Эффективность иммунокорригирующей и этиотропной терапии рецидивирующего вульвовагинального кандидоза

Проблема рецидивирующего вульвовагинального кандидоза (ВВК) всегда является актуальной, так как это заболевание наиболее часто встречается в гинекологической практике.
Сведения о распространенности ВВК не всегда отражают истинную ситуацию в отношении данной патологии ввиду высокой частоты назначения различных препаратов другими специалистами, а также самолечения.
Частота рецидивирующего ВВК представлена у женщин четырьмя и более эпизодами в течение одного года и, по данным разных авторов, колеблется в пределах 10-20% [1, 2]. Также установлено, что среди оппортунистических инфекций ВВК являются часто встречающимися заболеваниями во всем мире. Так, по литературным данным, частота этой патологии составляет 20-30% [13, 15].
Нередко ВВК сочетается с ВИЧ-инфекцией, а также с инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). Предрасполагающими факторами к этому являются сахарный диабет, патология щитовидной железы, применение гормональных препаратов и др. [14].
Фактором риска развития ВВК может служить предшествовавшее применение антибиотиков широкого спектра действия (тетрациклина, ампициллина, цефалоспоринов).
В большинстве случаев грибковый вагинит вызывается дрожжеподобными грибами Candida аlbicаns, являющимися причиной заболевания у 95% таких пациенток. Дрожжеподобные грибы рода Candida постоянно присутствуют в организме человека и относятся к так называемой резидентной микрофлоре. Однако при определенных условиях они становятся патогенными и приводят к самым разнообразным поражениям урогенитального тракта [16].
Манифестная картина рецидивирующего ВВК, многократно повторяющаяся в течение многих лет, с обильными белями, зудом, жжением, дизурическими явлениями, диспареунией, приводит к бессоннице, невротическим состояниям, расстройству сексуальных отношений, ухудшению работоспособности [3].
В настоящее время проблема терапии рецидивирующего ВВК носит социальный характер: приводит к разводам, нарушению семейного бюджета из-за высокой стоимости многих антимикотических препаратов, многократным пропускам работы по причине болезни [4].
Необходимо отметить возрастающую роль неблагоприятных факторов внешней среды и социальных факторов, которые не могут не сказаться на гомеостазе организма женщины, обеспечивающем функции нервной, эндокринной и иммунной систем.
Дисбаланс половых стероидных гормонов приводит к развитию иммунодефицитных состояний, что проявляется снижением содержания в организме некоторых компонентов клеточного иммунитета, а также изменением комплементарной активности сыворотки крови, что определяет повышенный риск возникновения различных воспалительных заболеваний урогенитального тракта [5, 6]. Возникающие на этом фоне вторичные иммунодефицитные состояния являются той патогенетической основой, на базе которой значительно повысилась частота вульвовагинитов, обусловленных повышенным размножением и персистированием дрожжеподобных грибов рода Candidа [8].
В последнее время значительное внимание уделяется изучению местного иммунитета, в частности слизистых оболочек [9]. Еще одной стороной данной проблемы являются дефицит и разноречивость имеющейся информации о функционировании и регуляции местной иммунной системы мочеполового тракта у женщин, ее участии в механизмах резистентности к кандидозной инфекции, персистенции возбудителя, саногенеза, повреждения и репарации тканей [9].
В некоторых случаях врачам приходится сталкиваться с бессимптомным и вялотекущим или рецидивирующим течением этой патологии у пациенток.
Существующие традиционные методы терапии ВВК с применением этиотропных антимикотических препаратов часто являются неэффективными или же оказывают кратковременное действие, что особенно часто наблюдается при хронических и рецидивирующих формах данного заболевания. В этой связи необходимо отметить большое значение иммунокорригирующей терапии, направленной на повышение неспецифической резистентности организма и местного иммунитета. Важным фактором как неспецифической резистентности, так и иммунорегуляции является система интерферона, повышающая устойчивость организма к инфекционным заболеваниям [10]. Включение в сочетанную терапию инфекционно-воспалительных заболеваний половой системы препаратов группы индукторов интерферона позволяет значительно повысить эффективность данного курса лечения.
К числу таких лекарственных средств можно отнести лавомакс, а к этиотропным – фентиконазол (ломексин).
Лавомакс (производство «Нижфарм», Россия) – это иммуномодулятор с широким спектром противовирусного действия, индуктор синтеза эндогенного интерферона всех трех типов – α, β, γ.
Ломексин (производство Recordati Industria Chimica Farmaceutica S.p.A., Италия) – синтетический противогрибковый препарат широкого спектра действия – активный в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов рода Candida и плесневых грибов, возбудителей системных микозов. Ломексин оказывает антимикробное действие по отношению к грамположительным микроорганизмам.
Препараты местного действия практически не всасываются и поэтому безопасны. При этом они создают высокую концентрацию антимикотика в слизистой оболочке влагалища, обеспечивая быстрое уменьшение клинических симптомов. Применяются у пациенток с экстрагенитальной патологией. Вероятность развития устойчивости к противогрибковым препаратам незначительна.
Выбор терапии зависит также от формы течения заболевания (осложненное или неосложненное). Согласно классификации, принятой в некоторых руководствах и публикациях, неосложненный ВВК характеризуется удовлетворительным состоянием пациентки, течением заболевания легкой и средней степени тяжести, а также наличием спорадических случаев [16]. При отсутствии клинических симптомов (жжения, зуда, обильных белей, диспареунии, рези при мочеиспускании) такие пациентки не нуждаются в специальной антимикотической терапии – им показано лечение интерферон-корригирующими препаратами.
Осложненное течение обычно наблюдается у больных с экстрагенитальной патологией (сахарный диабет, тиреотоксикоз и другие эндокринопатии, иммунодефицитные состояния, онкологические заболевания). В этих случаях отмечается тяжелое клиническое течение, частые рецидивы или персистенция инфекции, когда симптомы заболевания носят практически постоянный характер, несколько стихая лишь после проведенной терапии. Именно поэтому способ назначения лекарственного средства (системно или местно) также важен при выборе противогрибкового препарата в зависимости от клинической картины заболевания, как указывалось выше.
При проведении терапии необходимо стремиться к максимально полной элиминации возбудителя и предотвращению возникновения рецидивов, а не только к устранению симптомов.
Цель настоящего исследования состояла в оценке эффективности и безопасности комбинированной иммунокорригирующей и этиотропной терапии препаратами лавомакс и ломексин у пациенток, страдающих рецидивирующим ВВК.

Материалы и методы исследования

Нами было проведено обследование и лечение 77 пациенток в возрасте от 19 до 45 лет с рецидивирующим ВВК в стадии обострение.
Для определения степени тяжести этого заболевания оценивали выраженность следующих симптомов: наличие зуда и жжения, характер и количество выделений, боль при мочеиспускании, диспареунию, дерматит перианальной зоны, гиперемию и эрозивное поражение стенок влагалища.
Всем женщинам провели общее физикальное и гинекологическое обследование, клинико-лабораторные исследования, УЗИ органов малого таза; по показаниям – кольпоскопию; были взяты мазки на онкоцитологию. Для исключения ИППП выполнили ПЦР-диагностику. Микробиологический анализ включал комплексную оценку вагинального микроценоза по данным микроскопии вагинальных мазков, окрашенных по Граму, и результатам культурального исследования. Видовую идентификацию грибов и микроорганизмов проводили по общепринятым методикам и методом ПЦР. Для оценки иммунного статуса пациенток исследовали субпопуляцию Т-лимфоцитов в общей циркуляции крови с помощью Е-розетко-образования.
Изучая местную антигрибковую резистентность в отделяемом влагалища, анализировали две основные группы факторов. Из клеточных факторов изучали клеточный состав секрета, фагоцитарную лизосомальную и НСТ-редуцирующую активность нейтрофилов; из гуморальных – определяли концентрацию иммуноглобулинов классов G, А и М.
ДНК C. albicans также определяли методом ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией (FEP и FLASH). M.J. Omaetxebarria et al. установили, что специфические иммуноглобулины проявляют, по меньшей мере, три раннее неизвестные формы биологической активности – ингибируют адгезию клеток C. albicans к слизистым поверхностям урогенитального тракта, препятствуют прорастанию в них грибов и проявляют прямое кандидацидное действие [11].
В защите слизистых оболочек влагалища от микроорганизмов принимают участие следующие антимикробные пептиды (эндогенные антибиотики): лактоферрин, кальпротектин, лизоцим, секреторный ингибитор лейкопротеазы, кателицидины и дефензины [8].
Из исследования были исключены пациентки с рецидивирующим ВВК, которым в течение 2-3 нед проводили системное или местное лечение антимикотическими препаратами. Кроме того, критериями исключения из исследования являлись первичный (острый) ВВК, острые и хронические (в стадии обострения) заболевания органов малого таза, ИППП, заболевания эндокринной системы (сахарный диабет и тиреотоксикоз), период беременности и лактации, а также отягощенный аллергологический анамнез.
Для всех исследуемых было характерно полисимптомное течение рецидивирующего ВВК. Период времени с момента возникновения рецидива и первых жалоб до начала курса терапии составил от пяти дней до двух недель.
Из экстрагенитальной патологии наиболее часто встречались: вегетососудистая дистония – у 37 (48%) женщин, заболевания желудочно-кишечного тракта – у 7 (9%), в анамнезе имелись указания на искусственные аборты – у 29 (37,7%) лиц.
Всем пациенткам с подтвержденным диагнозом рецидивирующего ВВК назначали иммунокорригирующую и антимикотическую терапию. Лечение проводили в два этапа. На первом этапе женщины получали лавомакс по 1 таблетке в течение первых 2 дней, в дальнейшем – по 1 таблетке через день курсом в 10 таблеток. По окончании терапии лавомаксом (на втором этапе) им вводили 1 капсулу 200 мг ломексина (глубоко во влагалище в положении лежа) перед сном. Курс лечения составлял 3 дня.
Эффективность терапии оценивали на основании динамики жалоб женщин и клинических проявлений у них основного заболевания, а также лабораторного подтверждения эрадикации дрожжеподобных грибов через 7-12 дней и 3-6 мес от начала лечения.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе клинических симптомов основными были жалобы на зуд во влагалище и в области наружных половых органов – у 71 (92,2%) пациентки; выделения из половых путей отмечали 43 (55,9%) женщины, жжение в области наружных половых органов и бели – 33 (42,8%), дизурические расстройства наблюдались у 31 (40,2%). При бимануальном исследовании у всех пациенток были выявлены гиперемия и отек слизистой влагалища, шейки матки и вульвы. При проведении расширенной кольпоскопии обнаружены явления, характерные для экзоцервицита.
Данные анамнеза свидетельствуют, что у 50 (64,8%) женщин отмечалась высокая частота перенесенных гинекологических заболеваний: хронические сальпингоофориты – у 21 (27,3%), эндометриты – у 17 (22%), заболевания матки – у 9 (11,6%); трое (3,9%) женщин в прошлом перенесли гонорею и трихомониаз, одна – сифилис. Нормальный менструальный цикл наблюдался у 45 (58,4%) обследованных, у 27 (35%) – в основном отмечена альгодисменорея, у 5 (6,4%) – межменструальное кровомазание.
При общем иммунологическом исследовании установлено, что у пациенток с рецидивирующим ВВК отмечается снижение содержания Т-лимфоцитов в периферической крови на 45,4%, активных Т-лимфоцитов – на 29,9% у 23 женщин.
Результаты исследования местного иммунитета показали, что в содержании влагалищной трубки превалировало увеличение количества нейтрофилов и повышение их лизосомальной активности, отмечалось увеличение количества спонтанных НСТ-редуцирующих клеток на фоне практически неизмененного ответа нейтрофилов на дополнительную стимуляцию, снижение их функционального резерва и угнетение фагоцитарной функции.
При микробиологическом исследовании у 69 (89,6%) пациенток обнаружен типичный вариант рецидивирующего ВВК, у 8 (10,3%) – сочетанная форма рецидивирующего ВВК и бактериального вагиноза.
При идентификации дрожжеподобных грибов установлено, что они были представлены штаммами C. albicans, С. glabrata и Saccharomyces cerevisiae. Дрожжеподобные грибы были выявлены у всех пациенток. Выделено всего 77 штаммов грибов: из 77 пациенток у 71 (92,2%) – C. albicans, у 4 (5,1%) – C. glabrata, у 2 (2,5%) – Saccharomyces cerevisiae.
Проведено тестирование грибов на чувствительность к антимиотикам (ломексину). В результате было выявлено, что из 77 штаммов 65 (84,4%) были чувствительны только к ломексину, 73 (94,8%) – к ломексину и флуконазолу, у остальных четырех отмечена чувствительность к ливаролу, микогалу и залаину.
Всем 73 пациенткам проводили иммунокорригирующую терапию лавомаксом и антимикотическую – ломексином. Оценку эффективности комплексной терапии рецидивирующего ВВК производили при контрольном клинико-микробиологическом исследовании через 7 дней от начала лечения. Установлено, что элиминация дрожжеподобных грибов из влагалищного отделяемого была достигнута в 72 из 73 (98,6%) случаев. Одной пациентке назначили повторно ломексин и впервые – флуконазол 150 мг (перерыв между приемом первой и второй таблетки 72 ч).
Положительный эффект терапии характеризовался исчезновением белей, гиперемии и отечности слизистой влагалища и шейки матки. При проведении расширенной кольпоскопии патологические изменения отсутствовали.
Оставшимся четырем пациенткам из 77, у которых штаммы были чувствительны к ливаролу, микогалу и залаину, лечение по их просьбе проводили микогалом. Суппозитории 300 мг вводили перед сном в течение трех дней. Это было вызвано тем, что эти пациентки ранее принимали залаин и ливарол. При контрольном бактериологическом исследовании, проведенном через 3 мес от начала терапии, у всех 73 пациенток рецидива заболевания не выявили.
Спустя 6 мес от начала терапии только у двух (2,7%) из 73 женщин обнаружили рецидив, подтвержденный клинически и бактериологически. Проведенная терапия способствовала нормализации клинических и микробиологических показателей, количественных параметров регуляторных субпопуляций Т-клеток, а также индукции отдельных звеньев иммунной системы. После лечения уровень тотальных Е-РОК (розеткообразующих Т-лимфоцитов) составил 71,3 ± 3,5; иммунорегуляторный индекс достоверно повысился. Наряду с улучшением иммунологических параметров в периферической крови и выраженным антимикотическим эффектом, наблюдалась четкая тенденция к нормализации иммунологических показателей влагалищного содержимого.
В результате проведенного лечения выявлена практически полная нормализация общего количества и жизнеспособных нейтрофилов. При этом их процент повысился, снизилась лизосомная активность нейтрофилов, уменьшились признаки их функционального раздражения, а также увеличился резерв их фагоцитарной активности в НСТ-тесте (тест восстановления нейтрофилами нитросинего тетразолия). Также отмечалась тенденция к нормализации уровня иммуноглобулинов в вагинальном содержимом. Результаты наших исследований согласуются с данными других авторов [12].
В заключение следует отметить, что тестирование грибов, выделяемых при первичном исследовании, на чувствительность к антимиотикам показало, что из 77 штаммов у 73 (94,8%) была обнаружена чувствительность к ломексину и только в 8 случаях – к ломексину и флуконазолу.
Таким образом, проведенные клинико-лабораторное и иммунологическое исследования показали высокую клиническую эффективность иммуннокорригирующей терапии лавомаксом и антимикотической – ломексином у 73 (94,8%) пациенток с рецидивирующим ВВК.

Литература
1. Анкирская А.С., Муравьева В.В., Фурсева С.А., Миронова Т.Г. Вестник Российской ассоциации акушеров гинекологов. – 2000. – № 1. – С. 106-109.
2. Retzer D.R. // IV Engl J. Ved. – 2004. – Vol 351, N 24. – P. 2554-2556.
3. Байрамова Г.Р. Вульвовагинальный кандидоз. Рациональная фармокотерапия. / Г.Р. Байрамова // Гинекология. – 2006. – Экстра-выпуск. – С. 7-10.
4. Боровиков И.О. Прегравидарная подготовка женщин с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом с использованием тонической иммуномодулирующей терапии / И.О. Боровиков // Российский вестник акушера и гинеколога. – 2007. – Т. 7, № 6. – С. 59-64.
5. Веропотвелян П.Н., Гинзбург В.Г., Веропотвелян Н.П., Сычев Ю.А., Шевченко А.С.
6. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. / Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. – Н. Новгород. – 1997.
7. Власова М.А., Островская О.В., Львов Н.Д., Никитина А.А. // Вопросы вирусологии. – 2001. – Т. 36, № 6. – С. 501-503.
8. Арзуманян В.Г. Местный противогрибковый иммунитет при вульвовагинитальном кандидозе у беременных / [Арзуманян В.Г., Мальбахова Е.Т., Комиссарова Л.М., Сердюк О.А., Касабулатов Н.М.] // Акушерство и гинекология. – 2008. – № 6. – С. 23-26.
9. Fidel P.J. Vaginal-associated immunity in women/ With recurrent vulvovaginal candidiasis evidence for vaginal Th-I-type responses fоllowing intravaginal challenge with Candida antigen. / Fidel P.J, Cisburg th J. et al. // J. Infect Dis. – 2001. – 176; 3. – Р. 728-739.
10. Mindel A. // J. Intern. Herpes Manag. Forum. – 1999. – Vol. J. – P. 39-48.
11. Omaetxebarria M.L. Morogues M.D., Elqeuezabal IV. еt al // Gurr. mol. med. (Hilversum). – 2005. – Vоl 5, № 4. – P. 393-401.
12. Вдовиченко Ю.П. Лечение бактериального вагиноза смешанной этиологии / Вдовиченко Ю.П., Романенко Т.Г., Феростяная Е.В. Репродуктивное здоровье женщины. – 2006. – № 3 (28). – С. 204-206.
13. Прилепская В.Н. Эффективность и приемлемость комбинированной терапии хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза / [Прилепская В.Н., Анкирская А.С., Байрамова Г.Р., Муравьева В.В. и др.] // Акушерство и гинекология. – 2007. – № 6. – С. 55-58.
14. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. // Контрацепция и здоровье женщины. – 2002. – № 1. – С. 3-8.
15. Sebel J.D., Faro S., Ferce R.W. et al. // Am J. Obstetr. Cynecol. – 1998. – Vol. 78. – P. 201-211
16. Геросимова Н.М. Эффективность препарата гинофорт в терапии вульвовагинитов кандидозной этиологии / Геросимова Н.М., Воронова О.А., Жулимова Н.Л. // Акушерство и гинекология. – 2007. – № 3. – С. 71-72.