Оральные и внутриматочные гормональные контрацептивы Сравнительная характеристика метаболических эффектов

Левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) – высокоэффективное контрацептивное средство, широко использующееся во многих европейских странах. Применение ЛНГ-ВМС позволяет осуществлять контроль за зачатием и снизить потери крови во время менструаций. Кроме того, в отличие от негормональных внутриматочных контрацептивов (ВМК) ЛНГ-ВМС не повышает риск воспалительных заболеваний органов таза [1]. На сегодняшний день проведено только одно крупномасштабное исследование по изучению метаболических эффектов ЛНГ-ВМС в общей популяции, в котором выявили нейтральный эффект данного контрацептива на липидный профиль [2].
Оральные контрацептивы (ОК) – широко распространенный метод контрацепции во многих странах [3]. Чаще всего их назначают в качестве контрацепции на длительный период молодым женщинам, и вместе с тем в последнее время продолжает повышаться частота их назначения женщинам более старшего возраста [4, 5]. Однако эффекты, которые оказывают ОК на риск развития сердечно-сосудистых (ССЗ) и обменных заболеваний, остаются спорными. В крупных исследованиях было установлено, что использование ОК приводит к изменениям артериального давления (АД) и обмена липидов в сторону повышения риска преждевременного развития ишемической болезни сердца (ИБС) даже у пациенток юного возраста, а также обусловливает инсулинорезистентность и интолерантность к глюкозе у здоровых женщин [3, 6, 7]. Кроме того, их прием ассоциировался с повышением уровня С-реактивного протеина (СРП) и количества лейкоцитов [8, 9] – маркеров, характеризующих наличие хронического воспалительного процесса. Это в свою очередь является фактором риска ССЗ и сахарного диабета (СД) 2-го типа [8-11].
Влияние ОК на толерантность к глюкозе и повышение уровня инсулина у здоровых женщин коррелировало в большей степени с дозой эстрогенов, а также с дозой и типом прогестинов [7, 12]. Доза эстрогенного компонента в ОК постепенно снижалась от 150 мкг в первоначальных препаратах до 50 мкг и затем до 20-35 мкг, сопровождаясь при этом снижением риска развития тромбоэмболических осложнений, которые неразрывно связаны с приемом ОК. ОК 2-го поколения, содержащие левоноргестрел и норгестимат, повышали уровень триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также обусловливали нарушение толерантности к глюкозе и повышение уровня инсулина в крови [7]. 3-е поколение ОК, содержащих дезогестрел и гестоден, было разработано для снижения андрогенного и метаболического нежелательных эффектов – понижения риска ССЗ и СД 2-го типа [13]. Препараты, содержащие исключительно прогестины в более низких дозах, не вызывающие указанных метаболических нарушений, назначали женщинам, имеющим противопоказания к использованию комбинированных ОК [14].
В данном исследовании ставили целью проведение первого популяционного сравнительного анализа метаболических и воспалительных изменений у женщин, использующих ОК и ЛНГ-ВМС.

Материалы и методы исследования

Для обследования были выбраны женщины 31-летнего возраста, уроженки Северной Финляндии. После исключения тех, кто получал медикаментозное лечение по поводу СД, беременных и тех, кто не соблюдал необходимые условия при сдаче скрининговых анализов, в испытание вошли 2814 пациенток. После анализа проведенного почтового опроса все участницы были распределены на следующие категории: 1-я – не нуждающиеся и/или не применяющие контрацепцию; 2-я – принимающие ОК; 3-я – применяющие ЛНГ-ВМС; 4-я – использующие негормональные ВМК; 5-я – применяющие презервативы; 6-я – использующие химические средства контрацепции (крем); 7-я – применяющие другие негормональные методы контрацепции. В итоге все женщины входили в следующие основные группы: 687 человек принимали ОК; 168 – использовали ЛНГ-ВМС и 1959 – вошли в контрольную группу, не используя какой-либо вид гормональной контрацепции, т.е. категории 1-я, 4-7-я. При последующем анализе участницы исследования дополнительно были разделены на подгруппы в соответствии с поколением используемых ОК: 1-я подгруппа (155 женщин) принимала ОК 2-го поколения, содержащие левоноргестрел и норгестимат; 2-я подгруппа (400 женщин) – ОК 3-го поколения, содержащие дезогестрел и гестоден; 3-я подгруппа (38 женщин) – чисто прогестиновые ОК (ЧПОК). Участницы, принимающие ОК, содержащие ципротерона ацетат, и другие препараты ОК, из сравнения были исключены.
У вошедших в испытание женщин были проанализированы зафиксированные у них в 14-летнем возрасте следующие показатели: характеристика уровня здоровья; поведенческие, социально-экономические особенности до момента использования контрацептивов; показатели индекса массы тела (ИМТ).
На момент включения в исследование у женщин регистрировали следующие клинические параметры: уровень систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), а также соотношение объема талии (ОТ) к объему бедер (ОТ/ОБ). Все анализы крови брали натощак. Оценивали количество лейкоцитов, уровень СРП, глюкозы, инсулина, общего холестерина (ОХ) и ТГ, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и ЛПНП. Кроме того, с помощью «гомеостатической» модели (HOmeostasis Model Assessment, HOMA-индекс) определяли показатели функциональной активности β-клеток поджелудочной железы (HOMA%В) и чувствительности к инсулину (HOMA%S).

Результаты

Социальная характеристика
Не выявлено существенных различий в социальных и поведенческих характеристиках (курение, социально-экономический статус, регион проживания, уровень общего семейного дохода) между группой пациенток, использующих ЛНГ-ВМС, и контрольной группой. При этом женщины, применяющие этот контрацептив, имели более высокий ИМТ как в 14 лет, так и в 31-летнем возрасте, по сравнению с группой контроля, а также большинство из них были жительницами городской местности по сравнению с пациентками, принимающими ОК. Кроме того, выяснилось, что женщины, применяющие ВМК, потребляли большее количество алкоголя и имели более низкий социально-экономический статус, чем лица, использующие ОК.
ЛНГ-ВМС в сравнении с контрольной группой
В ходе исследования не выявлено существенной разницы в показателях уровней глюкозы и инсулина, ЛПНП и ТГ при сравнении участниц, использующих ЛНГ-ВМС, и контрольной группы. Несмотря на более низкий уровень ОХ и ЛПВП (с и без согласования с ИМТ), их соотношение ОХ/ЛПВП практически не отличалось от такового в контрольной группе. Значения САД и ДАД между двумя группами сравнения также не различались (табл. 1).
ОК в сравнении с контрольной группой
У женщин, использующих ОК, в ходе исследования была выявлена инсулинорезистентность (более высокие средние показатели уровня инсулина – 54,9 против 50 пмоль/л в контрольной группе; более низкая чувствительность к инсулину HOMA%S – 661 против 720). Кроме того, более высокие средние показатели АД (САД 121 против 118 мм рт. ст. и ДАД 76 против 74 мм рт. ст.), наличие дислипидемии (повышенный уровень ОХ и ТГ) по сравнению с контрольной группой – характерные признаки наличия инсулинорезистентности. Однако у пациенток, принимающих ОК, уровень ЛПВП был выше, а концентрация ЛПНП и показатель ОХ/ЛПВП – ниже по сравнению с контрольной группой.
Уровень глюкозы в группе женщин, принимающих ОК, был ниже, чем в контрольной, а индекс HOMA%B показал ожидаемый компенсаторный ответ на развивающуюся инсулинорезистентность. Интересно, что выявленный нами паттерн компенсированной инсулинорезистентности наблюдался даже при том, что показатели ИМТ и соотношение ОТ/ОБ у пациенток, использующих ОК, были существенно ниже по сравнению с контрольной группой.
ЛНГ-ВМС в сравнении с ОК
По результатам прямого сравнения участниц двух групп обнаружено, что у пациенток, принимающих ОК, в отличие от группы ЛНГ-ВМС, отмечались явления инсулинорезистентности, которая сопровождалась более высокими показателями АД, повышением уровня липидов (ОХ и ТГ), инсулина, снижением чувствительности к инсулину, несмотря на меньшие среднегрупповые размеры талии и соотношения ОТ/ОБ.
Показатели воспаления
Среднегрупповой уровень СРП у женщин, принимающих ОК, при сравнении с контрольной группой был повышен: 1,6 против 0,6 мг/л, а количество лейкоцитов было увеличенным в обеих группах (7 и 5% соответственно). При этом в группе пациенток, использующих ЛНГ-ВМС, значение СРП и количество лейкоцитов соответствовали норме. После корректировки согласно ИМТ, семейному доходу, уровню потребления алкоголя и места проживания при регрессионном анализе существующие различия между женщинами, принимающими ОК, и пациентками других групп, как и ожидалось, изменились незначительно (табл. 1).
Сравнение ОК 2-го и 3-го поколений
Не было найдено статистически достоверных различий в основополагающих факторах (употребление алкоголя, курение, семейное положение, социально-экономический статус и уровень семейного дохода), а также в показателях ИМТ между пациентками, использующими ОК 3-го и 2-го поколений. У женщин, принимающих ОК 3-го поколения, отмечены более высокие уровни инсулина, СРП, ОХ, ТГ в крови, а также показатели функционирования β-клеток поджелудочной железы в сочетании со сниженной чувствительностью к инсулину по сравнению с аналогичными показателями у лиц, использующих ОК 2-й генерации (табл. 2).
Прием чисто прогестиновых ОК
Не найдено статистически значимых различий ни по одному из метаболических или воспалительных показателей между участницами исследования, использующими ЧПОК, и контрольной группой, а также применяющими ЛНГ-ВМС. Женщины, принимающие ЧПОК, имели более низкие уровни ОХ, ЛПНП и ТГ по сравнению с лицами, применявшими ОК 2-го и 3-го поколений и большее значение индекса ОХ/ЛПНП. Также у них отмечены более низкие показатели СРП и более высокие показатели чувствительности к инсулину по сравнению с лицами, использующими ОК 2-го и 3-го поколений.

Обсуждение

Согласно нашим данным, это первое широкомасштабное популяционное исследование, в котором сравнивали метаболические изменения у пациенток при использовании ЛНГ-ВМС, ОК и у женщин контрольной группы. К нашему удивлению, пациентки, принимающие ОК, были стройнее, и при этом у них имелись более неблагоприятные показатели обмена веществ еще в периоде полового созревания, что отличало эту группу от двух других (контрольной и женщин, использующих ЛНГ-ВМС). Причем эта существенная разница сохранялась даже после коррекции на ИМТ.
У лиц, использующих ЛНГ-ВМС, метаболические показатели были сходными с таковыми в контрольной группе. Несмотря на широкое применение ЛНГ-ВМС в Европе, метаболические эффекты данного контрацептива в общей популяции не изучались. Применение чисто прогестагенных контрацептивов, таких как инъекционный медроксипрогестерона ацетат, или имплантатов, содержащих левоноргестрел, демонстрировало худшие показатели липидного обмена (снижение уровня ЛПВП) в большинстве исследований [20]. В данном исследовании у женщин с ЛНГ-ВМС отмечены более низкие уровни ОХ и ЛПВП, но сходные показатели ЛПНП и соотношения ОХ/ЛПВП по сравнению с контрольной группой, что аналогично результатам Норвежского популяционного исследования [2]. Проведенное по той же тематике небольшое исследование случай-контроль свидетельствовало об отсутствии выраженного неблагоприятного эффекта ЛНГ-ВМС на липидный профиль или на уровень окисленных ЛПНП [21, 22]. Такое минимальное влияние ЛНГ-ВМС на метаболизм липидов может быть обусловлено более низкой абсорбцией левоноргестрела, который высвобождается из ЛНГ-ВМС в системный кровоток, результатом чего является более низкий уровень левоноргестрела в плазме крови по сравнению с женщинами, применяющими чисто прогестагеннные режимы контрацепции.
Для пациенток, принимающих ОК, характерна неоднозначность изменений липидного профиля, что затрудняет их интерпретацию, так как необходимо выбрать предпочтительные (более высокий уровень ЛПВП, низкий уровень ЛПНП и соотношения ОХ/ЛПВП по сравнению с контрольной группой) и нежелательные особенности (более высокий уровень ТГ по сравнению с контрольной группой). Эпидемиологические и экспериментальные данные [23, 24] подтверждают кардиопротективную роль ЛПВП. При этом высокий уровень ТГ рассматривается как независимый предиктор риска развития инфаркта миокарда [25] и ассоциируется с повышением кардиоваскулярного риска именно у женщин [26].
Наши собственные исследования также позволили сделать вывод, что у молодых женщин ТГ вместе с инсулином являются первыми метаболическими показателями, которые изменяются в ответ на неблагоприятное воздействие [27]. Различная организация исследований, а в некоторых случаях неадекватная выборка могут объяснить неоднозначность предыдущих результатов касательно взаимосвязи между приемом ОК и кардиоваскулярными событиями [28, 29]. Тем не менее широкомасштабное исследование типа случай-контроль и недавно проведенные метаанализы свидетельствуют, что среди женщин, принимающих ОК, риск инфаркта миокарда и ишемического инсульта повышается как минимум в пять раз [30-33].
Показатели АД у принимающих ОК женщин были выше по сравнению с АД в контрольной группе и у лиц, применяющих ЛНГ-ВМС, что совпадает с результатами предыдущих проспективных и выборочных исследований [6, 34]. Научные работы прошлых лет демонстрируют, что у женщин, использующих даже низкодозовые ОК, в 1,5-2,5 раза повышается риск развития артериальной гипертензии по сравнению с теми, кто никогда не принимал ОК [34]. Выявленная в нашем исследовании небольшая разница в средних показателях АД может быть клинически значимой, поскольку повышение уровня АД на 1,5-2 мм рт. ст. может существенно повлиять на кардиоваскулярный риск на популяционном уровне. В то же время снижение незначительно и/или умеренно повышенного АД до нормального уровня ассоциировалось со снижением этого риска в широкомасштабных плацебо-контролируемых испытаниях [35].
В нашем исследовании показатели углеводного обмена (уровни глюкозы и инсулина) у пациенток, использующих ЛНГ-ВМС, были аналогичными таковым в контрольной группе. Хотя некоторые исследователи пришли к выводу, что имплантаты с левоноргестрелом повышают инсулинорезистентность, наши данные этого не подтверждают; этот вопрос остается открытым [36, 37]. Согласно выводам клинического исследования, среди женщин с СД 1-го типа наличие ЛНГ-ВМС не оказывало влияния на метаболизм глюкозы при сравнении с негормональным ВМК [37]. По результатам проведенного нами исследования у женщин, принимающих ОК, отмечено снижение чувствительности к инсулину и компенсаторное изменение функции β-клеток поджелудочной железы. Тем не менее эффект и особенности влияния ОК на риск развития СД 2-го типа у здоровых женщин остаются не до конца изученными [38, 39]. Аналогичные результаты продемонстрированы в проспективном обсервационном исследовании по изучению влияния ОК на организм женщин после 10-летнего приема, в котором выявлен повышенный уровень инсулина, но при этом концентрация глюкозы в крови была пониженной [40]. В нашем испытании на фоне приема ОК 3-го поколения отмечались более высокие уровни ЛПВП, что может быть связано с их более неблагоприятным метаболическим профилем, чем при приеме ОК 2-го поколения. Следовательно, применение ОК 3-го поколения не дает преимуществ в снижении кардиоваскулярного риска и риска развития СД 2-го типа.
Сравнительные исследования и недавно проведенные метаанализы свидетельствуют о более низком риске инфаркта миокарда либо о его отсутствии у лиц, принимающих ОК 3-го поколения, по сравнению с ОК 2-го поколения. В то же время при этом сохраняется двукратный риск развития ишемического инсульта [33, 43].
По результатам обзора литературы, на сегодняшний день не существует метаанализов, в которых бы сравнивали вероятностный риск развития СД 2-го типа при приеме ОК всех трех поколений. Кроме того, результаты многочисленных испытаний должны интерпретироваться с осторожностью, так как женщинам, предрасположенным к развитию кардиоваскулярной патологии, врачи склонны назначать ОК именно 3-го поколения [42]. В настоящем исследовании такая особенность была сведена к минимуму, поскольку две исследуемые группы пациенток, принимающих ОК 2-го и 3-го поколений, не имели различий по одному из основополагающих факторов риска – ИМТ. Таким образом, полученные нами результаты не подтверждают безопасность назначения ОК 3-го поколения женщинам, имеющим повышенные факторы риска липидного и углеводного обмена.
По нашему мнению, чисто прогестагенные препараты в меньшей степени способствуют нежелательным метаболическим изменениям, что с этой точки зрения делает их более безопасными при использовании с контрацептивной целью. При этом трактовать наши результаты следует с определенной долей осторожности из-за небольшого числа участниц, принимающих препараты прогестерона.
Согласно нашим данным, это первое исследование по изучению у пациенток показателей воспаления при использовании ЛНГ-ВМС, в котором определили практически одинаковые уровни сывороточного СРП и незначительное повышение концентрации липопротеидов по сравнению с контрольной группой. В противоположность этому у женщин, принимающих ОК, уровень СРП был выше, чем в группе лиц, использующих ЛНГ-ВМС и в контрольной, а количество лейкоцитов незначительно превышало аналогичный показатель в контрольной группе, что совпадает с предыдущими исследованиями [8, 9]. Сегодня СРП считается одним из чувствительных маркеров системного воспалительного процесса, и его повышение является независимым фактором риска ССЗ, в частности ИБС. Согласно результатам недавних исследований, учет обоих показателей (СРП и количество лейкоцитов) предпочтительнее для оценки слабо выраженного воспалительного процесса, который может играть значительную роль в развитии атерогенеза [43].
Основное преимущество данного проспективного исследования заключается в том, что оно проводилось в общей популяции женщин приблизительно одного возраста, что позволило объективно оценить факторы образа жизни в подростковом возрасте и избежать потенциально значимых различий между группами.
Слабые стороны исследования состояли в том, что авторы не владели базовой информацией о пациентках перед назначением контрацепции и не имели данных о продолжительности использования контрацептивов, хотя оба контрацептивных метода (ОК и ЛНГ-ВМС) в большинстве своем используются в течение нескольких лет. Как показывает исследование, проведенное недавно в Финляндии, в странах Западной Европы 30-34-летние женщины в среднем используют ОК в течение 11 лет, ЛНГ-ВМС – 3,7 года [44]. В то же время необходимо отметить, что все полученные нами результаты были тщательно проанализированы и статистически обработаны. Кроме того, они совпадают с выводами предыдущих иcпытаний.

Выводы

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что использование ЛНГ-ВМС не было связано с неблагоприятными изменениями АД, липидного профиля, уровня СРП или чувствительности к инсулину. При этом у женщин, принимающих ОК, были отмечены более неблагоприятные показатели по сравнению с лицами, использующими ЛНГ-ВМС, и участницами контрольной группы. Прием ОК 3-го поколения, по нашим данным, не имеет преимуществ по сравнению с ОК 2-го поколения. Дальнейшее наблюдение за этими женщинами покажет, будут ли у них сохраняться выявленные метаболические изменения после прекращения приема ОК и повысится ли в действительности кардиоваскулярный риск у женщин, принимающих ОК, по сравнению с теми, кто применял ЛНГ-ВМС, и с теми, кто не использовал гормональные контрацептивы.
Тем не менее полученные нами результаты вносят некоторую долю скептицизма в сформировавшуюся в последнее время тактику назначения ОК на длительное время (годы) женщинам репродуктивного периода и особенно в пременопаузе.
В отличие от ОК, применение ЛНГ-ВМС и чисто прогестероновых препаратов приводит к менее значительным изменениям метаболизма и может быть гораздо безопаснее в качестве контрацепции, что делает их назначение женщинам после 40-летнего возраста и/или с факторами риска развития ССЗ и СД 2-го типа более предпочтительными, чем ОК.

Список литературы находится в редакции