Синдром поликистозных яичников как причина эндокринного бесплодия

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – симптомокомплекс, характеризующийся нарушением менструального цикла (МЦ) на фоне отсутствия овуляции, бесплодием, ожирением, оволосением по мужскому типу, увеличением и склерокистозными изменениями яичников. На СПКЯ приходится более половины всех случаев эндокринного бесплодия (56,2%) и приблизительно 20-22% в структуре причин бесплодного брака. СПКЯ выявляют у 3-6% женщин детородного возраста.
Первые упоминания о склерокистозных изменениях в яичниках появились в XIX веке, однако в самостоятельную нозологическую форму заболевание было выделено С.К. Лесным в 1928 г., I.F. Stein и M.L. Leventhal в 1935 г. Ученые установили связь между двусторонним поликистозом яичников (ПКЯ) и симптомокомплексом, включающим аменорею, гирсутизм и ожирение. В настоящее время общепринятым является термин «синдром поликистозных яичников». В литературе можно встретить и другие термины, подчеркивающие гетерогенность данного состояния: «болезнь поликистозных яичников», «синдром Штейна-Левенталя», «синдром склерокистозных яичников», «гиперандрогенная функция яичников», «синдром овариальной гиперандрогении опухолевого генеза».

Классификация
Выделяют первичные поликистозные яичники (болезнь поликистозных яичников – синдром Штейна-Левенталя) и вторичные. Вторичные поликистозные яичники развиваются у женщин с гиперпролактинемией, надпочечниковой гиперандрогенией, нейроэндокринным синдромом. Условно выделяют яичниковую (типичную), сочетанную надпочечниковую и яичниковую формы, а также центральную форму СПКЯ с выраженными нарушениями гипоталамо-гипофизарной взаимосвязи. Кроме того, предлагают выделять формы с инсулинорезистентностью и ожирением и без ожирения, а также с инсулинорезистентностью, но с высокой концентрацией в крови лютеинизирующего гормона (ЛГ).
Тем не менее на сегодняшний день приемлемая объективная классификация СПКЯ отсутствует. Поэтому целесообразно принять за основу упрощенный подход, предложенный R. Homburg (2001). Согласно этому подходу диагноз устанавливают при наличии совокупности клинических, биохимических и ультразвуковых симптомов и при отсутствии других заболеваний, имеющих сходные признаки. Иначе говоря, СПКЯ как самостоятельную нозологическую форму диагностируют методом исключения других заболеваний, имеющих сходные клинические проявления и приводящих к развитию вторичных поликистозных яичников (адреногенитальный синдром [АГС], нейроэндокринный синдром, гиперпролактинемия).

Этиология и патогенез
Среди причин возникновения и развития СПКЯ значительную роль отводят генетической предрасположенности, что подтверждается наличием семейных форм заболевания, отягощенностью семейного анамнеза больных различными эндокринопатиями, включая сахарный диабет, ожирение, нарушения репродуктивной функции и пр. Предполагают полигенный тип наследования, обусловливающий полиорганный характер заболевания и полиморфизм клинических проявлений.
Основным механизмом патогенеза является ферментативный дефект, в результате которого нарушается процесс стероидогенеза в ткани яичников. Заболевание развивается на фоне повышения содержания в организме гипоталамического нейрогормона люлиберина, вследствие чего усиливается образование и выделение передней долей гипофиза ЛГ. В яичниках нарушается рост фолликулов, они подвергаются кистозной атрезии, яйцеклетка гибнет, овуляция не происходит. Замедляется образование эстрогенов из предшественников андрогенов в ткани яичников, концентрация андрогенов в крови повышается, а содержание эстрогенов понижается. В результате увеличивается выделение ЛГ гипофизом, что способствует более глубоким нарушениям функции яичников, порочный круг замыкается. В яичниках резко утолщается белочная оболочка, образуется множество кистозных полостей (атретические фолликулы) диаметром до 6 мм, гипертрофируется строма, развиваются склеротические изменения в корковом и мозговом веществе, сосудах. Размеры яичников увеличиваются в 2-6 раз. Поверхность их становится гладкой, блестящей, с перламутровым оттенком.
Ожирение считают главным фактором риска СПКЯ, поскольку периферическое превращение андрогенов в эстрогены происходит преимущественно в жировой ткани. Предполагают, что относительный или абсолютный избыток ЛГ может быть обусловлен первичным заболеванием гипоталамуса или аденогипофиза, однако четких доказательств этой гипотезы нет. Существует множество теорий, объясняющих патогенез гиперсекреции ЛГ, но ни одна из них не является в полной мере обоснованной. В частности, к патогенетическим причинам предположительно относят повышенную секрецию гонадотропных рилизинг-гормонов (ГнРГ), нарушения чувствительности гипофиза к ГнРГ, гиперинсулинемию, стимулирующую выработку ЛГ гипофизом, и ряд других причинных факторов. Вследствие действия этих факторов или их сочетаний нарушается синтез стероидных гормонов в яичниках. Существуют данные, что гиперсекреция ЛГ возникает вторично, из-за нарушения нестероидного механизма обратной связи между яичниками и гипофизом. Неблагоприятное влияние избытка ЛГ на фертильность и исходы беременности очевидно: гиперсекреция ЛГ в фолликулярную фазу МЦ препятствует созреванию ооцитов и приводит к гиперандрогении, которая нарушает процессы имплантации и развития эмбриона.
Предполагается два основных патогенетических варианта развития гиперандрогении при СПКЯ. Первый вариант связан с избыточной секрецией ЛГ гипофизом вследствие нарушения импульсной секреции ГнРГ, что приводит к избыточной стимуляции тека-клеток и повышенному синтезу андрогенов. Второй вариант имеет место при нормальном содержании ЛГ и нарушении жирового обмена. При этом развиваются инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, происходит стимуляция инсулиноподобных факторов роста, участвующих в регуляции синтеза андрогенов. Кроме того, при гиперинсулинемии снижается синтез тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ) и повышается содержание свободного тестостерона в крови.
Повышение концентрации андрогенов в растущем фолликуле приводит к его атрезии. Вследствие этого при яичниковой гиперандрогении не происходят рост доминантного фолликула и овуляция. Развивается хроническая ановуляция, сопровождающаяся характерными морфологическими изменениями яичников. Ановуляция – отличительная особенность яичниковой гиперандрогении.
Таким образом, избыточное образование андрогенов определяет клинические проявления синдрома, является основой патогенеза СПКЯ, а также одной из причин нарушения фолликулогенеза.
Важное значение в патогенезе СПКЯ имеют инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Избыток инсулина стимулирует секрецию ЛГ в аденогипофизе и андрогенов в яичниках и надпочечниках. Кроме того, инсулин влияет и на транспорт тестостерона посредством снижения концентрации ТЭСГ. У пациенток с ожирением гиперинсулинемия вызывает избыточную продукцию андрогенов через рецепторы инсулиноподобных факторов роста, которые, действуя в синергизме с ЛГ, вызывают повышение активности ферментов, контролирующих биосинтез андрогенов. У женщин с нормальной массой тела относительное повышение концентрации соматотропного гормона стимулирует избыточную продукцию инсулиноподобных факторов роста, которые совместно с ЛГ приводят к гиперпродукции андрогенов по тому же механизму, что и у пациенток с ожирением. Повышение концентрации андрогенов вызывает вторичное изменение гонадотропной функции аденогипофиза, приводя к нарушению секреции гонадотропинов и к типичным изменениям, характерным для СПКЯ.
Механизм формирования ановуляции при СПКЯ
Известно, что фолликулы при СПКЯ могут достигать размеров 8-10 мм в диаметре. Поскольку механизм выбора доминантного фолликула активируется в тот момент, когда фолликулы достигают диаметра около 5 мм, существует точка зрения, что этот процесс при СПКЯ нарушен. Однако происходит блокирование созревания выбранного фолликула или подавление механизма дегенерации когорты выбранных фолликулов. Очевидной причиной отсутствия роста фолликулов до преовуляторной стадии является недостаточный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Обсуждается возможность нарушения транспорта ФСГ к клеткам фолликулов, а также снижения чувствительности к ФСГ или изменения рецепторного аппарата фолликулов.
Кистозные изменения яичников представляют собой симптом, который всегда сопутствует нарушению деятельности системы гипоталамус-гипофиз-яичники. Вследствие нарушения функциональной активности периферических эндокринных желез (яичников, надпочечников) или центральных структур нарушается циклическая секреция ГнРГ и соответственно гонадотропных гормонов гипофиза, что обусловливает нарушение фолликуло- и стероидогенеза в яичниках. Изменяются механизмы реализации прямых и обратных связей в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, фолликулярный аппарат яичников подвергается воздействию асинхронных выбросов гонадотропинов. В результате этого стимулируется рост множества фолликулов, находящихся на разных стадиях развития и обладающих различной чувствительностью к гонадотропинам. Часть фолликулов атрезируется, часть – лютеинизируется под воздействием ЛГ, яичники кистозно изменяются, капсула их утолщается, что в конечном итоге приводит к формированию СПКЯ.
Наиболее распространенной причиной гиперандро-гении надпочечникового происхождения является врожденная дисфункция коры надпочечников, обусловленная генетическими дефектами ферментов, необходимых для нормального стероидогенеза. Развивающееся при этом нарушение синтеза кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что и служит причиной гиперпродукции андрогенов. Существует также гипотеза о том, что надпочечниковая гиперандрогения может быть связана не с дефицитом определенных ферментов, а напротив, с их патологически увеличенной активностью. Это наблюдается при усилении активности цитохрома Р450с17, который регулируется единым универсальным геном, локализующимся на 10-й хромосоме. Избыточная продукция андрогенов при патологии гипоталамо-гипофизарной системы обусловлена усилением синтеза АКТГ в передней доле гипофиза и повышением функциональной активности коры надпочечников. При этом наряду с гиперандрогенией наблюдается усиление продукции глюкокортикоидов, что ведет к формированию клинического симптомокомплекса гиперкортицизма. К типичным для гипоталамо-гипофизарной патологии нарушениям гормонального гомеостаза относится гиперпролактинемия, которая влияет на метаболизм андрогенов путем стимуляции их синтеза в коре надпочечников. Кроме того, в условиях повышенной продукции пролактина уменьшается образование в печени ТЭСГ. При гипотиреозе вследствие снижения уровня ТЭСГ повышается скорость метаболического клиренса тестостерона, ускоряется превращение андростендиона в тестостерон, а тестостерона – в эстрадиол (Е2), что согласно механизму отрицательной обратной связи вызывает неадекватную секрецию гонадотропинов, обусловливающую хроническую ановуляцию. К выраженной гиперандрогении может привести нарушение метаболизма андрогенов в периферических тканях. Важную роль в обмене андрогенов играют кожа и печень, в которых андростендион превращается в тестостерон, а тот, в свою очередь – в дигидротестостерон, обладающий наиболее выраженной андрогенной активностью. У женщин с избыточной массой тела дополнительными факторами развития гиперандрогении являются снижение синтеза ТЭСГ и инсулинорезистентность.
Существует многообразие причин, с которыми может быть связано развитие ПКЯ, что объясняет значительный полиморфизм СПКЯ. Это обстоятельство подтверждает существование тесной связи составляющих элементов репродуктивной системы между собой, а также с другими органами и системами. Можно считать, что яичникам отведена роль биологических часов или индикатора нарушений гормонального гомеостаза. По мере прогрессирования этих нарушений функциональные изменения в яичниках сопровождаются их анатомической перестройкой, соответствующей понятию «поликистоз», что является своеобразным маркером неблагополучия эндокринной системы в целом.
Из всего вышеизложенного следует, что существуют различные по патогенезу и клинической симптоматике заболевания, сопровождающиеся ПКЯ. Можно констатировать, что эти структурные изменения яичников во многих случаях являются определяющим фактором в формировании клинического симптомокомплекса. Вместе с тем необходимо признать факт существования клинического варианта ПКЯ, полностью соответствующего синдрому Штейна-Левенталя в его первоначальной трактовке, когда в развитии гирсутизма и репродуктивных нарушений преимущественную роль играет гиперандрогенная дисфункция кистозно измененных яичников. Данное положение достаточно четко было сформулировано Б.И. Железновым еще в 1982 г. Автор выделил первичный, истинный ПКЯ или болезнь ПКЯ (БПКЯ), и вторичный ПКЯ или СПКЯ, который был назван поликистозоподобным синдромом. Однако такое разделение не нашло своего применения в клинической практике, так что в течение нескольких десятилетий для обозначения различных заболеваний, сопровождающихся ПКЯ, использовали единый термин – «синдром поликистозных яичников».

Клиническая картина и диагностика
Клинические проявления СПКЯ весьма вариабельны, однако с наибольшим постоянством наблюдают гипер-андрогению, хроническую ановуляцию и бесплодие.
Характерны нарушения МЦ, начиная с менархе, по типу олигоменореи или (реже) аменореи, в основном вторичной. При этом возраст наступления менархе, как и в общей популяции, приходится на 12-13 лет. Бесплодие всегда имеет первичный характер и обусловлено хронической ановуляцией. Фенотип у больных всегда женский, в части случаев наблюдают ожирение. Жиро-вая ткань обычно распределена равномерно, однако возможен и андроидный (верхний, абдоминальный) тип ожирения (соотношение объема талии к объему бедер более 0,8). Гиперандрогения приводит к появлению различных симптомов вирилизации – гирсутизма, жирной себореи, угревой сыпи. Возможен черный акантоз (acanthosis nigricans) – гиперпигментация и гиперкератоз поверхностей кожи, подвергающихся трению, – который считают дерматологическим маркером выраженной инсулинорезистентности, особенно в сочетании с верхним типом ожирения. Молочные железы развиты правильно, без признаков гипоплазии.
При исследовании гормонального статуса выявляют повышение в крови уровня ЛГ при нормальной концен- трации ФСГ (соотношение ЛГ/ФСГ > 3); умеренное повышение уровня свободного тестостерона, 5α-дигидро- тестостерона, андростендиола и содержание 17-окси-прогестерона (17-ОП) и дегидроэпиандростерона в пределах нормы. Для выявления инсулинорезистентности проводят пероральный тест на толерантность к глюкозе.
Основные ультразвуковые маркеры СПКЯ, выявляемые при УЗИ органов малого таза, следующие: объем яичника более 10 см³ и/или наличие не менее 12 фолликулов со средним диаметром от 2 до 9 мм в каждом яичнике (характер распределения фолликулов может быть различным – периферическим в виде ожерелья и диффузным), повышенная эхогенность и увеличение площади стромы.
Основные лапароскопические и гистологические признаки СПКЯ следующие:
● диффузное увеличение яичников;
● гладкая блестящая поверхность яичника;
● утолщение капсулы яичника;
● большое количество субкапсулярных фолликулов на разных стадиях развития;
● отсутствие желтых или белых тел;
● гиперплазия и фиброз стромы яичника;
● истончение и атретические изменения в слое клеток гранулезы;
● утолщение theca internа;
● преждевременная лютеинизация клеток theca internа;
● утолщение стенок сосудов.
В настоящее время лапароскопические и гистологические критерии диагностики СПКЯ утратили свое значение.
Диагностика СПКЯ базируется преимущественно на клинических симптомах (нарушение МЦ с менархе по типу олиго- или аменореи, ановуляция, бесплодие, признаки гиперандрогении) и на результатах УЗИ, выявляющего типичные признаки ПКЯ. Присутствие биохимических маркеров (высокая концентрация в крови ЛГ) возможно, но не обязательно.
Частоту основных клинических и лабораторных признаков можно представить следующим образом.
● Обязательные признаки (присутствуют у 100% больных):
– нарушение МЦ по типу олиго- или аменореи с менархе;
– ановуляция;
– первичное бесплодие;
– ультразвуковые признаки ПКЯ.
● Частые признаки, наблюдаемые более чем у 50% больных:
– гирсутизм;
– гиперандрогения (повышение концентрации в крови тестостерона);
– повышение концентрации ЛГ.
● Наблюдаемые менее чем у 50% больных:
– акне;
– алопеция;
– ожирение.
По мнению большинства специалистов, СПКЯ представляет собой диагноз исключения. Для установления этого диагноза необходимо исключить заболевания со схожей клинической картиной, прежде всего сопровождающиеся гиперандрогенией. Чаще всего приходится проводить дифференциальную диагностику СПКЯ и стертых форм врожденной дисфункции коры надпочечников (АГС). В случаях, когда диагностика базируется преимущественно на результатах УЗИ, необходимо дифференцировать СПКЯ с так называемыми мультифолликулярными или мультикистозными яичниками без СПКЯ, формирующимися при других эндокринных нарушениях (гипогонадизме, гиперпролактинемии и т.д.). В подобных случаях необходимо ориентироваться на клинические особенности и результаты исследования гормонального статуса.

Лечение
Лечение больных с СПКЯ направлено на восстановление фертильности, профилактику гиперпластических процессов в эндометрии, коррекцию проявлений гиперандрогении и нормализацию метаболических процессов.
Для профилактики гиперпластических процессов эндометрия назначают гестагены (норэтистерон, натуральный микронизированный прогестерон по 200-400 мг с 16-го по 25-й день МЦ) или комбинированные эстроген-гестагенные пероральные контрацептивы, предпочтительно с антиандрогенным действием (этинилэстрадиол + ципротерон, этинилэстрадиол + диеногест).
При наличии ожирения и инсулинорезистентности назначают лекарственные средства, регулирующие массу тела и углеводный обмен (метформин), а также проводят мероприятия по нормализации образа жизни (физические упражнения, диета и пр.).
Для восстановления фертильности у женщин с СПКЯ в настоящее время существуют два подхода. Первый заключается в применении гормональных препаратов, обеспечивающих фолликулогенез в яичниках с образованием одного или нескольких зрелых фолликулов и их овуляцию. С целью индукции овуляции используют кломифен, препараты человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ) и рекомбинантный ФСГ в сочетании с четырьмя агонистами и антагонистами ГнРГ (в различных схемах индукции овуляции). Консервативные методы подробно освещены ниже, их эффективность достигает 50%.
Второе направление в лечении больных с СПКЯ – оперативные вмешательства на яичниках, описанные еще в начале XX века и позволяющие восстановить овуляцию и фертильность (Штейн и Левенталь, 1935 г.). Медики не рассматривают эти методы как взаимо-исключающие. Однако до сих пор возникают вопросы: как долго продолжать консервативную терапию? на каком этапе следует рекомендовать оперативное лечение? какой вид воздействия на яичники является наиболее адекватным? когда необходимо дополнительно назначать гормональное лечение, в частности индукторы овуляции и т.д.
Клиновидную резекцию яичников, выполненную методом чревосечения, в настоящее время следует считать анахронизмом, приносящим пациентке больше вреда вследствие высокой частоты (90%) образования послеоперационных спаек и формирования перитонеального и трубно-перитонеального факторов бесплодия. Не вызывает сомнения, что при СПКЯ целесообразны только эндоскопические вмешательства. В последние десятилетия было разработано более десяти оперативных вмешательств по поводу ПКЯ: клиновидная резекция яичников, демедулляция, дефляция, лазерная вапоризация, электропунктура и т.д. Целью любого оперативного вмешательства при СПКЯ является разрушение или удаление части яичника, продуцирующего андрогены, вследствие чего восстанавливаются нормальные взаимоотношения между центральными структурами и яичниками. Существуют сведения, что эффективность различных эндоскопических методик достоверно не различается, однако с таким мнением сложно согласиться. Клиновидная резекция, а также резекция путем множественной биопсии создает, с одной стороны, условия для возникновения спаечного процесса между яичниками и окружающими их тканями из-за большой раневой поверхности, а с другой – не обеспечивает достаточного воздействия на мозговой слой яичников, который является основным источником андрогенов. Существуют также сообщения о возможности чрезмерного повреждения фолликулярного аппарата яичников электрическим током, распространяющимся за пределы зоны коагуляции при использовании монополярной методики электрокоагуляции тканей.
Ранее считалось, что яичник обладает большой регенераторной способностью и может принимать прежнюю форму и величину без образования рубцовой ткани и с сохранением своей функции даже после удаления 5/6 его объема. Поэтому на практике было допустимым удаление значительной (2/3-3/4) части яичника с оставлением его ткани только в области ворот. В настоящее время эти представления изменились. Доказано, что хирургическая травма не столь безопасна и может снижать функциональную активность яичника вплоть до ее полного подавления. Поэтому наиболее целесообразен такой метод хирургического лечения СПКЯ, который при сохранении всех преимуществ лапароскопического доступа позволил бы избежать отрицательных сторон существующих методик. В этой связи наиболее оптимальной является термокоагуляция мозгового слоя яичников (демедулляция яичников, дриллинг яичников).
Тактика лечения бесплодия при СПКЯ
● Установление диагноза СПКЯ на основании совокупности известных клинических и лабораторных параметров.
● Проведение индукции овуляции адекватными методами под тщательным клинико-лабораторным контролем в течение 4-6 мес.
● Выполнение оперативного вмешательства на яичниках лапароскопическим доступом при неадекватной реакции на применение индукторов овуляции или при отсутствии беременности в течение 4-6 мес после адекватной лекарственной терапии. При этом оптимальными условиями хирургического лечения являются лапароскопический доступ, удаление или разрушение мозгового слоя яичников как источника андрогенов, минимизация риска спайкообразования и повреждения фолликулярного аппарата яичников.
● Оценка эффективности произведенной операции в течение 4-6 мес – восстановление регулярного ритма менструаций, констатация овуляторности МЦ, наступление беременности.
● В случаях, когда овуляторный МЦ не устанавливается, следует назначить индукторы овуляции.
Важно отметить, что нецелесообразно проводить какие-либо лечебные мероприятия (консервативные или оперативные) без решения проблемы бесплодия. По данным многих авторов, оперативные вмешательства на яичниках при СПКЯ имеют кратковременный эффект, а консервативные вообще направлены только на наступление беременности. В связи с этим ни оперативные, ни консервативные методы не позволяют излечить больную от СПКЯ полностью.
Индукция овуляции при СПКЯ
Подготовительная терапия
Перед началом стимуляции овуляции следует провести коррекцию гиперандрогении, которая при СПКЯ может быть преимущественно яичникового или надпочечникового генеза. Всем больным с гиперандрогенией необходимо выполнить исследование концентрации в крови дегидроэпиандростерона, 17-ОП, а также пробу с АКТГ на 5-7-й день МЦ для уточнения источника избыточного синтеза андрогенов.
При повышенной концентрации дегидроэпиандростерона, 17-ОП и положительной пробе с АКТГ диагностируют надпочечниковую гиперандрогению. В этих случаях для подготовки к стимуляции овуляции назначают глюкокортикоиды: преднизолон или метилпреднизолон по 0,5-2 таблетки в день в течение 3-6 мес, до нормализации концентрации дегидроэпиандростерона и 17-ОП в крови. После компенсации гиперандрогении можно приступать к индукции овуляции на фоне продолжающейся терапии глюкокортикоидами в тех же дозах.
При нормальной концентрации в крови дегидроэпиандростерона и 17-ОП или отрицательной пробе с АКТГ диагностируют яичниковую гиперандрогению. Подготовку к стимуляции овуляции целесообразно проводить комбинированными эстроген-гестагенными препаратами с антиандрогенным действием (этинил- эстрадиол + ципротерон, этинилэстрадиол + диеногест) с 1-го по 21-й день МЦ в течение 3-6 мес. При сочетании СПКЯ с гиперпролактинемией подготовительную терапию проводят бромокриптином или хинаголидом (по 1-2 таблетки в день в течение 2-3 мес) до нормализации концентрации пролактина в крови, после чего приступают к индукции овуляции.
При сочетании СПКЯ с метаболическим синдромом (инсулинорезистентность и ожирение) подготовку проводят с помощью метформина, который назначают по 1500 мг/сут в течение З мес в сочетании с соответствующей диетой.
При кистозно измененных яичниках с наличием кист размером более 15 мм, утолщением капсулы и высокой концентрацией в крови ЛГ оправданно эндоскопическое оперативное вмешательство. При отсутствии спонтанной беременности в течение 3-4 МЦ после оперативного лечения показана индукция овуляции.
Индукция овуляции кломифеном
Индукция овуляции кломифеном показана при концентрации Е₂ не менее 100 пмоль/л. Применение кломифена при высоких концентрациях в крови ЛГ (более 15 МЕд/л) нецелесообразно. Препарат вводят с 5-го дня МЦ в дозе 100 мг/сут (2 таблетки) в течение 5 дней. Контрольный осмотр проводят на 10-й день МЦ (1-й день после отмены кломифена): оценивают диаметр доминантного фолликула, концентрацию в крови Е₂, цервикальное число. Регулярные осмотры проводят через день, а в периовуляторный период – ежедневно. При наличии первого зрелого фолликула размером 18-20 мм, концентрации Е₂ 500-2000 пмоль/л и достаточном количестве цервикальной слизи вводят хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в дозе 10 000 Ед. Кломифен может оказывать антиэстрогенный эффект и вызывать снижение цервикального числа. В таких случаях в периовуляторный период возможно применение эстрогенов – Е₂ по 2 таблетки с 11-го дня МЦ. Через 48 ч после введения ХГЧ проводят УЗИ. При констатации овуляции (ее признаки описаны выше) тактика ведения в лютеиновую фазу МЦ аналогична таковой при стимуляции овуляции у пациенток с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью. Диагностику беременности проводят на 14-16-й день после повышения базальной температуры тела с помощью определения β-субъединицы ХГЧ в крови. При отсутствии беременности, несмотря на адекватный фолликулогенез, допустимы повторные курсы стимуляции кломифеном в той же дозе (при отсутствии кист в яичниках), но не более трех циклов подряд. При отсутствии зрелых фолликулов и достаточной концентрации Е₂ через 5-6 дней после отмены кломифена ХГЧ не вводят, а назначают гестагены в течение 10 дней. Повторные курсы стимуляции кломифеном в таких случаях не целесообразны – следует пересмотреть тактику лечения, провести необходимые дополнительные исследования и решить вопрос о стимуляции прямыми индукторами овуляции.
Индукция овуляции менопаузальными гонадотропинами человека
Принцип проведения индукции овуляции ЧМГ при СПКЯ тот же, что и при гипоталамо-гипофизарной недостаточности. Необходим тщательный клинико-лабораторный контроль параметров индуцируемого цикла: диаметра фолликулов, концентрации Е₂, цервикального числа. Введение препарата начинают на 3-5-й день менструальноподобной реакции (МПР), обычно в дозе 2 ампулы в сутки в течение 5-7 дней. Затем оценивают адекватность вводимой дозы по критериям, описанным выше, для стимуляции при гипоталамо-гипофизарной недостаточности. При выраженном ответе дозу препарата снижают на 1 ампулу или вводят его через день; при недостаточном фолликулогенезе увеличивают дозировку на 1 ампулу и повторно оценивают динамику фолликулогенеза. В периовуляторный период (при диаметре фолликула более 15 мм) дозу препарата уменьшают на 1 ампулу, поскольку зрелые фолликулы способны к самостоятельному росту. При достижении периовуляторного периода вводят ХГЧ в дозе 10 000 Ед через 24 ч после последней инъекции ЧМГ.
При СПКЯ часто наблюдают одновременный рост нескольких фолликулов, находящихся на разной стадии развития, а также нескольких доминантных фолликулов, что затрудняет стимуляцию овуляции, создает риск гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При наличии в периовуляторный период, помимо доминантного фолликула, более двух дополнительных зрелых фолликулов (диаметром более 15 мм) или более шести фолликулов диаметром 5-15 мм введение ХГЧ следует осуществлять с большой осторожностью. Некоторые авторы рекомендуют в таких случаях воздержаться от введения ХГЧ и назначить гестагены на 10-12 дней. При одновременном росте множества фолликулов, не достигающих зрелости (диаметром менее 15 мм) к 10-12-му дню стимуляции, введение ХГЧ также не целесообразно. В этом случае следует назначить гестагены и продумать вопрос о более тщательной предварительной подготовке. После введения ХГЧ через 48-72 ч констатируют овуляцию; при отсутствии таковой повторяют введение ХГЧ в дозе 10 000 Ед. Тактика ведения в лютеиновую фазу МЦ аналогична таковой при индукции овуляции при гипоталамо-гипофизарной недостаточности. При СПКЯ высок риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), поэтому в лютеиновую фазу МЦ необходимо тщательное клинико-лабораторное наблюдение за пациенткой (оценка жалоб, контрольные УЗИ). При отсутствии беременности на 3-5-й день МПР решают вопрос о повторном цикле стимуляции (при отсутствии кист в яичниках). Не рекомендуется проводить более двух-трех циклов стимуляции овуляции подряд. В перерывах между циклами стимуляции назначают монофазные эстроген-гестагенные препараты с антиандрогенным действием (этинилэстрадиол + ципротерон, этинилэстрадиол + диеногест).
Индукция овуляции рекомбинантным ФСГ
Стимулятор нового поколения – рекомбинантный ФСГ (фоллитропин-α, фоллитропин-β) получен в результате принципиально новой молекулярно-генетической технологии, основанной на предварительном внедрении в клетки яичников китайского хомячка плазмид с генами, кодирующими две субъединицы ФСГ человека с последующим клонированием этих клеток. В отличие от ЧМГ, рекомбинантный ФСГ полностью лишен активности ЛГ, не содержит примесей посторонних белков, обладает высокой удельной активностью и большей воспроизводимостью свойств между партиями препарата в результате строгого контроля за условиями его производства. Указанные характеристики рекомбинантного ФСГ позволяют достичь наиболее адекватного фолликулогенеза при лечении ановуляторного бесплодия, особенно при СПКЯ. При применении рекомбинантного ФСГ происходит рост небольшого количества периовуляторных фолликулов. Также возможно развитие одного доминантного фолликула с относительно низким пиком Е₂, что имеет место при спонтанном МЦ. Это делает индукцию овуляции рекомбинантным ФСГ более физиологичной (по сравнению с ЧМГ), значительно снижает частоту осложнений (СГЯ, многоплодной и неразвивающейся беременностей) и побочных действий, повышает эффективность и безопасность индукции овуляции.
Принципы стимуляции овуляции рекомбинантным ФСГ такие же, как и при применении ЧМГ. Лечение проводится с 3-5-го дня МЦ или МПР под тщательным контролем. Начальная доза препарата составляет обычно 1-2 ампулы (50-100 MEд) в сутки в течение 5-7 дней с последующей коррекцией дозы и продолжительности введения препарата в зависимости от ответной реакции яичников, которая оценивается по общепринятым критериям. При адекватности выбранной дозы лечение продолжают до образования периовуляторного фолликула (фолликулов) диаметром 18-20 мм и пика концентрации Е₂ (при наличии одного доминантного фолликула максимальная концентрация Е₂ может не превышать 500-600 пмоль/л), после чего вводят ХГЧ в дозе 10 000 Ед и через 48-72 ч оценивают овуляцию. При индукции овуляции рекомбинантным ФСГ возможна и спонтанная овуляция (без введения ХГЧ), которую констатируют на основании общепринятых критериев (исчезновение периовуляторного фолликула, наличие жидкости в позадиматочном пространстве, формирование желтого тела, снижение концентрации в крови Е2). Тактика ведения в лютеиновую фазу и диагностика беременности аналогичны таковым при индукции овуляции ЧМГ.
Индукция овуляции с применением аналогов гонадо-либерина
Для предупреждения преждевременных выбросов ЛГ в циклах стимуляции овуляции гонадотропинами применяют аналоги ГнРГ. Разработаны две группы лекарственных аналогов ГнРГ – агонисты и антагонисты, обладающие более высоким сродством к рецепторам ГнРГ в гипофизе по сравнению с эндогенным гормоном.
Индукция овуляции с применением агонистов гонадо-либерина
Агонисты ГнРГ при связывании с его рецепторами сначала активизируют их, кратковременно повышая секрецию ЛГ и ФСГ (фаза активации), однако в дальнейшем происходит истощение гонадотрофов гипофиза (фаза десенситизации) вследствие уменьшения количества рецепторов. Наличие фазы активации может привести к формированию кист в яичниках, особенно при применении агонистов в фолликулярную фазу МЦ. Стойкая десенситизация достигается не ранее чем на 7-10-й день введения препарата и характеризуется снижением концентрации эндогенных ФСГ, ЛГ и Е₂ (менее 100 пмоль/л), что может сопровождаться приливами, сухостью слизистой оболочки влагалища, изменениями настроения и т.д. Снижение синтеза эндогенного ФСГ требует назначения более высоких стартовых доз гонадотропинов при последующей индукции овуляции и увеличения продолжительности стимуляции, что повышает риск развития СГЯ.
В качестве агонистов ГнРГ используют трипторелин, бусерелин, лейпрорелин в виде депонированных форм и форм для ежедневного введения (так называемые «дейли-формы»). Депонированные формы обладают способностью выделять агонист ГнРГ на протяжении 6-7 нед, обеспечивая подавление секреции Е₂ в течение месяца. Основной недостаток пролонгированных форм – невозможность прекращения действия препарата после завершения овуляции, отрицательное влияние на последующее формирование желтого тела. Агонисты ГнРГ вводят инъекционно (подкожно внутримышечно) и эндоназально – бусерелин. Двухфазный механизм действия агонистов ГнРГ позволяет использовать две принципиальные схемы стимуляции: длинную и короткую в различных модификациях.
Короткая схема стимуляции с применением агониста ГнРГ заключается в следующем. Введение препарата начинают в раннюю фолликулярную фазу со 2-го дня МЦ в виде ежедневных подкожных инъекций в дозе 0,1 мг. Одновременно или через 1-3 дня начинают введение гонадотропина (ЧМГ или рекомбинантного ФСГ) в дозе 100-225 MEд ежедневно под контролем УЗИ с коррекцией дозы при необходимости. Введение агониста ГнРГ и гонадотропинов продолжают до дня назначения ХГЧ (10 000 Ед). Выбор времени введения ХГЧ, критерии овуляции и тактика ведения в лютеиновую фазу аналогичны таковым при стимуляции только гонадотропинами. Разновидностью короткой схемы является ультракороткая схема стимуляции, при которой введение агониста ГнРГ также начинают в раннюю фолликулярную фазу (на 2-й день МЦ) в дозе 0,5 мг/сут подкожно и продолжают в течение 3-5 дней; гонадотропин (ЧМГ, рекомбинантный ФСГ) начинают вводить одновременно с агонистом ГнРГ (на 2-4-й день МЦ) в дозе 100-225 MEд ежедневно внутримышечно с коррекцией дозы при необходимости и продолжают после отмены агониста ГнРГ до дня введения ХГЧ. При применении короткой и ультракороткой схем введение гонадотропинов совпадает с фазой активации аденогипофиза, и с началом стимуляции происходит наложение действия агониста ГнРГ и гонадотропина, что способствует росту большего количества фолликулов. Поэтому эти схемы используются у пациенток со слабым ответом на стимуляцию (менее трех зрелых фолликулов) и у женщин старшей возрастной группы. Существенный недостаток обеих схем – большая частота формирования фолликулярных кист в яичниках и высокая вероятность появления «паразитарных» пиков ЛГ вследствие недостаточной десенситизации или ее отсутствия.
Индукция овуляции с применением антагонистов гонадолиберина
Механизм действия антагонистов ГнРГ отличается от действия агонистов. После введения антагонисты непосредственно блокируют рецепторы ГнРГ, при этом активации рецепторов не происходит, т.е. фаза активации отсутствует. Блокада рецепторов происходит немедленно, прочно и кратковременно; количество рецепторов в гипофизе не снижается. Благодаря указанному механизму действия антагонисты применяют в циклах индукции овуляции непродолжительно, только в те дни, когда существует риск преждевременного пика ЛГ, т.е. в середине овуляции. При этом концентрация эндогенного ФСГ в начале овуляции не изменяется (в отличие от схем с агонистами ГнРГ), поэтому нет необходимости в повышении стартовой дозы вводимых гонадотропинов. Отсутствие фазы активации предупреждает возможность образования кист в процессе стимуляции, а отсутствие длительной десенситизации обусловливает хорошую переносимость лечения (нет симптомов, характерных для менопаузы), позволяет отказаться от длительной поддержки лютеиновой фазы МЦ. Применение меньших доз индукторов овуляции, сокращение продолжительности стимуляции при использовании антагонистов ГнРГ снижают риск развития СГЯ. В качестве антагонистов ГнРГ используют цетрореликс и ганиреликс. На первом этапе индукцию овуляции проводят так же, как при «чистых» схемах с применением менопаузальных или рекомбинантных гонадотропинов. Препараты ЧМГ (менотропины) или рекомбинантный ФСГ (фоллитропин-α, фоллитропин-β) вводят с 3-5-го дня МПР ежедневно однократно, обычно по 100-150 MEд с коррекцией дозы при необходимости. По достижении доминантным фолликулом диаметра 14 мм и концентрации суммарного Е₂ более 1000 пмоль/л, что имеет место обычно на 5-6-й день стимуляции, начинают введение антагониста ГнРГ (цетрореликс, ганиреликс) по 0,25 мг подкожно ежедневно с интервалом между инъекциями 24 ч, одновременно с препаратом гонадотропина до дня введения ХГЧ. Доза вводимого гонадотропина не требует коррекции. УЗ-мониторинг, контроль овуляции и тактика ведения в лютеиновую фазу аналогичны таковым при «чистых» схемах стимуляции.
Стимуляция овуляции с помощью оксида азота
Индукция овуляции с применением агонистов гонадолиберина кратковременно повышает секрецию ЛГ и ФСГ (фаза активации), однако в дальнейшем происходит истощение гонадотрофов гипофиза (фаза десенситизации) вследствие уменьшения количества рецепторов. Поэтому необходим поиск новых методов лечения, основанных на стимуляции выработки гормонов собственными эндокринными железами и приводящих к стойкой нормализации их функции. Одним из таких методов является применение оксида азота, который восстанавливает нарушенные патогенетические звенья развития эндокринного бесплодия. Получение газоподобного оксида азота осуществляется при помощи аппарата «Плазон» (зарегистрирован и сертифицирован к применению в Украине, регистрационное свидетельство № 5392/2006 от 04.08.2006 г.) из атмосферного воздуха. Для подтверждения нормализации гормональной функции и стимуляции репродуктивной системы при его использовании нами проведены экспериментальные исследования на старых крольчихах с симптомами угасания функции системы размножения и эндокринных органов. При использовании газоподобного оксида азота происходит усиление активности ферментов углеводного обмена, прежде всего глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы с накоплением 2,3-дифосфогликозида, который обеспечивает освобождение кислорода от связей с гемоглобином, АТФ энергией, а также накоплением никотинамид-аденин-динуклеотидфосфата-Н2, являющегося донором протонов для восстановления активности антиоксидантов и перекисного окисления липидов. Согласно литературным данным, состояние перекисного окисления липидов играет большую роль в процессах овуляции, созревания ооцитов, взаимодействия гамет.
Орошения влагалища пациенток газообразным оксидом азота нами проводились на 5, 7, 9 и 11-й день МЦ при помощи специального влагалищного наконечника, состыкованного с аппаратом «Плазон». При проведении данного исследования мы руководствовались тем, что, возможно, оксид азота, всасываясь через слизистую оболочку влагалища, вызовет прилив крови к органам малого таза, улучшит трофику репродуктивных органов, рефлекторно стимулируя выработку гонадотропных и других гормонов, что будет способствовать созреванию фолликулов и овуляции у женщин с эндокринным бесплодием. Критерием эффективности проведенной терапии было развитие овуляции, которую определяли путем контроля за ростом и развитием фолликула при помощи УЗИ по наличию двухфазной базальной температуры, среднему циклическому повышению продукции ЛГ, росту сывороточного прогестерона во время вероятной средней фазы лютеинизации и наступлению беременности.
Анализ менструальной функции у пациенток с эндокринным бесплодием показал, что у большинства из них наблюдались ановуляторные МЦ (77%). Недостаточность лютеиновой фазы цикла встречалась у 15%, а преждевременная лютеинизация неовуляторного фолликула – у 8% больных. Все пациентки до лечения имели сниженный уровень половых и гонадотропных гормонов, что свидетельствует о значительных изменениях в гипофизарно-яичниковой системе.
После проведенного медикаментозного лечения и орошения влагалища больных оксидом азота у второй подгруппы женщин проводили изучение динамики изменения концентрации ЛГ, ФСГ, Е₂, прогестерона, кортизола, а также эхоскопического состояния яичников.
При применении оксида азота происходило восстановление гормональной функции в системе гипофиз-яичники практически в полном объеме. После проведения сеансов орошения оксидом азота наблюдалось выраженное улучшение состояния пациенток: значительно улучшался кровоток в яичниковых артериях (по данным допплерометрии), уменьшались обильная сосудистая сеть и объем яичников, появлялись хорошо созревшие (в диаметре до 22 мм и более) овуляторные фолликулы. Показатели гормонов в плазме крови у пациенток второй группы после лечения оксидом азота практически не отличались от группы здоровых женщин. Овуляторный МЦ был восстановлен у 25 пациенток (84%) и превышал эти показатели по сравнению с первой группой (после терапии клостилбегитом) в 1,6 раза (р < 0,05). У 14 женщин второй группы (47%) наступила беременность.
Патогенез положительного влияния оксида азота, по-видимому, заключается в том, что после сеансов орошения влагалища наблюдается снижение синтеза кортизола, врезультате нормализации андрогенной функции надпочечников. Помимо этого, избыточная выработка ЛГ у больных с эндокринным бесплодием способствует повышению продукции андрогенов, приводящих к формированию кистозной атрезии фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы и изменению белочной оболочки яичников. В связи с этим не происходит селекции и развития
доминантного фолликула. В результате относительного дефицита ФСГ, необходимого для синтеза цитохрома Р450, который активирует ферменты для метаболизма андрогенов в эстрогены, происходит дальнейшее накопление андрогенов и дефицит Е₂ в организме больных. Как показали результаты настоящего исследования, оксид азота снижает синтез ЛГ, значительно снижает уровень кортизола в крови больных с эндокринной формой бесплодия. Снижение концентрации андрогенов после терапии оксидом азота приводит к повышению секреции ФСГ, стимуляции синтеза Е₂ в яичниках, способствует восстановлению двухфазного цикла и овуляции. При этом выраженность симптомов овариальной гиперандрогении постепенно снижается, происходит нормализация аутопаракринной регуляции роста и созревания фолликулов.
Предложенный новый метод лечения эндокринного бесплодия и стимуляции овуляции при помощи оксида азота по сравнению с клостилбегитом является более эффективным и может быть рекомендован для применения в репродуктивной эндокринологии.

Список литературы находится в редакции