Эстрогены в переводе с греческого – живость, яркость, род. Женщина с преобладанием эстрогенов – это воплощение яркости натуры и живости ума, женственна и энергична, обладает хорошими организаторскими способностями, бурным темпераментом и высокой половой активностью.
Эстрогены – общее собирательное название подкласса стероидных гормонов, производимых в основном фолликулярным аппаратом яичников у женщин. В небольших количествах эстрогены производятся также яичками у мужчин и корой надпочечников у представителей обоих полов. Из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 видов эстрогенов. Основными из них считаются три: эстрон (Е₁), 17-β-эстрадиол (Е₂) и эстриол (Е₃). Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируются в яичниках. Эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов, главным образом из андростендиона (Майоров М.В., 2005) (рисунок).
Интенсивность образования эстрогенов в женском организме претерпевает значительные колебания в зависимости от фазы менструального цикла. В фолликулярной (начальной) фазе они образуются в фолликулах яичников, после овуляции – в лютеиновой (секреторной) фазе, уже в меньших количествах – в гранулярных клетках желтого тела.
Синтез эстрогенов в фолликулах регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), действие которого на яичник опосредуется циклическим аденозин-монофосфатом (цАМФ), причем сами эстрогены подавляют высвобождение ФСГ. Таким образом, реализуется механизм обратной связи гипоталамо-гипофизарной системы и периферических структур.
В клетках органов-мишеней (матка, влагалище, мочеиспускательный канал, молочные железы, печень, гипоталамус, гипофиз) эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтез мРНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста. Это определяет проявление биологического эффекта на клетки, ткани, органы-мишени и организм в целом.
Эстрогены оказывают сильное феминизирующее влияние на организм. Они стимулируют развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу; регулируют рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Они способствуют цикличному отторжению эндометрия, которое сопровождается менструальным кровотечением. В больших концентрациях эстрогены могут вызывать гиперплазию и кистозно-железистое перерождение эндометрия, подавлять лактацию, угнетать резорбцию костной ткани, стимулировать синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин; транскортин; трансферрин; протеин, связывающий половые гормоны) и фибриногена. Кроме того, эстрогены оказывают прокоагулянтное действие на свертывающуюся систему крови за счет индукции синтеза в печени витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), а также снижают концентрацию антитромбина III.
Эстрогены оказывают антиатеросклеротическое действие, повышают содержание липопротеидов высокой плотности, снижают содержание липопротеидов низкой плотности и холестерина; при этом уровень триглицеридов повышается.
Эстрогены модулируют чувствительность рецепторов к прогестинам и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулируют переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывают компенсаторную задержку в организме натрия и воды.
После менопаузы в организме женщины эстрогены образуются в незначительных количествах. Снижение уровня эстрогенов в организме сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью (приливы крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы. Вследствие дефицита эстрогенов в постменопаузальном периоде у женщин развиваются остеопоротические изменения, главным образом позвоночника.
Эстрогены обладают как весьма положительными и полезными свойствами, так и потенциально неблагоприятными эффектами (например способствуют развитию гиперплазии эндометрия, заболеваний молочных желез). Именно поэтому так важен индивидуальный подбор препаратов, содержащих эстрогены, с непременным учетом имеющихся показаний и противопоказаний.

Какие же бывают эстрогены?

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:

• природные стероиды (эстрадиол, эстрон, эстриол);
• эфиры и конъюгаты природных эстрогенов (эстрадиола валерат, эстропипат, полиэстрадиола фосфат, коньюгированный эстроген, эстрадиола бензоат, эстрадиола дипропионат);
• синтетические стероиды (этинилэстрадиол, местранол, квинэстрол);
• синтетические вещества нестероидной структуры (диэтилстилбестрол, диенэстрол, бензэстрол, гексэстрол, метэстрол, металенестрил, хлоротрианизен).

Этинилэстрадиол
Фармакологическое действие – эстрогенное, анаболическое, гиполипидемическое. Этинилэстрадиол взаимодействует со специализированными эстрогенными рецепторами в клетках-мишенях. Быстро абсорбируется через слизистые оболочки и кожу. Подвергается гепатоэнтеральной рециркуляции, сопровождающейся эффектом «первого прохождения» через печень, где подвергается окислению с образованием 2-ОН-этинилэстрадиола и 2-метоксиэтинилэстрадиола и последующему глюкуронидированию и сульфированию. Метаболиты неактивны, выводятся с мочой и с желчью. В зависимости от физиологического состояния (беременность, отдельные фазы овариально-менструального цикла, возраст и другие условия) скорость выведения значительно варьирует. В маточных трубах, шейке матки, влагалище, наружных половых органах, выводящих протоках молочных желез этинил-
эстрадиол усиливает пролиферацию эпителия. Повышает чувствительность мышц матки и труб к возбуждающим их моторику веществам. Оказывает гипохолестеринемическое действие, повышает содержание в крови β-липопротеидов. Повышает чувствительность к инсулину, улучшает утилизацию глюкозы. В высоких дозах задерживает воду и натрий в организме, тормозит эритропоэз. В больших дозах лучше, чем биоидентичные эстрогены, снижает, а в малых – активирует секрецию ФСГ гипофиза. Обладает слабым анаболическим влиянием. В определенных условиях проявляет контрацептивные свойства (является составной частью ряда пероральных контрацептивных средств). Этинилэстрадиол оказывает биологические эффекты по принципу: минимальные дозы – максимальные эффекты.

Натуральные или синтетические эстрогены: что это значит?

Сегодня термины «натуральный» и «синтетический», порой, приводят в замешательство не только пациенток, но и врачей. У многих слово «синтетический» ассоциируется с понятием «искусственный», а это не всегда верно. Синтетический – продукт, получаемый в процессе синтеза в лаборатории, а не из биологического организма. Таким образом, этинилэстрадиол, эстрадиола валерат, эстриол – синтетические эстрогены, поскольку получены путем синтеза. Оправданным является употребление термина «биоидентичный», а не «натуральный», если речь идет об эфирах и конъюгатах (например об эстрадиола валерате). Биоидентичные гормоны производят в лабораторных условиях в процессе синтеза.
Таким образом, в настоящее время можно синтезировать биоидентичный эстрадиол, который организм больше не вырабатывает. Следует обратить внимание, что основная цель применения биоидентичных гормонов – это восполнение дефицита собственного гормона. В данном случае биоидентичный гормон замещает недостающее действие собственных гормонов по принципу «ключа» (биоидентичный гормон-рецептор). Точные копии гормонов человеческого организма, синтезированные в лабораторных условиях, – это гумилин (инсулин) и кортизон (кортизол).
Натуральные эстрогены получают из биологического материала (например из мочи животных). Отрицательной характеристикой натуральных эстрогенов является их гетерогенность по отношению к человеческому организму. Другими словами, натуральные или конъюгированные эстрогены – это, например, натуральная смесь эстрогенов, вырабатываемая организмом жеребой кобылы. Смеси натуральных эстрогенов содержат некоторые виды эстрогенов, не присутствующие в организме человека, – более сильнодействующие, чем человеческий 17-β-эстрадиол. Эти гормоны являются естественными для лошади, но не для человеческого организма; также они не обеспечивают достаточного уровня 17-β-эстрадиола, который вырабатывался организмом женщины перед менопаузой. В результате эти «дополнительные» эстрогены могут негативно влиять на организм женщины в целом.
Еще одиним примером эстрогенов служат препараты, которые содержат натуральные эстрогены (генистеин и др.), получаемые из сои, красного клевера и многих других растений. Они являются натуральными веществами, поскольку происходят из биологических растительных источников. Однако эти компоненты не могут заменить естественные для организма женщины гормоны, так как организм не производит такие вещества и не имеет энзимов, которые могли бы преобразовать изофлавоны генистеина или клевера в 17-β-эстрадиол. Эти молекулы по-другому воздействуют на рецепторы к эстрогенам и не оказывают такого защитного действия на сердце, мозг и костную систему, как 17-β-эстрадиол. Более того, если женщина попытается принимать активные гормоны только растительного происхождения, то ни она, ни врач не смогут точно определить необходимую дозу, поскольку стандартная доза не установлена. В данном случае, когда речь идет о натуральных эстрогенах, они не всегда являются естественными для организма женщины.

Биоидентичные эстрогены

17-β-эстрадиол
Препараты, содержащие 17-β-эстрадиол, получают из соевых бобов и плодов дикого сладкого картофеля. Молекулы этих растений обрабатывают в лабораторных условиях, чтобы создать молекулы, идентичные тем, которые вырабатывают яичники женщин в период наступления менопаузы.
Высокая концентрация биоидентичных эстрогенов может соперничать с собственным эстрадиолом за рецепторы организма. При определенных обстоятельствах (например при избытке биоидентичных эстрогенов) они могут вмешаться в процессы образования эстрадиола в организме. Именно по этой причине биоидентичные эстрогены преимущественно входят в препараты заместительной гормональной терапии (ЗГТ), которые назначают женщинам с недостатком собственных эстрогенов для восполнения биологических эффектов. Также обязательным является циклическое добавление к эстрадиола валерату прогестагенов, что позволяет избежать гиперплазии эндометрия. Эти эстрогены быстрее метаболизируются в печени и в меньшей степени подавляют овуляторную активность, что неудобно при их использовании с целью контрацепции в препаратах в качестве комбинированных оральных контрацептивов (КОК), так как не достигается необходимый уровень контроля цикла. В результате рандомизированного двойного слепого исследования двух КОК, содержащих одинаковый прогестерон, но разные эстрогены, было выявлено, что изменения в характере менструаций и аменореи значительно чаще наблюдались на фоне применения биоидентичных эстрогенов (WHO Task Force, Contraception, 1980). КОК с биоидентичными эстрогенами не имеют преимуществ в сравнении с синтетическими аналогами (Kovacs L. et all, 1983). Снизить процент кровотечений прорыва можно за счет дополнительного введения эстрогенов в начале и в конце приема таблеток, однако на фоне четырехфазного КОК с содержанием эстрадиола валерата кровотечения прорыва все же отмечались у 12-14% женщин (Мансур Д., 2009). При сравнении четырехфазного КОК с эстрадиола валератом и комбинации 20 мкг этинилэстрадиола с 100 мкг левоноргестрела было установлено, что на фоне приема четырехфазного КОК уменьшение менструальноподобного кровотечения до 4 дней отмечалось у 19,4% женщин, а на фоне КОК – у 7,7% (Ahrendt H.-J. et all, 2009). Однако эти данные требуют дальнейшего подтверждения, поскольку режимы приема были разными (четырехфазный КОК содержал 26 активных таблеток, а КОК с этинилэстрадиолом – 21), т.е. сравнивали пролонгированный режим приема гормональных препаратов с циклическим. Известно, что при использовании КОК в пролонгированном режиме процент кровотечений отмены будет ниже, чем в циклическом.
Эстриол
Эстриол – самый слабый эстроген, вырабатываемый плацентой во время беременности; у небеременных женщин его уровень обычно невысок. Исследованиями установлено, что этот гормон не оказывает выраженного благотворного влияния на костную систему, сердце и мозг, как эстрадиол.
Эстрон
Этот тип эстрогена вырабатывается в жировых тканях из андрогенов, а именно из андростендиона. Высокий уровень эстрона повышает риск заболевания раком груди и матки, метаболически он менее активен, чем эстрадиол. У женщин с лишним весом уровень эстрона выше, чем эстрадиола, поэтому применение средств, содержащих эстрон, усиливает дисбаланс и даже замедляет обмен веществ. Действие эстрона обусловливает повышение веса у женщин, склонных к полноте или с ожирением.
Эстрадиола валерат
Эстрадиола валерат – предшественник 17-β-эстрадиола. Это не натуральный, а биоидентичный гормон. Применение эстрадиола валерата в дозе 2 мг в течение 21 сут не угнетает овуляцию и практически не влияет на эндогенное образование гормонов, т.е. не подавляет работу яичников и синтез эстрогенов в организме женщины. Поэтому использование данной схемы оправданно для препаратов ЗГТ с целью восполнения дефицита эстрогенов, особенно на фоне хронической ановуляции. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что в некоторых случаях может привести к повышению артериального давления.
Фармакологическое действие эстрадиола валерата наиболее изучено при использовании его в качестве ЗГТ при гипоэстрогенных состояниях. Его фармакокинетика и фармакодинамика идентичны таковым для этинилэстрадиола (Dusterberg & Nishino, 1982; Timmer & Geurts, 1999). Биологический эффект от применения 2 мг эстрадиола валерата сопоставим с приемом 4-20 мкг этинилэстрадиола. Он оказывает специфическое эстрогенное действие: вызывает пролиферацию эндометрия; стимулирует развитие матки и вторичных женских половых признаков при их недоразвитии; смягчает и устраняет общие расстройства, возникающие в организме женщины на почве недостаточной функции половых желез в климактерическом периоде или после проведения гинекологических операций. Тщательный и систематический контроль за состоянием здоровья требуется при наличии сопутствующей патологии: сахарного диабета, артериальной гипертензии, варикозного расширения вен, рассеянного склероза, эпилепсии, хореи, порфирии, тетании, ранее перенесенного флебита, ожирения. Согласно инструкции к применению, пациенткам необходимы регулярные гинекологические обследования при назначении препаратов, содержащих эстрадиола валерат.
Фармакокинетика (применение 2 мг эстрадиола валерата в течение 21 дня). После перорального приема данный препарат быстро и полностью абсорбируется. Он проходит через печень и в некоторой степени подвергается энтерогепатической рециркуляции. Эстрадиола валерат расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. Эстрадиол метаболизируется до эстрона, эстриола, эстрона сульфата. Только около 3% эстрадиола биодоступно после перорального приема эстрадиола валерата. Поэтому в препаратах эстрадиола валерата обычно содержится более 1 мг, в то время как этинилэстрадиола – 0,02-0,03 мг. В свободном виде циркулирует только 1-1,5% эстрадиола; 30-40% –
в комплексе с глобулином, связывающим половые гормоны. Метаболиты эстрадиола так же выводятся через гепатобилиарную систему. После многократного приема наблюдается повышение концентрации эстрадиола в сыворотке приблизительно в два раза по отношению к однократному приему. Средний уровень эстрадиола составляет от 15 (30 пг/мл) (минимальный уровень) до 30 (60 пг/мл) (максимальный уровень). Концентрация эстрона в семь раз выше в сыворотке крови в сравнении с однократным приемом. Уровни эстрадиола и эстрона нормализуются уже через 2-3 дня после прекращения приема препарата. При применении в пролонгированном режиме уровень эстрона не снижается.
Эстрадиола валерат в четырехфазном КОК имеет такую же фармакокинетику; при этом уровень эстрадиола в сыворотке меняется и в зависимости от фазы цикла составляет от 90 пг/мл или 180 пг/мл (Мансур Д., 2010). Необходимо учитывать тот факт, что период полувыведения эстрадиола валерата составляет 2-3 дня, поэтому на фоне приема данной комбинации гормонов не происходит снижение уровня эстрадиола в сыворотке крови на 26-й и 28-й день приема таблеток из упаковки, т.е. эстрадиола валерат постоянно находится в организме (в отличие от режима приема таблеток 21 + 7, где имеется 7-дневный безгормональный интервал).
Эстрадиола валерат входит в состав препаратов ЗГТ и четырехфазного КОК. При проведении ЗГТ с включением 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста (28 активных таблеток) в период перименопаузы значительно повышается риск нерегулярных прорывных кровотечений, что может быть связано с циклической гормональной активностью яичников. Иными словами, данная комбинация снижает активность яичников не в полной мере. Эстрадиола валерат, как упоминалось выше, не подавляет работу яичников и синтез эстрогенов в организме женщины, а диеногест является прогестином с преимущественным периферическим действием. Диеногест и эстрадиола валерат в меньшей степени подавляют циркадные ритмы синтеза ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ). При этом диеногест имеет низкий антиовуляторный индекс – 1 мг/цикл, в то время как левоноргестрел и 3-кетодезогестрел – 0,06 мг/цикл. Соответственно требуется более высокая доза для трансформации эндометрия (6 мг/цикл)
в сравнении с 3-кетодезогестрелом (2 мг/цикл). Именно поэтому прием препаратов, содержащих 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста (28 активных таблеток), следует начинать не ранее, чем через год после наступления менопаузы, когда у женщины развивается гипоэстрогения и стойкая ановуляция из-за отсутствия активности яичников. Метаболизм эстрадиола валерата происходит быстрее, чем этинилэстрадиола в КОК. Поскольку у эстрадиола валерата отсутствует этинильная группа, он быстро выводится из организма, и это повышает вероятность возникновения прорывных кровотечений на фоне приема КОК с биоидентичными эстрогенами.
Следует отметить, что влияние эстрадиола валерата наиболее изучено при использовании препаратов в ЗГТ, однако нет достаточной обоснованной доказательной базы о влиянии на организм женщины эстрадиола валерата в составе КОК. Нельзя интерпретировать полученные данные, касающиеся профиля безопасности эстрадиола валерата на органы-мишени при проведении ЗГТ с ожидаемыми результатами использования КОК с эстрадиола валератом, поскольку исследования в основном проводились среди пациенток с гипоэстрогенией и ановуляцией, а применение КОК рекомендуется лицам с высокой яичниковой активностью в активный репродуктивный период.
Необходимы дополнительные крупномасштабные исследования для оценки влияния эстрадиола валерата в составе КОК на метаболические процессы у женщин, склонных к полноте или с ожирением, так как основным метаболитом эстрадиола валерата является эстрон. При использовании этого гормона лица, склонные к полноте или с ожирением, нередко предъявляют жалобы на увеличение веса. У этой категории пациенток обычно выше уровень эстрона, чем эстрадиола. Поэтому применение средств, содержащих эстрон, усиливает дисбаланс и замедляет обмен веществ. По этой же причине требуются дополнительные исследования и той категории женщин, которой контрацепцию назначают на фоне сопутствующей дисгормональной патологии молочных желез, так как высокий уровень эстрона повышает риск развития рака груди и матки (Глюк М., 2010).
Необоснованным также будет проводить аналогию профиля безопасности воздействия на органы-мишени между монофазными КОК с этинилэстрадиолом и четырехфазным КОК с эстрадиола валератом, поскольку они содержат разные эстрогены, имеют разную фазность и соответственно по-разному воздействуют на репродуктивную функцию. Так, известно, что трехфазные КОК, в отличие от монофазных, не рекомендуется назначать женщинам с целью контрацепции при функциональных кистах яичников, нарушениях менструального цикла, поскольку они в меньшей степени подавляют ФСГ и ЛГ. На данный момент нет убедительных данных, которые бы свидетельствовали о преимуществе КОК, содержащих эстрадиола валерат, над КОК с этинилэстрадиолом (отсутствуют долгосрочные, 4-5-летние эпидемиологичесие исследования о потенциальном риске возникновения рака молочной железы, а также тромбозов, негативном воздействии на печень и т.д.). На фоне приема КОК, содержащих эстрадиола валерат, отмечались лучшие показатели уровня D-димера, липидного профиля. Вместе с тем у пациенток в контрольной группе также все изменения параметров находились в пределах нормы, т.е. профиль безопасности КОК с этинилэстрадиолом не отличался от таковых с эстрадиола валератом. Это первые исследования in vitro. Какими же могут быть клинические результаты – покажет время. Известно только одно, что инструкции по применению всех КОК аналогичны, и переносимость между КОК с эстрадиола валератом/диеногестом и этинилэстрадиолом/левоноргестрелом сопоставимы (Parke S., Junge W., Mellinger U., et al., 2008). При применении препаратов, содержащих эстрадиола валерат, отмечаются те же побочные эффекты, что и при использовании других КОК. В исследовании Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): a phase III trial (Эффективность и безопасность новых КОК: 3-тья стадия клинического исследования) (2009), проведенном в Германии, Австрии и Испании у здоровых женщин в возрасте 18-50 лет, было выявлено, что 10,2% участниц по каким-то причинам прекратили прием четырехфазного КОК с эстрадиола валератом, а у 19,8% – были выявлены различные побочные эффекты.
Главным неудобством при использовании многофазных комбинаций остаются трудности, которые возникают при пропуске таблеток, в отличие от монофазных КОК. В случае пропуска таблеток с 18-го дня необходимо начать прием таблеток из новой упаковки с 1-й таблетки и использовать дополнительные меры контрацепции в течение 9 дней. В этот период адаптация к препарату проходит снова. Комбинации эстрадиола валерата в препаратах КОК требуют проведения многолетних крупномасштабных исследований, так как раньше эстрадиола валерат назначали пациенткам, страдающим гипоэстрогенией, а не с целью контрацепции. По этой же причине требуется проведение дополнительных исследований у подростков и у женщин с гиперполименореей, избыточным весом в возрасте старше 35 лет, в периоде перименопаузы. Это связано с тем, что у этой категории пациенток часто наблюдается исходное состояние гиперэстрогении, а эстрадиола валерат (в отличие от этинилэстрадиола) в меньшей степени подавляет активность яичников. Основным его метаболитом является эстрон, концентрация которого способна повышаться с последующим приемом таблеток. Информация о том, что эстрадиола валерат в меньшей степени влияет на функцию печени, систему гемостаза и т.д., основана на лабораторных данных, которые существенно не отличались от результатов контрольных групп, принимавших КОК с этинилэстрадиолом. Она не подтверждена клиническими и эпидемиологическими исследованиями и поэтому является пока только научной гипотезой.

Выводы

Биоидентичные эстрогены представляют большой интерес для дальнейшего изучения. Появление новых режимов и комбинаций расширяет возможности их использования, так как раньше они применялись в основном в препаратах для проведения ЗГТ, а в настоящее время начали использоваться с целью контрацепции. На сегодняшний день наиболее изученными являются препараты ЗГТ. КОК с биоидентичными эстрогенами на данное время не имеют преимуществ, которые были бы доказаны клиническими и эпидемиологическими исследованиями. Поэтому показания и противопоказания к их использованию должны быть идентичны таковым для других КОК, содержащих этинилэстрадиол. Неудобство применения многофазных КОК в сравнении с монофазными заключается в их более низком комплайенсе (за счет разной дозировки гормонов в таблетках и трудностей, возникающих при пропуске таблеток в разные дни приема) (Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare, 2009).