомастии. Доказано, что прием стероидных половых гомонов или их предшественников может привести к гинекомастии в результате биотрансформации эстрогенов. Также с гинекомастией ассоциируется использование ряда других препаратов: антиандрогены, применяемые при лечении рака предстательной железы; спиронолактон; циметидин; экзогенные эстрогены или антиандрогены; высокоактивные антивирусные препараты, используемые в терапии ВИЧ (особенно ингибиторы протеаз) [15-25]. Некоторые противораковые химиопрепараты, особенно алкилирующие агенты, могут вызывать повреждение яичек, в результате чего развивается первичный гипогонадизм. Такие препараты, как фенитоин и метоклопрамид, также могут привести к гинекомастии, однако точная причинно-следственная связь этого процесса окончательно пока не установлена [15].
Гинекомастия подростков, как правило, имеет физиологический, пубертатный характер и обычно появляется в 13-14 лет, длится до 6 мес, а затем регрессирует. Менее чем у 5% мальчиков подросткового возраста гинекомастия носит персистирующий характер. К другим причинам гинекомастии подростков и юношей относят синдром Клайнфельтера, семейные или спорадические эпизоды активности ароматазы, нечувствительность к андрогенам, феминизирующие опухоли яичек и надпочечников, гипертиреоидизм [26-28]. Возможными причинами гинекомастии могут быть также злоупотребления лекарственными средствами, особенно анаболическими стероидами, алкоголем, марихуаной или опиоидами [29].
При односторонней или двусторонней гинекомастии, проявляющейся болью или повышенной чувствительностью, а также если при физикальном обследовании не удается выявить причину болезни (таблица), следует определить уровень ХГЧ, лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона и эстрадиола (схема 2) [30]. Многие доступные методы определения тестостерона недостаточно точны, особенно у мужчин, у которых уровень тестостерона находится в пределах нижней границы нормы [31]. В таких случаях рекомендуется проводить измерение концентрации тестостерона утром, поскольку секреция тестостерона и ЛГ имеет циркадианный ритм, и самый высокий уровень гормонов отмечается утром. Если уровень общего тестостерона соответствует пограничным значениям или ниже нормы, необходимо определить уровень свободного тестостерона или биодоступность гормона, либо провести исследования на наличие гипогонадизма. Следует отметить, что оценивать полученные лабораторные показатели необходимо с осторожностью, поскольку у большинства пациентов никакие отклонения не выявляются.

Определить причину бессимптомной гинекомастии у взрослых, исходя только из лабораторных показателей, без знания возможных причин, лежащих в ее основе, сложно. Вероятность выявления патологических отклонений у пациентов с длительно существующей бессимптомной гинекомастией на фиброзной стадии заболевания низкая. Вместе с тем длительное существование гинекомастии без каких-либо проявлений является положительным показателем для врачей, в связи с чем многие из них проводят минимальные обследования таких пациентов. Тем не менее, если при утреннем измерении уровня тестостерона его концентрация окажется низкой, логично предположить наличие гипогонадизма, вероятность которого повышается с возрастом мужчины [11]. Низкий уровень свободного или биодоступного тестостерона и повышенная концентрация ЛГ свидетельствуют о первичной тестикулярной недостаточности [11]; низкий уровень свободного или биодоступного тестостерона и нормальные или сниженные значения ЛГ являются показателями вторичного гипогонадизма.

Лечение

Если установлена специфическая причина гинекомастии и лечение осуществляется в период пролиферативной фазы, проявляющейся болевым симптомом, можно достичь регрессии увеличения МЖ. Регрессия наиболее часто достигается при отмене лекарственных препаратов, которые обусловили гинекомастию, или после начала лечения тестостероном при первичном гипогонадизме. При индуцированной лекарственными средствами гинекомастии уменьшение чувствительности МЖ и смягчение железистой ткани обычно происходит в течение первого месяца после отмены препаратов, которые вызвали ее развитие. Но если же гинекомастия существует более года, вряд ли она существенно регрессирует самостоятельно или после медикаментозной терапии по причине фиброза МЖ. В ряде сообщений указывается, что с косметической целью пациентам может быть выполнен ряд процедур: подкожная мастэктомия, ультразвуковая липосакция или аспирационная липэктомия [32, 33].
При быстро развившейся гинекомастии (фаза пролиферации), клинически проявляющейся болезненностью и повышенной чувствительностью МЖ, пациенту следует назначить медикаментозную терапию. Большинство исследований, проводимых с целью изучения влияния препаратов тестостерона (у больных без гипогонадизма): дигидротестостерона, даназола, цитрата кломифена, тамоксифена, тестолактона, были неконтролируемыми, и поэтому сложно интерпретировать их результаты, в т.ч. и потому, что гинекомастия может разрешаться спонтанно [34, 35]. Недостатком же проведенных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний было небольшое количество исследуемых пациентов.
На сегодняшний день не существует единых стандартов лечения гинекомастии. В рандомизированных и нерандомизированных исследованих по применению селективного модулятора эстрогенных рецепторов тамоксифена в дозе 20 мг/сут в течение 3 мес установили его эффективность: частичное уменьшение размеров МЖ при гинекомастии выявлено у 80% пациентов и полное у 60% [36-45]. У тех больных, у которых применение тамоксифена было эффективным, наблюдались уменьшение боли и снижение чувствительности МЖ в течение первого месяца терапии. Ретроспективным анализом результатов лечения больных идиопатической гинекомастией выявлено, что у 78% пациентов, получавших тамоксифен, было достигнуто полное излечение гинекомастии, а при использовании даназола такой результат был получен лишь у 40% мужчин [42]. Согласно обобщенным результатам исследования по применению тамоксифена, включавшем 225 пациентов, побочные эффекты от приема препарата возникали редко, проявлялись болью в эпигастральной области (2 больных) [38] и посттравматическим тромбозом глубоких вен (1 пациент) [43].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в которое были включены мальчики с пубертатной гинекомастией, терапия ингибитором ароматазы – анастразолом –не была более эффективной, чем плацебо [46]. Несмотря на то что у 5 из 10 пациентов с пубертатной гинекомастией, вошедших в одно неконтролируемое исследование, терапия селективным модулятором эстрогенных рецепторов (ралоксифеном) привела к уменьшению размеров МЖ, этих данных недостаточно, чтобы рекомендовать применение этого препарата в терапии гинекома-стии [44].
Предполагается, что лечение тамоксифеном может предотвратить развитие гинекомастии у мужчин, которым проводят монотерапию рака простаты большими дозами бикалутамида. Рандомизированное двойное слепое контролируемое 48-недельное исследование [47], в которое вошли мужчины, получающие высокие дозы (150 мг/сут) бикалутамида, показало, что гинекомастия наблюдалась у 10% пациентов, дополнительно получавших тамоксифен по 20 мг/сут; у 51% лиц, принимавших 1мг/сут анастразола, и у 73% лиц группы плацебо ретроспективно масталгия определялась соответственно у 6; 27 и 39% участников этих групп. В другом исследовании [48] по 3-месячной терапии гинекомастия, масталгия или оба проявления наблюдались у 69,4% пациентов группы плацебо, у 11,8% мужчин, получавших тамоксифен (р < 0,001 по сравнению с группой плацебо) и у 63,9% больных, принимавших анастразол (статистически достоверной разницы в сравнении с группой плацебо выявлено не было). Еще одно рандомизированное исследование показало, что терапия тамоксифеном в дозе 10 мг является профилактикой развития гинекомастии. У пациентов, получавших монотерапию бикалутамидом, гинекомастия сохранялась у 68,9%, масталгия – у 56,8% лиц. Эти показатели были статистически достоверно ниже у больных, которым проводили радиотерапию зоны МЖ дозой в 12 Гр в первый день лечения совместно с терапией бикалутамидом (34 и 30% соответственно), а также у пациентов, принимавших бикалутамид и тамоксифен (8 и 6% соответственно) [49]. Однако несмотря на то что тамоксифен применяется в лечении рака простаты, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration, FDA) не одобрило его применение для лечения гинекомастии.
В настоящее время остается не ясным, является ли бессимптомная гинекомастия пожилых мужчин патологическим состоянием или проявлением нормального процесса старения. Вполне возможно, однако научно не доказано, что многие случаи бессимптомной гинекомастии обусловлены процессом избыточной ароматизации андрогенов в субареолярной жировой ткани, что приводит к высокой локальной концентрации эстрогенов, а также к возрастному снижению образования тестостерона [11, 12, 50]. Другая вероятная причина гинекомастии заключается в возможном длительном влиянии на организм неизвестных экзогенных эстрогенов или антиандрогенов [18, 19, 21].
Также нет единого мнения по поводу того, какие биохимические исследования следует проводить у пациентов с бессимптомной гинекомастией. Так, считается, что проведение диагностических тестов показано больным с клинически манифестной гинекомастией, у которых нельзя определить ее причину, исходя из анамнеза заболевания и физикального обследования, однако проспективные исследования «цена-польза» у данной популяции не были проведены. В ретроспективном исследовании 87 мужчин с симптоматически манифестной гинекомастией установлено, что у 16% пациентов имелись болезни печени или почек, у 21% – лекарственно индуцированная гинекомастия, у 2% – гипертиреоидизм, у 61% – идиопатическая гинекомастия. Эндокринологические тесты были выполнены 45 из 53 больных идиопатической гинекомастией, и только у одного из них (2%) обнаружили эндокринную патологию – скрытую опухоль тестикулярных клеток Лейдига [51].
Также не установлено, почему применение ингибиторов ароматазы не эффективно в лечении и профилактике гинекомастии у пациентов с раком простаты, получающих терапию антиандрогенами, хотя у многих из них происходит ароматизация андрогенов в эстрогены.

Выводы и рекомендации

Таким образом, бессимптомная гинекомастия достаточно часто обнаруживается при физикальном обследовании. Тщательного выяснения анамнеза заболевания и осмотра, как правило, бывает вполне достаточно для установления пубертатной, лекарственно индуцированной гинекомастии или для выявления патологических процессов, лежащих в основе заболевания, за исключением гипогонадизма. В большинстве случаев с возрастом пубертатная гинекомастия разрешается самостоятельно и нуждается лишь в окончательном подтверждении ее исчезновения с помощью объективного осмотра. У взрослых мужчин с острым течением процесса (болезненной гинекомастией), за исключением случаев с установленной причиной заболевания, следует определить уровни ХГЧ, тестостерона и эстрадиола. На этапе острого проявления симптомов больному может быть назначен тамоксифен в дозе 20 мг/сут курсом 3 мес. Если в течение года гинекомастия не регрессирует или же если пациента с длительно существующей гинекомастией беспокоит его состояние, можно применить хирургические способы коррекции косметического дефекта (резекция железистой ткани МЖ и субареолярной жировой ткани), которые дают хорошие результаты в большинстве случаев. Мужчинам с бессимптомной гинекомастией, которая их не беспокоит, и не обследованным ранее по поводу заболевания, рекомендован минимальный перечень исследований, в частности измерение уровней тестостерона и ЛГ. При этом лечение гинекомастии должно быть направлено на уменьшение объема МЖ, другие цели терапии – нецелесообразны.
Профессиональное руководство по ведению больных с гинекомастией на сегодня пока не разработано.

* С полной версией можно ознакомиться: New England Journal of Medicine; September 20, 2007; Number 12, Volume 357: 1229-1237.