Генітальний герпес: гінекологічні аспекти Клінічне керівництво – 2008

Результати лабораторних тестувань та останні епідеміологічні дослідження свідчать, що генітальний герпес (ГГ) є серйозною проблемою сексуального та репродуктивного здоров’я людини, а лікування цього захворювання – актуальне завдання клінічної медицини.
У даному клінічному керівництві представлені особливості патофізіології, епідеміології, клінічної картини, лабораторної діагностики, противірусної терапії та профілактики цього захворювання згідно з останніми науковими даними. Його рекомендації оцінено з використанням критеріїв Канадської робочої групи з профілактики захворювань [2].

Патофізіологія

Вірус простого герпесу (ВПГ) передається контактним, повітряно-крапельним і «вертикальним» шляхами; належить до родини Herpesviridae, має подвійну закручену ДНК. Відкритими воротами інфекції є слизові оболонки та пошкоджена шкіра. Далі лімфогенним, гематогенним чи неврогенним шляхом ВПГ досягає певного регіонарного чутливого ганглія (спінального або черепного), де постійно персистує. Реактивізучись там і переміщуючись по аксону до слизової або епідермальної поверхні, викликає клінічні прояви. Причини вірусної реактивації не до кінця зрозумілі.
Існують дві основні групи ВПГ: 1-го та 2-го типів (ВПГ-1 та ВПГ-2), що відрізняються своїм поверхневим глікопротеїном (gD). Рецидивуючий ГГ найчастіше зумовлений ВПГ-2 (90% випадків), у 10% випадків – ВПГ-1.

Епідеміологія

Слід наголосити, що саме ВПГ-1 та ВПГ-2 є найбільш частою причиною виникнення генітальних виразок [4]. В економічно розвинених країнах поширеність інфікованості ВПГ-2 серед дорослих сягає 20%. Дані канадських учених свідчать, що ВПГ-2 у сироватці крові жінок репродуктивного віку виявляється в 17% випадків, а кількість інфікованих з віком збільшується. Щорічно у цій країні реєструють понад 50 000 нових випадків захворювання на ГГ (близько 137 випадків щодня). Серед пацієнтів, котрі мали понад 10 статевих партнерів, рівень інфікованості становить 50% [5]. Поширеність ВПГ вища у жінок, інфікованих ВІЛ [6].
Фактори ризику
Згідно з дослідженнями, проведеними у США, до чинників ризику зараження інфекцією (перш за все ВПГ-2) відносять:

• велику кількість сексуальних партнерів;
• будь-які інфекції, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), в анамнезі, у т.ч. ВІЛ;
• патологічні зміни статевих органів у жінки чи її партнера;
• жіночу стать;
• старший вік;
• низький соціально-економічний статус [7].

Шляхи поширення інфекції
Зараження ВПГ здійснюється переважно під час аногенітального контакту, а в деяких випадках – під час орогенітального. Інфекцією, що передається від рота до аногенітальної зони, є зазвичай ВПГ-1. Наявність одного типу вірусу на одній ділянці слизової оболонки не захищає від ураження другим типом на іншій її ділянці, однак клінічний перебіг захворювання у цьому випадку набагато легший. Вірус може передаватися від інфікованої матері до дитини трансплацентарно, під час пологів і в момент народження, або після народження шляхом непрямого контакту з інфікованими виділеннями жінки [1].
Доведено, що до 70% випадків зараження ГГ відбувається під час статевих контактів із хворими на ВПГ-2 партнерами, у яких відсутні клінічні прояви хвороби (безсимптомне виділення вірусу). Тому користування презервативами певною мірою може знизити вірогідність трансмісії вірусу.
Клінічна картина
Інфекція ВПГ характеризується за:

• локалізацією – аногенітальна або оролабіальна;
• стадією захворювання – початкова чи рецидив;
• імунним статусом.

Первинна інфекція
Якщо початкова інфекція є первинною, то можливі як місцеві, так і системні її прояви. До системних проявів відносять грипоподібні симптоми (гарячка, головний біль, біль у м’язах), труднощі на початку сечовиділення чи акту дефекації та біль у статевих органах. Генітальні прояви початкової інфекції варіюють від легких та нерозпізнаних симптомів до тяжких двобічних везикулярних уражень на еритематозній основі. Вони включають пустули, які здатні перетворюватися на виразки та зрештою формувати ураження, вкриті кіркою [5].
При первинній інфекції ураження можуть виявлятися не в одному поколінні, що скоріше свідчить про відсутність імунітету до вірусу, ніж про самозараження. Відомо, що тяжкі двобічні прояви не пов’язані виключно з первинною інфекцією [8].
Рецидивуюча інфекція
Спектр рецидиву захворювання варіює від безсимптомного виділення вірусу до виражених клінічних проявів.
Безсимптомне виділення вірусу
Безсимптомне виділення ВПГ характеризується наявністю вірусу на поверхні шкіри або слизових за відсутності у хворого характерних уражень та симптомів [9]. Його трансмісія можлива від особи, інфікованої оральним або генітальним герпесом. Серопозитивність і до ВПГ-1, і до ВПГ-2 зазвичай відображує оральну/лабіальну інфекцію ВПГ-1, а серопозитивність до ВПГ-2 –
урологічну та аногенітальну форми захворювання. Більш важливим є те, що інфікування виявляється однаковим як в осіб, які не підозрюють про наявність у них хвороби, так і у тих, кому про це відомо [10]. При проведенні аналізу за допомогою методу нуклеїнової ампліфікації можна досягати 30-відсоткового виявлення безсимптомного виділення вірусу. Дискусійною залишається достовірність визначення ВПГ методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), оскільки за допомогою цього методу можна виявити також мертві віруси або рівень вірусу, що не перевищує інфекційної межі. Безсимптомне виділення частіше зустрічається у пацієнтів із первинною інфекцією, незадовго перед чи після клінічних рецидивів та в осіб зі скомпрометованим імунітетом [11, 12]. Більшість людей, інфікованих ГГ, можуть виділяти вірус спорадично та непередбачувано, незалежно від наявності чи відсутності у них симптомів [13, 14].
Продромальна стадія передує клінічно вираженим ураженням у 90,6% пацієнтів [15]. При вираженій продромі вірус вже наявний на шкірі чи слизовій оболонці.
Клінічні труднощі, пов’язані з ГГ
Інфекції, що передаються статевим шляхом
Осіб, які проходять скринінг на ІПСШ, необхідно поінформувати, що їх не діагностують на наявність ВПГ. Діагностика та встановлення діагнозу рецидивуючого ГГ є проблематичною. Це зумовлено тим, що рецидиви хвороби короткочасні, що викликає необхідність проведення виділення вірусної культури не пізніше, ніж за 5 днів від початку розвитку рецидиву. Більшість пацієнтів для визначення діагнозу звертаються до сімейного лікаря під час прояву першого рецидиву. Майже половина тестів на культуру вірусу, проведених під час рецидиву, може виявитися хибно негативною внаслідок порушення техніки забору матеріалу і правил поводження з пробою та транспортування. ПЛР більш чутлива, але недоступна рутинно.
Виявлено, що більшість людей (91%), хворих на ГГ, не знає про свій діагноз. До того ж у багатьох випадках (60-75%) герпетичну інфекцію плутають з іншими сечостатевими захворюваннями. Часто діагноз початкової та рецидивуючої інфекції ВПГ вони встановлюють самостійно і при цьому нерідко помиляються.
Симптоми і/або захворювання, з якими слід проводити диференційну діагностику ВПГ:

• вагініт;
• інфекції сечового тракту;
• геморой або анальні тріщини;
• алергічна реакція на туалетний папір, гігієнічні серветки або засоби, що використовуються під час менструацій; на мило, презервативи, інструменти для гоління або видалення волосся;
• неприємні відчуття при статевих контактах (недостатнє зволоження, сухість у піхві);
• подразнення від незручного одягу (джинсів), велосипедного сидіння.

Часто пацієнти займаються самолікуванням, яке проводять неналежним чином, особливо з використанням безрецептурних препаратів. Досить часто дія таких препаратів спрямована на усунення симптомів, але не на причину їхнього виникнення, що може призвести до ускладнення лабораторного діагнозу та затримки адекватного лікування.

Діагностика

У проведенні ефективного лікування ГГ важливу роль відіграє лабораторно обґрунтований діагноз. Він підтверджує походження уражень, що дає змогу повідомити партнерів та проконсультувати їх. Клінічний діагноз ВПГ не може бути точно встановленим на основі анамнезу та візуального обстеження, оскільки ураження досить часто мають атипову форму (хибно негативний діагноз). У той же час існує чимало інших станів, що супроводжуються проявами, схожими до ВПГ (хибно позитивний діагноз).
Агентство з охорони суспільного здоров’я Канади рекомендує всі випадки наявності ГГ підтверджувати лабораторними тестами [17].
Існує дві категорії тестів, що використовуються для діагностики інфекції ВПГ, – тести ідентифікації вірусу та серологічні (табл. 2).

Ідентифікація вірусу
Ідентифікацію ВПГ проводять за двома основними типами тестів: культивуванням вірусу та методом ампліфікації нуклеїнових кислот. Тести для ідентифікації вірусу необхідно провести у всіх тих пацієнтів, у яких раніше не був діагностований ВПГ. Наявність везикул, пустул або вологих виразок дає змогу встановити більш точний діагноз. Разом із тим, коли виразки сухі або ураження вкриті кірками, культивування вірусу недостатньо інформативне. Вищезгадані тести є більш показовими у разі ранніх уражень.
Типоспецифічне серологічне тестування
Типоспецифічне серологічне тестування може бути використане як:

• діагностичний інструмент, коли існує підозра на наявність клінічного ГГ, але немає можливості провести тести на ідентифікацію вірусу або вони негативні. Його використовують у випадках:
• коли важко спланувати візит пацієнта;
• за неможливості транспортування зразка чи вірусного тестування;
• у пацієнтів, які нечасто мають висипи;
• якщо тести для ідентифікації вірусу були негативними;
• у вагітних жінок, у котрих в анамнезі виявлено недіагностовану урологічну патологію або патологію аногенітальної зони.
• засіб для оцінки лікування клінічно дискордантної пари або вагітної жінки з метою зменшення ризику трансмісії партнерові або дитині; для визначення сприйнятливості партнера ще до того, як особі з ВПГ-2 буде призначено валацикловір для запобігання інфікування здорового партнера.

Серопозитивність до ВПГ-2 не може технічно підтвердити наявність ГГ, але якщо у пацієнта були уражені відповідні ділянки шкіри, це робить діагноз дуже достовірним.
Серопозитивність до обох типів ВПГ зазвичай підтверджує наявність оролабіальної інфекції ВПГ-1 та урологічної чи аногенітальної інфекції ВПГ-2.
Серопозитивність до ВПГ-1 у разі серонегативності до ВПГ-2 ускладнює його інтерпретацію. В осіб, у яких не виявлено оральних або генітальних уражень, це достовірніше відображає оролабіальну інфекцію, а не генітальну. Разом із тим у пацієнтів з ураженнями, подібними до ГГ, діагноз ГГ ВПГ-1 є можливим, але в такому разі його необхідно підтвердити тестом ідентифікації вірусу при появі нових уражень.
Нетипоспецифічна серологічна діагностика
Нетипоспецифічна серологічна діагностика не спроможна відрізнити ВПГ-1 від ВПГ-2 та поєднаної інфекції. Вона ефективна лише тоді, коли є негативною, для підтвердження сприйнятливості організму.
Які тести необхідно провести пацієнтам?
Пацієнтам з ураженнями необхідно виконати тести для ідентифікації вірусу. Культивування на клітинах за його доступності є хорошим тестом, якщо зібрана достатня кількість вірусів з рідини уражень чи інфікованих клітин з основи виразки. Бажано також використовувати тест ампліфікації нуклеїнових кислот, наприклад ПЛР, однак він не завжди доступний. Негативний тест, що ідентифікує вірус, не виключає наявності ГГ.
Особам без уражень варто провести типоспецифічну серологічну діагностику.

Лікування

Пероральні противірусні лікарські засоби здебільшого є ефективними у лікуванні пацієнтів, інфікованих ВПГ [17], і стосовно них здійснюється постійний контроль їх безпеки. Застосування місцевих противірусних препаратів не рекомендується, оскільки вони малоефективні при гострих інфекціях і генітальних рецидивах.
Якщо підозрюється або діагностовано первинну ВПГ-інфекцію, і ураження ще не повністю вкрилися кірками, противірусну терапію проводять з метою скорочення тривалості та зменшення тяжкості проявів захворювання.
При первинних інфекціях слід призначити одну з наступних схем:

• валацикловір 1000 мг перорально двічі на день протягом 10 діб або
• ацикловір 200 мг перорально 5 разів на день протягом 10 діб, або
• ацикловір 400 мг перорально 3 рази на день протягом 10 діб, або
• фамцикловір 250 мг перорально 3 рази на день протягом 5 діб.

Для осіб із рецидивуючим ГГ показані як епізодичний, так і супресивний режими лікування. Це залежить від природи захворювання та побажань пацієнта. У рекомендаціях щодо охорони суспільного здоров’я пропонується супресивне лікування для запобігання трансмісії вірусу до інших людей. Рішення щодо застосування епізодичної чи супресивної терапії повинно узгоджуватися між хворим і лікарем.
Епізодичне лікування
Епізодичною є терапія, яку розпочинає пацієнт, тому ліки слід призначити заздалегідь, щоб на момент спалаху захворювання вони були доступними. Таке лікування може бути рекомендоване особам із нечастими ураженнями та вираженою продромою, а також тим, у кого захворювання меншою мірою впливає на якість життя або соціальну/сексуальну функцію. Рекомендовані противірусні препарати слід приймати якомога швидше при виникненні продроми для зменшення тривалості та тяжкості хвороби.
Рекомендовані режими лікування:

• валацикловір 500 мг перорально двічі на день протягом 3 діб або
• валацикловір 1,0 г перорально один раз на день протягом 3 діб, або
• ацикловір 200 мг перорально п’ять разів на день протягом 5 діб, або
• ацикловір 800 мг перорально тричі на день протягом 2 діб, або
• фамцикловір 125 мг перорально двічі на день протягом 5 діб, або
• фамцикловір 1000 мг перорально двічі на день протягом доби.

Противірусні препарати місцевої дії не спроможні мінімізувати рецидиви.
Супресивне лікування
Супресивне лікування рекомендується пацієнтам, у яких наявний щонайменше один з наступних чинників:

• низький рівень якості життя, пов’язаний зі станом здоров’я;
• соціальна та сексуальна дисфункція;
• потреба у зменшенні ризику передачі інфекції сексуальному партнерові або плоду/новонародженому;
• значні ускладнення з високою температурою тіла шість і більше рецидивів на рік;
• щонайменше шість рецидивів протягом року.

Крім того, супресивну терапію слід призначати пацієнтам з рецидивуючим ГГ, які мають схильних до інфікування партнерів або нового чи декількох статевих партнерів. Ця рекомендація грунтується на результатах дослідження супресивного лікування валацикловіром, у якому застосування цього препарату разом із презервативами та консультуванням щодо безпечного сексу зумовлювало зниження ризику трансмісії на 48% при сексуальних контактах. Даний ефект був обмежений часом прийому валациклавіру. Ефективність застосування препарату була пропорційною комплайєнсу. Рівень трансмісії становив 1,1% у тих осіб, хворі партнери котрих прийняли щонайменше 95% призначених пігулок [18].
Супресивне лікування призначають за наступними схемами:

• валацикловір
• 500 мг перорально один раз на день
• 1 г перорально один раз на день;
• ацикловір 400 мг перорально двічі на день або
• ацикловір 200 мг 3-5 разів на день, або
• фамцикловір 250 мг перорально двічі на день.

Тривалість такого лікування регулюється відповідно до потреб пацієнта. Призначення необхідно оновлювати щорічно, одночасно з переоцінкою ситуації пацієнта. Супресивне лікування під час вагітності має ряд особливостей.
Обговорення перспектив
Сьогодні не існує лікувальної вакцини проти ВПГ-інфекції. Лише одна профілактична вакцина знаходиться на третій фазі розробки і очікується у недалекому майбутньому. Захисна дія цієї вакцини (на основі глікопротеїну) виявлена у 74% у жінок, серонегативних і до ВПГ-1-, і до ВПГ-2-інфекції [19]. Проводяться подальші дослідження.
Попередження стигматизації
ІПСШ, у т.ч ГГ, часто стигматизуються та пов’язані з негативними реакціями, такими як депресивний настрій, ізолювання, страх відторгнення, страх бути викритим; супроводжуються самодеструктивною поведінкою [20]. Лікарям слід направляти пацієнтів до психологів або експертів із сексуальної медицини та/або до груп самодопомоги. Стигматизація може завадити пацієнтові вчасно звернутися по відповідну лікувальну та профілактичну допомогу [21].
Повідомлення статусу
Якщо повідомити нового партнера про наявність ГГ, ймовірність трансмісії знизиться на 50%. Оскільки медіана часу сприйнятливості становить 61 день від початку статевого життя з новим партнером, його необхідно вчасно повідомити про наявність ВПГ-інфекції. Для гарантії використовуються бар’єрні методи контрацепції з або без противірусного захисту. Більшість із тих осіб, хто не хоче повідомляти про свій статус, бояться бути відторгненими. Їм необхідно сказати, що всі сексуальні партнери мають право бути поінформованими до того, як вони погодяться на сексуальний контакт. Слід проконсультувати пацієнта стосовно того, яким чином він може розповісти про свій статус.

Висновки

Інфекція ГГ є найпоширенішим у світі сечостатевим захворюванням, що спричиняє утворення виразок. Більшість пацієнтів, які є серопозитивними до ВПГ-2, повинні вважатися недіагностованими, а не безсимптомними. Лабораторне підтвердження рекомендовано перед встановленням діагнозу ГГ. Противірусна терапія та персоналізоване консультування допоможуть пацієнтам швидше і легше вирішити пробеми, повязані з наявністю ГГ, та запобігти трансмісії інфекції.