В конце минувшего года в Украине проходила II Национальная эндокринологическая неделя. В рамках недели в Киеве состоялся научно-практический форум с международным участием, посвященный Всемирному дню диабета.
Программа мероприятия предусматривала обсуждение проблем современной эндокринологии и диабетологии, эндокринной хирургии и гинекологии, а также вопросов остеопороза, метаболического синдрома и йодного дефицита. В ходе научно-практического форума состоялся симпозиум, посвященный актуальным проблемам диабетологии, в котором приняли участие ведущие клиницисты Украины и России. Основной акцент докладчиков был сосредоточен на данных доказательной медицины и результатах последних масштабных исследований в области диабетологии, а также на европейском опыте ведения пациентов с сахарным диабетом (СД) и сопутствующей ему патологией. 

Со вступительным словом перед аудиторией эндокринологов выступил академик НАН и АМН Украины, д.м.н., профессор А.С. Ефимов (Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины). Что же, по мнению профессора, является главной целью современной диабетологии? Чтобы ответить на этот вопрос, следует сделать небольшой экскурс в историю ее развития. Изобретение инсулина позволило больным СД жить полноценной жизнью. Но, к сожалению, несмотря на компенсацию диабета, у таких пациентов очень рано развиваются сердечно-сосудистые осложнения (ССО), что является главной и ранней причиной их смертности. И это проблема не только эндокринологов, но и кардиологов. Интенсивная, порой агрессивная, инсулинотерапия СД 2-го типа, применяемая в 90-х годах прошлого века, значительно сократила число фатальных осложнений, но не смогла их полностью ликвидировать. Поэтому сегодня, как свидетельствуют многочисленные публикации и специализированные конгрессы, основной проблемой диабетологии является ранняя диагностика и агрессивная терапия хронических осложнений СД, прежде всего ССО. Последние исследования, проведенные отечественной школой диабетологии, позволяют сделать вывод, что своевременное выявление изменений показателей свертывающей системы крови дает возможность очень рано диагностировать предвестники сосудистых поражений. Была выдвинута еще одна теория патогенеза диабетических ангиопатий – теория аутокоагуляционного стресса. По мнению А.С. Ефимова и его учеников, острый инфаркт миокарда (ИМ), инсульты, кровоизлияния в глаза – не что иное как реакция организма на гиперкоагуляцию. Поэтому предикторы кардиоваскулярных осложнений при СД следует искать именно в показателях свертывающей системы крови.
Лекцию, посвященную эффективному управлению диабетом, вниманию слушателей представил директор Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, главный эндокринолог МЗ Украины, к.м.н. А.С. Ларин. Докладчик отметил, что согласно зарубежным данным (Gilmer T.P. et al., 1997), рост медицинских расходов на ведение пациентов с СД коррелирует с ухудшением контроля уровня гликированного гемоглобина (HbA_1с). Дополнительными расходами на лечение «управляют» осложнения СД – чем больше осложнений и более выражена их тяжесть, тем значительнее финансовые затраты. Результаты наблюдения за больными СД 2-го типа в исследовании United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) показали, что более качественный контроль уровня HbA_1с ведет к снижению осложнений. Так, каждый процент снижения HbA_1с снижает риск смерти от диабета на 21%, сердечных приступов – на 14%, микрососудистых осложнений – на 37%, периферических сосудистых нарушений – на 43% (р<0,0001). Также было выявлено, что осуществляемый больными СД самоконтроль приводит к значительному снижению затрат на основные лекарства, стоимости консультаций и лечения сопутствующих и диабетических осложнений. Ключевым фактором снижения медицинских затрат также является улучшение медицинской обоснованности проводимой терапии (Сокол М., 2005). Кроме того, по данным американских исследователей, медицинскими расходами управляют хронические болезни пациента.
К сожалению, сегодня отечественная система здравоохранения не отвечает требованиям, предъявляемым диабетом, поскольку она ориентирована преимущественно на острые заболевания. Нет акцента на роль пациента в лечении, отсутствует налаженный мониторинг за состоянием больных после терапии. Проводимое лечение зачастую бывает частичным и некоординированным, а терапевтические инструкции для пациента – неадекватными. Поэтому для управления диабетом требуется экономически эффективная система, включающая улучшение профилактики, проводимой медицинскими страховыми компаниями; лечение в соответствии с инструкциями, основанными на данных доказательной медицины; регулярные контрольные измерения; самоконтроль уровня сахара; координированную помощь.
С докладом «Интенсивный контроль гликемии: достижение нормогликемии любой ценой?» выступил заведующий отделом профилактики и лечения сахарного диабета Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, член Президиума Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, д.м.н., профессор Б.Н. Маньковский. 2008 год отмечен публикацией результатов трех крупнейших исследований в области СД 2-го типа: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Large, Long-Term Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) и Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation trial (ADVANCE). По современным представлениям, СД рассматривается как эквивалент перенесенного ИМ и как фактор риска (ФР) развития новых случаев ИМ. Данными крупнейшего 5-летнего датского наблюдения (Tina Ken Schramm, Gentofte Hospital in Hellerup, Denmark), включавшего все население страны (3,3 млн), опубликованными в апреле 2008 г., подтверждено, что риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у мужчин и женщин, перенесших ИМ, а также у больных, страдающих только СД, практически одинаков. Поэтому если у пациента имеется СД, то врачебная тактика должна соответствовать такой, как после перенесенного ИМ. Также были опубликованы данные о том (Schramm T.К. et al., 2008), что у больных СД 1-го и 2-го типов по сравнению с лицами, не страдающими диабетом, с длительностью заболевания резко повышается риск кардиоваскулярных осложнений (ИМ, инсульты, сердечно-сосудистая смертность).
К ФР развития осложнений при СД 2-го типа относятся гипергликемия, гипертензия, дислипидемия, курение, ожирение, возраст, пол, раса, генетическая предрасположенность. Изучению влияния гипергликемии на риск развития ССО при СД было посвящено ряд исследований: UKPDS, ACCORD, VADT, ADVANCE. Как показало исследование UKPDS, включавшее 5012 пациентов с уровнем гликемии натощак >6 ммоль/л и завершившееся в 1998 г., у лиц с впервые выявленным СД, которым назначали интенсивную или стандартную сахароснижающую терапию, уровень HbA_1с у интенсивно леченных составил 7%, а у получавших стандартную терапию – 7,9%. При этом было выявлено, что с приближением уровня HbA_1с к показателю 7% снижался риск развития микрососудистых осложнений на 25%, а взаимосвязь интенсивной сахароснижающей терапии со снижением риска развития ИМ и инсультов была недостаточно четкой. Следует отметить, что именно после этого исследования во всех рекомендациях по ведению пациентов с СД появилось целевое значение HbA_1с, равное 7%. Итак, исследованием UKPDS установлено следующее:
• существует прямая зависимость между риском развития осложнений и гипергликемией;
• отсутствует пороговое значение уровня гликемии;
• чем ниже уровень HbA_1с (до 7%), тем ниже риск осложнений;
• чем раньше начато интенсивное лечение по снижению уровня глюкозы, тем лучше прогноз;
• не доказаны преимущества той или иной схемы медикаментозной терапии СД 2-го типа.
Исследованием ACCORD ученые попытались ответить на вопрос: как влияет интенсивное снижение гликемии (до HbA_1с<6%) на риск развития осложнений СД 2-го типа? Это 4-летнее исследование включало 10 251 пациента группы высокого риска с СД 2-го типа. Из них 5128 больных входили в группу интенсивного контроля (HbA_1с<6%), 5123 – в группу стандартного контроля (HbA_1с в пределах 7-7,9%). Исходные характеристики участников таковы: средний HbA_1с – 8,3%, средний возраст – 62,2 года, ССО в анамнезе выявлены у 35% больных, средняя продолжительность заболевания СД – 10 лет, средний индекс массы тела – 32,2 кг/м2. Интенсивную сахароснижающую терапию проводили в соответствии с консенсусом Американской ассоциации диабета (American Diabetes Association, ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD). Лечение включало метформин (назначали 95% больным), инсулинотерапию (77%), в т.ч. раннюю интенсивную, препараты сульфонилмочевины (ПСМ) – глимеперид (78%), тиазолидиндионы (91,7% больным). В результате в группе интенсивной терапии удалось достичь уровня HbA_1с, равного 6,4%, в группе стандартной терапии – 7,5%. При этом в обеих группах в течение первых полгода лечения уровень HbA_1с резко снижался. К сожалению, это исследование было закончено на год раньше запланированного срока по той причине, что достижение уровня HbA_1с 6,4% привело к повышению смертности на 22%; т.е. интенсивная сахароснижающая терапия при СД 2-го типа оказалась опасной для жизни больных.
Исследование VADT, результаты которого были представлены в июле 2008 г. ADA, проводилось на базе 20 медицинских центров США с целью изучения влияния интенсивного контроля гликемии на риск ССО у пациентов с СД 2-го типа, с участием 1791 больного (средний возраст 60,4 года). Все пациенты были разделены на две группы: интенсивного контроля гликемии (средний уровень HbA_1с 6,9%) и стандартного лечения (средний уровень HbA_1с 8,4%). В группе интенсивно леченных пациентов активную терапию выполняли с помощью инсулина (85% пациентам) и глимепирида (60%). Наблюдение проводилось в течение 6 лет, первичной конечной точкой исследования являлись ССО. В результате частота развития кардиоваскулярных осложнений у больных в группе интенсивной терапии составила 29,3%, в группе стандартной терапии – 25,9%; т.е. интенсивная терапия опять оказалась несколько хуже стандартной. Однако полученные результаты были статистически недостоверны. При этом предикторами ССО у включенных в исследование участников являлись кардиоваскулярные заболевания в анамнезе и гипогликемия.
На основании таких неоднозначных результатов вышеуказанных исследований у диабетологов возник ряд вопросов: можно ли с помощью интенсивной (но не агрессивной) сахароснижающей терапии снизить уровень HbA_1с до значений, ниже рекомендованных (к 6,5%)? нужно ли это делать? окажет ли такой подход влияние на риск микро- и макрососудистых осложнений СД 2-го типа и будет ли это безопасно? На эти вопросы помогло дать ответ крупнейшее в истории мировой диабетологии независимое проспективное рандомизированное исследование сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных СД 2-го типа – ADVANCE. В него вошли 11 140 человек из 20 стран. Критериями включения пациентов в исследование были: СД 2-го типа, возраст ³55 лет, повышенный риск развития ССО (возраст >65 лет, кардиоваскулярные события в анамнезе, длительность СД более 10 лет, другие ФР). Все больные, участвующие в исследовании, были разделены на четыре группы. Пациентам первой группы назначали стандартную сахароснижающую терапию и плацебо; второй – плацебо и интенсивный (не агрессивный) контроль глюкозы с помощью гликлазида; третьей – стандартный контроль глюкозы и комбинацию антигипертензивных препаратов периндоприл/индапамид; четвертой – гликлазид и периндоприл/индапамид. Таким образом, контроль гликемии осуществляли путем открытого сравнения интенсивного режима на основе гликлазида и обычных схем лечения; контроль артериального давления (АД) – путем двойного слепого сравнения гликлазида в дополнение к принимаемой терапии и плацебо. Первичными конечными точками исследования ADVANCE явились макрососудистые осложнения (нефатальный инсульт или ИМ, кардиоваскулярная смерть), микрососудистые осложнения (вновь выявленные или прогрессирующие нефро- и ретинопатии). Принципиальным отличием от испытаний, указанных выше, было то, что в данном исследовании больные в группе интенсивной терапии начинали лечение с гликлазида, и только после достижения максимальной дозы препарата, если ее оказывалось недостаточно, добавляли метформин, а затем тиазолидиндионы и инсулин. Отдельно следует отметить, что результаты исследования ADVANCE вполне можно экстраполировать на Украину, поскольку в это исследование вошли страны Прибалтики и Россия. Полученные результаты позволили положительно ответить на вышеупомянутые вопросы диабетологов – с помощью интенсивной (но не агрессивной) сахароснижающей терапии можно снизить уровень HbA_1с до значений ниже рекомендованных (к 6,5%). Такое лечение является безопасным и снижает риск микро- и макрососудистых осложнений СД 2-го типа. При этом снижение АД с помощью комбинации периндоприл/индапамид и интенсивный контроль гликемии с помощью гликлазида независимо друг от друга снижают риск осложнений диабета. Использование этих двух стратегий обеспечивает снижение риска развития нефропатии и почечных событий на 30%, кардиоваскулярной смертности на 24%, общей смертности на 18%. Таким образом, многофакторный подход, включающий рутинное снижение АД и интенсивный контроль гликемии, показан всем пациентам с СД 2-го типа.
Взгляд кардиолога на лечение артериальной гипертензии (АГ) при СД 2-го типа представил д.м.н., профессор кафедры кардиологии и функциональной диагностики Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика О.И. Жаринов. СД – это ФР, который значительно повышает вероятность развития осложнений и смертности у пациентов с АГ независимо от степени повышения АД. Среди кардиологов существует точка зрения, что СД является эквивалентом ишемической болезни сердца (ИБС) в плане развития новых сосудистых эпизодов, поскольку у пациентов с СД без ИБС частота возникновения ИМ соответствует таковой у больных без СД и с ИБС в анамнезе.
Как известно, степень риска развития ССО у пациентов с АГ зависит от уровня АД и от наличия ФР, поражения органов-мишеней и сопутствующих заболеваний. При этом СД – это ФР, определяющий умеренный, высокий и очень высокий риск развития ССО у больных АГ. Поэтому такие пациенты нуждаются в агрессивном лечении, которое должно быть направлено на снижение АД и вазопротекцию.
Задачи лечения больных СД и АГ включают:
• достижение нормогликемии, модификацию образа жизни;
• снижение уровня АД;
• коррекцию микроальбуминурии и альбуминурии;
• профилактику почечной недостаточности;
• замедление развития атеросклероза.
Следует отметить, что у таких пациентов контроль уровня АД имеет большее влияние на риск развития ССО, чем контроль уровня гликемии. И это следует учитывать при определении приоритетов терапии данной категории больных.
Таким образом, перед кардиологом и врачом общей практики возникает ряд вопросов в отношении антигипертензивной терапии при СД. И первый из них – насколько целесообразна антигипертензивная терапия? Как показали результаты многочисленных исследований, снижение уровня систолического и диастолического АД независимо от вида применяемых антигипертензивных препаратов позволяет существенно улучшить выживаемость и предупредить ССО у больных СД и АГ.
К какому же уровню следует снижать АД? В наиболее авторитетном исследовании, посвященном этому вопросу, – Hypertension Optimal Treatment (HOT) – выявлено, что у больных СД в отличие от пациентов без диабета нет нижней границы, ниже которой повышается уровень риска. Таким образом, это исследование дало основание говорить о необходимости очень агрессивного снижения уровня АД у больных СД. Вместе с тем испытание, проведенное нами (2688 пациентов, в т.ч. 257 с СД), показало, что целевые уровни АД (<140/90 мм рт. ст.) у пациентов с СД достигаются значительно реже, чем у больных без диабета. Вероятно, этому есть объективные причины – нарушение функции почек у больных диабетом и т.п. Поэтому антигипертензивная терапия у таких пациентов должна быть более продуманной и осторожной.
Еще один важный вопрос, обсуждаемый в среде кардиологов и терапевтов – возможность развития СД на фоне проводимого лечения АГ. В ряде исследований, в которых сравнивали эффективность различных антигипертензивных средств, было установлено, что препараты первой линии терапии отличаются по своей способности обусловливать развитие СД. Метаанализ 22 исследований, включавших 143 153 пациентов с АГ (2007), показал, что особенно опасным в отношении возможности развития СД является лечение АГ препаратами группы тиазидных диуретиков и β-адреноблокаторами. Поэтому когда возникает вопрос, какими же препаратами лучше лечить АГ у конкретного пациента, необходимо обращать внимание на имеющиеся предикторы СД, которые повышают риск его развития. При их наличии не следует в качестве препаратов первой линии антигипертензивной терапии выбирать те, которые повышают риск возникновения диабета.
Наиболее убедительные доказательства вазо- и нефропротекции имеют препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II). В ежегодных рекомендациях ADA указано, что в лечении АГ и диабетической нефропатии наиболее целесообразна следующая тактика:
• при микроальбуминурии или развернутой нефропатии – назначение ИАПФ или АРА II;
• при СД 1-го типа – ИАПФ;
• при СД 2-го типа – АРА II;
• агрессивное лечение АГ до снижения уровня АД <130/80 мм рт. ст.;
• улучшение контроля гликемии.
Исследование ADVANCE показало, что добавление к базовой терапии, в т.ч. к антигипертензивной, комбинации периндоприл/индапамид позволило дополнительно достоверно снизить уровень смертности, количество ССО у пациентов с СД 2-го типа.
В заключение следует сказать о дополнительных способах снижения кардиоваскулярного риска. Прежде всего это применение статинов, назначение которых показано практически всем больным СД и пациентам с маркерами дополнительного сердечно-сосудистого риска. Результаты последнего японского исследования (2008), в котором изучали целесообразность применения ацетилсалициловой кислоты для снижения кардиоваскулярного риска, показали, что препарат может применяться только у пациентов с СД, имеющих ФР развития ССО.
С лекцией, посвященной современным аспектам лечения СД 2-го типа, перед клиницистами выступил российский коллега, гость научно-практического форума, д.м.н., профессор кафедры эндокринологии ФН и НПК Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова А.В. Зилов. На современном этапе лечение СД 2-го типа имеет целью ликвидацию проявлений декомпенсации углеводного обмена, а также постепенную нормализацию гликемии, липидного спектра и АД. Исходя из этого, можно выделить следующие этапы и задачи в лечении СД.
Первый этап – обязательный. Устранение симптомов декомпенсации углеводного обмена (гипергликемии) путем достижения уровня HbA_1с <8% (соответствует максимальному повышению глюкозы плазмы до уровня <10,2 ммоль/л). При этом степень снижения гликозилированого гемоглобина должна составлять не более 0,3-0,5% в месяц. Такая тактика позволяет отсрочить развитие быстрых микрососудистых осложнений и кратковременно улучшить качество жизни пациентов. Для достижения уровня HbA_1с <8% могут применяться следующие режимы лечения:
• временная краткосрочная терапия инсулином – дробная терапия или режим многократных инъекций инсулина короткого и длительного (базального) действия;
• долгосрочная терапия инсулином – лечение базальным инсулином с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) или режим многократных инъекций инсулина короткого действия и базального инсулина;
• агрессивная терапия ПССП – комбинация ПСМ + метформин.
Второй этап – желательный. Улучшение параметров углеводного обмена путем достижения уровня HbA_1с ~7% (глюкоза плазмы не более 8,6 ммоль/л). Это является профилактикой декомпенсации СД – улучшает качество жизни пациентов и снижает риск быстрого развития микроангиопатий. Однако при этом не происходит достоверное увеличение продолжительности жизни и нет данных о влиянии такой тактики на снижение риска развития макроангиопатий. Лечение на данном этапе может осуществляться путем применения агрессивной терапии ПССП (комбинация ПСМ + метформин); долгосрочной монотерапии (препарат первой линии – метформин, при отсутствии избыточного веса/проблемах с метформином назначают ПСМ); терапии ПССП + инсулин (при проблемах с назначением «ключевых» таблетированных классов сахароснижающих препаратов).
Третий этап – идеальный. Нормализация параметров углеводного обмена к уровню HbA_1с ≤6,5% (глюкоза плазмы ~6,7 ммоль/л). Достижение такого уровня гликированного гемоглобина улучшает качество жизни больных и является профилактикой микроангиопатий. Однако отсутствуют результаты длительных исследований того, что такая тактика является профилактикой риска развития макроангиопатий.
Вместе с тем, согласно статистическим данным России, Украины и других стран, возможность достижения указанных целевых значений HbA_1с у больных СД 1-го и 2-го типов на практике различная (таблица).
В настоящее время за рубежом внедрены четкие клинические рекомендации по ведению пациентов с СД, ужесточены нормы гликемии, ведется контроль выполнения стандартного алгоритма терапии. И по сути сегодня основной задачей мировой диабетологии становится оптимизация борьбы с макроангиопатией при СД. В июле 2006 г. экспертами ADA и EASD было принято консенсусное решение по фармакотерапии СД 2-го типа (схема).
Данные рекомендации основаны на результатах многочисленных клинических исследований у больных СД 2-го типа, и их задачей являются достижение и поддержание удовлетворительных параметров гликемии (HbA_1с ~7%). Выбор класса препаратов базируется как на их сахароснижающем эффекте, так и на потенциальном влиянии на осложнения СД. Согласно консенсусу, первая ступень терапии СД 2-го типа (инициация лечения) заключается в изменении образа жизни и диеты, нормализации массы тела. При этом в качестве препарата первой линии фармакотерапии для эффективного поддержания нормогликемии с учетом положительного влияния на массу тела рассматривается метформин. На второй ступени (дополнительная терапия) рекомендуется при неэффективности лечения метформином добавить к препарату базальный инсулин, ПСМ или тиазолидиндионы. Если же целевые параметры гликемии путем такого лечения не достигаются, целесообразно усилить фармакотерапию.
Более подробно с полной версией доклада А.В. Зилова читатели смогут ознакомиться в одном из ближайших номеров журнала.

Леся Коломиец