Венозная тромбоэмболическая болезнь и беременность*

Основными компонентами венозной тромбоэмболии (ВТЭ) являются легочная эмболия (ЛЭ) и тромбоз глубоких вен (ТГВ). Приблизительно 30% случаев изолированной ЛЭ связано с бессимптомным ТГВ, а у пациентов с клиническими проявлениями ТГВ частота ЛЭ варьирует от 40 до 50% [1, 2]. ВТЭ является более вероятным диагнозом у беременных по сравнению с небеременными женщинами. Частота этого заболевания составляет 0,76-1,72 случая на 1000 беременностей, что в четыре раза выше, чем среди небеременных [3, 4]. Метаанализ показал, что две трети случаев ТГВ регистрируются в дородовом периоде и равномерно распределяются по всем трем триместрам [5], а 43-60% связанных с беременностью ЛЭ возникают в послеродовом периоде [4, 6, 7].
ЛЭ – главная причина материнской смертности в развивающихся странах. В США и Европе частота смертности от ЛЭ составляет 1,1-1,5 случая на 100 000 родов [4, 8, 9]. В Великобритании ВТЭ является причиной материнской смертности в 30% случаев [8, 9]. Запоздалая диагностика, несвоевременное или неадекватное лечение, недостаточная профилактика тромбообразования обусловливают высокую смертность от ВТЭ. Сегодня разработана успешная терапевтическая тактика ведения небеременных пациенток с ВТЭ. К сожалению, большое число рекомендаций по лечению беременных с данной патологией основаны на доказательствах невысокого качества – в лучшем случае они получены в результате наблюдения и экстраполяции результатов исследований, проведенных с участием небеременных пациенток. В представленной статье изложены рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ВТЭ у беременных.

Факторы риска
Беременность является причиной гиперкоагуляционного состояния женского организма. В частности, усиливается синтез фибрина, снижается фибринолитическая активность, повышается уровень факторов свертывания II, VII, VIII, X, снижается концентрация свободного протеина S и развивается резистентность к активированному протеину С [10]. При неосложненной беременности происходит выраженная активация гемостаза, что сопровождается активацией таких маркеров свертывания, как протромбиновый фрагмент F1+2 и D-димер [11]. Также, начиная с 25-29-й недели беременности, происходит снижение скорости венозного кровотока в нижних конечностях приблизительно на 50%, которое сохраняется вплоть до 6 нед после родов, после чего кровоток восстанавливается к исходному состоянию [12, 13]. Кроме того, наличие наследственной тромбофилии и антифосфолипидного синдрома, а также тромбоз в анамнезе повышают риск развития ВТЭ в течение беременности и в послеродовом периоде [4].
К дополнительным факторам риска относятся: чернокожая раса, заболевания сердца, серповидно-клеточная анемия, диабет, волчанка, курение, многоплодная беременность, возраст > 35 лет, ожирение, кесарево сечение (особенно экстренное кесарево сечение в родах) [4, 14-17]. Характерно, что возраст 35 лет, ожирение и кесарево сечение из-за своей высокой распространенности являются основными факторами риска ВТЭ. При этом наблюдается склонность к ТГВ левой ноги (около 70-90% случаев), вероятно, из-за того что правая подвздошная артерия, которая перекрещивает левую общую подвздошную вену, более интенсивно ее сдавливает [18]. Считается, что частота изолированного тромбоза подвздошной вены у беременных выше, чем у небеременных. Это осложняет диагностику ТГВ у женщин с клиническими проявлениями заболевания, поскольку компрессионная ультрасонография, являющаяся основным методом диагностики у небеременных пациенток с подозрением на ТГВ, не всегда выявляет тромбоз подвздошной вены. Изолированный тромбоз подвздошной вены может проявляться абдоминальной болью, болью в спине, отеком всей ноги; однако у некоторых пациенток протекает асимптоматично, и признаки патологии при физикальном обследовании у них не выявляются [19, 20].

Наследственная тромбофилия и ВТЭ
Частота наследственных тромбофилий зависит от популяции (табл. 1) [21-23]. Как минимум 50% случаев ВТЭ у беременных связаны с наследственной или приобретенной тромбофилией [24, 25]. В целом наследственные тромбофилии являются более распространенными и обусловливают около 50% случаев ВТЭ у беременных. Тем не менее ВТЭ наблюдается только у 0,1% беременных. Поэтому наличие тромбофилии, даже в сочетании с гиперкоагуляционным состоянием во время беременности, не обязательно приведет к тромботическому исходу. Следовательно, оценка распространенности ВТЭ и частоты случаев наследственных тромбофилий путем глобального скрининга беременных не целесообразны с точки зрения соотношения стоимость/эффективность [26, 27]. Скрининг на тромбофилию показан ограниченному числу женщин с острой тромбоэмболией в период беременности, но его результаты не влияют на меры экстренной терапевтической помощи. Также такой скрининг следует проводить в конце беременности и в случаях, когда был прекращен прием антикоагулянтов; при этом его результаты могут влиять на последующее ведение беременности.

Диагностика ВТЭ
Основным способом диагностики заболевания является выявление его клинических признаков. Однако многие классические симптомы ТГВ и ЛЭ, такие как отек нижних конечностей, тахикардия, тахипноэ, диспноэ, могут быть проявлениями нормально протекающей беременности. Единая стратегия прогнозирования развития ЛЭ у беременных на сегодня не утверждена [28]. ВТЭ подтверждается всего лишь менее чем в 10% случаев среди беременных, у которых подозревалось ее наличие, и у 25% небеременных [29]. Учитывая, что у беременных с признаками тромбоэмболии возможно развитие внезапной смерти, всем пациенткам с такими симптомами необходимо в срочном порядке провести диагностику на наличие этого заболевания. Терапию низкомолекулярным гепарином (НМГ) или нефракционированным гепарином (НФГ) рекомендуют проводить до тех пор, пока объективные методы диагностики не исключат диагноз; после этого такое лечение строго противопоказано [30].
Компрессионная ультрасонография является неинвазивным методом диагностики, чувствительность и специфичность которой в выявлении тромбоза про-ксимальных глубоких вен, проявляющегося клинически, составляет 97 и 94% соответственно [31]. Она является методом выбора для диагностики у беременных, у которых подозревается ВТЭ, поскольку не представляет никакого риска (схема). Компрессионное УЗИ имеет меньшую диагностическую точность в случае изолированного тромбоза вен голени и подвздошных вен [32]. Если в процессе ультрасонографии требуется сильный нажим, чтобы сдавить бедренную вену в паховой области, или если при допплер-УЗИ отсутствует кровоток, это позволяет предположить тромбоз подвздошных вен. Магниторезонансная томография (МРТ) вен обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике тромбоза подвздошных вен, при этом метод не несет лучевой нагрузки и поэтому не влияет на плод [20, 33]. В случае если МРТ недоступна, то для выявления тромбоза подвздошных вен могут применяться пульсовая допплерография подвздошной вены или компьютерная томография (КТ) [34, 35]. При КТ, в отличие от УЗИ и МРТ, плод подвергается облучению.
Уровень D-димера повышается с прогрессированием нормально протекающей беременности. Интерпретация его уровня зависит от того, с помощью какого теста он определялся. Рекомендуется использовать тест на D-димер совместно с другими исследованиями [30, 36]. Установлено, что отрицательный результат высокоспецифического теста на D-димер в I и II триместрах имел отрицательный прогностический уровень в 100% случаев; при этом его чувствительность и специфичность составляли соответственно 100 и 60% [37]. Однако отрицательный результат теста на D-димер не всегда свидетельствует об отсутствии тромбоэмболии [38]. Данный тест может быть полезен в случае, если компрессионным УЗИ не выявлено изменений (если при этом D-димер-тест положительный, следует провести дополнительные диагностические исследования).
Пациенты, у которых предполагается наличие ЛЭ, но с помощью компрессионного УЗИ у них не выявлено патологии, нуждаются в проведении дополнительной диагностики (схема). Рентгенографию грудной клетки следует применять для исключения другой патологии; она является основанием для проведения последующих диагностических тестов. Также необходимо выполнить вентиляционно-перфузионное сканирование легких (ВПСЛ) или КТ-ангиографию легких. При этом при использовании первого метода диагностики по сравнению со вторым уровень облучения плода выше (соответственно 640-800 против 3-131 мкГр); изолированное ВПСЛ имеет меньшую лучевую нагрузку. Доза облучения беременных при КТ-ангиографии легких выше, чем при сцинтиграфии (соответственно 2,2-6 против 1,4 мЗв) [30, 39, 40]. Женщин, у которых предполагается наличие тромбоэмболии, следует уведомить, что ВПСЛ оказывает несколько больший риск в отношении развития рака у ребенка в детстве (1 случай на 280 000 пациентов), чем КТ-ангиография (1 случай на 1 млн), но имеет более низкий риск развития рака молочной железы у пациентки (со временем риск развития рака после КТ-ангиографии на 13% выше, чем при ВПСЛ) [30].

Лечение тромбоэмболии в течение беременности
Лечение и профилактика ВТЭ проводятся в роддоме с помощью НФГ или НМГ. Варфарин для этого использовать не следует, так как известно, что он проникает через плаценту и оказывает влияние на плод [41]. Варфариновая эмбриопатия развивается у 5% плодов, матерям которых препарат назначали между 6 и 9-й неделями беременности, и характеризуется гипоплазией лица, кальцификацией хрящей, сколиозом, укорочением проксимальных отделов конечностей и проксимальных фаланг пальцев [42]. Применение варфарина во II и в начале III триместра беременности вызывает у плода внутричерепное кровотечение и шизэнцефалию [43, 44]. А поскольку ни НФГ, ни НМГ не проходят через плаценту, отсутствует возможность их тератогенного действия на плод [45].
Несмотря на то что в течение длительного времени НФГ был стандартом антикоагуляционной терапии во время беременности и в послеродовом периоде, сегодня рекомендуется применять НМГ [29, 30, 41].
Преимущества применения НМГ:
● снижает риск возникновения кровотечения;
● имеет прогнозируемую фармакокинетику, что позволяет рассчитать дозу на основании веса;
● снижает риск развития гепарин-индуцированных тромбоцитопении и остеопоротических переломов [29, 46-48].
Тактика ведения пациенток с изолированным тромбозом вен голени остается спорной, руководств по ней не существует. Однако поскольку большинство илеофеморальных тромбозов происходят из-за тромбоза вен голени, лицам с клиническими проявлениями заболевания может быть рекомендован полный курс антикоагулянтной терапии с применением НМГ. Установку извлекаемых фильтров в полую вену следует выполнять только тем, кому антикоагуляционная терапия противопоказана, а также в случае, если за 2 нед перед родами развилась массивная ВТЭ [49].
Небеременным больным ВТЭ назначают НМГ 1 раз в сутки; дозу рассчитывают в зависимости от веса пациентки. Существуют различные мнения об оптимальном режиме терапии НМГ беременных. Из-за усиленной почечной экскреции период полураспада НМГ у них сокращается [50, 51]. Поэтому НМГ рекомендуется применять 2 раза в сутки; дозу рассчитывают по весу (табл. 2). Тем не менее много врачей назначают НМГ 1 раз в день для упрощения его приема. Клинический опыт позволяет сделать вывод, что у большинства больных, за исключением пациентов с очень большим весом и с нарушенной функцией почек, определение в динамике активности анти-фактора Ха и коррекция дозы препарата необязательны [29, 30, 41, 52, 53].
Иногда могут возникать кожные аллергические реакции на НМГ, которые проявляются в виде зуда, крапивницы, кольцевидной эритемы и очень редко – в виде некроза кожи. Эти проявления чаще характерны для беременных при длительном приеме препарата, чем при кратковременном приеме у небеременных [55, 56]. Перекрестная реактивность к препарату наблюдается приблизительно у трети женщин, которым после НМГ был назначен другой гепарин. Небольшое число данных относительно применения фондапарина (синтетического пентасахарида и прямого ингибитора фактора Ха) позволяют предположить, что этот препарат может быть безопасной альтернативой для женщин с перекрестной чувствительностью к некоторым НМГ [57]. Несмотря на то что проникновение фондапарина через плаценту не было исследовано in vitro, клинический опыт его применения позволяет сделать вывод о том, что препарат проходит через плацентарный барьер in vivo и обусловливает хотя и низкую, но доступную для определения активность антифактора Ха в пуповинной крови [59]. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration) классифицировало фондапарин как препарат категории В для беременных, т.е. в репродуктивных исследованиях на животных не выявлено влияния препарата на плод; контролируемые исследования с включением беременных не проводились.
Лицам с ТГВ постельный режим не рекомендуется, за исключением больных с флегмазией (циркуляторной венозной гангреной) [60]. Применение НМГ показало хорошую эффективность в амбулаторном лечении небеременных пациенток группы низкого риска с ТГВ [61]. Такая терапия может использоваться в некоторых случаях и для беременных.

Антикоагуляционная терапия при схватках и в родах
Проведение антикоагуляционной терапии в конце беременности требует взвешенного подхода, поскольку начало родовой деятельности не предсказуемо заранее, а роды как per vias naturalis, так и кесарево сечение, связаны с кровопотерей и часто проводятся под местной анестезией. Если у женщины, которая прошла полный курс антикоагуляционной терапии, начались спонтанные роды, ей противопоказана нейроаксиальная анестезия из-за риска развития спинномозговой гематомы [29, 62].
В руководстве Американского общества региональной анестезии и лечения боли (American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine) спинальную анестезию рекомендуется проводить через 12 ч после приема последней профилактической дозы НМГ и спустя 24 ч после приема последней терапевтической дозы НМГ (принимаемого 1 или 2 раза в сутки). Внутривенное введение НФГ следует прекратить за 6 ч до проведения нейроаксиальной блокады; при этом необходимо определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [63]. Женщины, которые продолжают принимать НМГ, должны быть проинформированы, что после первой же схватки им необходимо прекратить прием препарата. Из-за относительно высокой вероятности кесарева сечения и сложности прогнозирования начала родовой деятельности многие акушеры вынуждены назначать НМГ в течение всей беременности, поэтому эффект от такой терапии сохраняется довольно длительно. В большинстве случаев женщин на последних неделях беременности переводят на подкожные инъекции НФГ, хотя преимущества от такой тактики в клинических исследованиях не изучались. Учитывая, что фармакокинетика и фармакодинамика подкожных инъекций НФГ в III триместре беременности непредсказуема, следует проводить тщательный мониторинг АЧТВ с корректировкой дозы при необходимости [64]. Более того, фармакокинетика подкожного введения НФГ и НМГ полностью идентична, несмотря на распространенное мнение об обратном [65]. Указанные особенности, касающиеся безопасности применения НФГ, ограничивают его достоинства.
Терапию НМГ рекомендуется возобновить в течение 12 ч после родов при отсутствии постоянного кровотечения [41]. Профилактическое лечение НМГ следует отложить как минимум на 12 ч после удаления эпидурального катетера. После нейроаксиальной анестезии начинать лечение НМГ необходимо не раньше, чем через 24 ч после операции или после родов при нормальном гемостазе [63]. Антикоагуляционную терапию НМГ или варфарином рекомендуется проводить в течение как минимум 6 нед после родов [29]. Перед прекращением лечения следует оценить риск тромбоза. У 60% пациенток с ТГВ после лечения наблюдается посттромботический синдром, который является причиной серьезных осложнений. Ношение компрессионных чулок снижает риск развития этого синдрома почти на 50%. Их нужно носить в течение двух лет после острого случая тромбоза [30, 67, 68].

Тромболитическая терапия
Опыт применения тромболитических препаратов у беременных изучен недостаточно, тем не менее тромболитическая терапия может спасти жизнь пациенткам с массивной ЛЭ и с тяжелыми гемодинамическими нарушениями [69]. Существует мнение, что такое лечение может привести к отслойке плаценты, однако сообщений о конкретных случаях этого осложнения нет. Несмотря на то что тромболитическая терапия противопоказана в течение 10 дней после кесарева сечения или родов, выявлены клинические случаи успешного применения тромболизиса в течение 1 ч после родов через естественные родовые пути и в течение 12 ч после кесарева сечения [70].

Лечение ЛЭ на поздних сроках беременности и при схватках
Женщинам с ЛЭ на поздних сроках беременности рекомендуется применять кислородотерапию (сатурация кислорода > 95%) и внутривенные инъекции гепарина. Таких больных следует перевести в специализированный медицинский центр, в котором есть отделения для пациентов группы высокого риска (материнское, неонатальное, кардиоторакальное) [49]. Гепарин нужно отменить (при необходимости заменить его на протамин) как можно раньше после того, как начались родовые схватки или было принято решение о проведении кесарева сечения. Не следует выполнять кесарево сечение, если у пациентки имеет место полная несвертываемость крови, поскольку это может привести к неконтролируемому кровотечению и летальному исходу.
Тактика ведения беременных с массивной ЛЭ, которая может повлиять или влияет на состояние плода, требует экстренного родоразрешения путем кесарева сечения, а также комплексной и скоординированной врачебной стратегии со стороны акушера, реаниматолога, кардиоторакального хирурга, анестезиолога и рентгенолога. Лечение пациенток с массивной ЛЭ подбирается индивидуально и корригируется в зависимости от изменения состояния. Терапия может включать сердечно-легочное шунтирование с эмбол-эктомией хирургическим путем после кесарева сечения или чрескожное механическое дробление тромба и помещение в полую вену фильтра. Несмотря на то что тромболитическая терапия при ЛЭ противопоказана, сообщаются случаи эффективного ее применения в период родов [71, 72].

Профилактика тромбозов в течение беременности и после родов
У женщин с анамнезом тромбоэмболических эпизодов очень повышен риск их повторных случаев во время беременности по сравнению с пациентками без такого анамнеза [73, 74]. Риск развития ВТЭ также высок и в послеродовом периоде. Всем женщинам, у которых в прошлом имела место ВТЭ, до и после родов рекомендовано ношение сдавливающих эластических чулок. Также таким пациенткам рекомендована послеродовая медикаментозная профилактика НМГ или варфарином в течение как минимум 6 нед [29]. Ацетилсалициловую кислоту с целью профилактики тромбозов использовать не рекомендуется [75].
Показания к предродовой медикаментозной профилактике не однозначны – следует оценивать все риски и преимущества для каждой конкретной пациентки. Беременным с двумя эпизодами ВТЭ и более в прошлом, а также женщинам группы высокого риска тромбофилий (например с дефицитом антитромбина, антифосфолипидным синдромом, гетерозиготам по мутации протромбина типа G20210A и фактора V Лейдена, гомозиготам по мутации протромбина типа G20210A или мутацией фактора V Лейдена) независимо от того, есть ли у них анамнез ВТЭ, необходимо проводить предродовую профилактику тромбоза (табл. 3) [29]. В предродовой антикоагуляционной терапии не нуждаются женщины, у которых случаи ВТЭ в прошлом не связаны с беременностью и были обусловлены факторами риска, отсутствующими на данный момент. Однако такое лечение требуется в том случае, если у этой категории беременных появятся дополнительные факторы риска или тромбофилия [54, 73, 74, 76, 77]. Решение о проведении предродовой профилактики тромбозов беременным с единичным идиопатическим эпизодом ВТЭ в течение текущей беременности, а также тем, у кого был единичный случай тромбоэмболии в прошлом, при этом имеющим низкий риск тромбофилии, принимается индивидуально в каждом конкретном случае. При этом, если врач отказывается от такой профилактики, клиническое наблюдение за женщиной необходимо проводить в течение всей беременности [29]. Профилактика тромбозов также показана пациенткам с выраженным избыточным весом (индекс массы тела > 40); им назначают постельный режим, особенно если имеются другие факторы риска [9].

Профилактика тромбозов после кесарева сечения
ВТЭ после кесарева сечения встречается весьма редко, но приводит к серьезным осложнениям и может быть фатальной. При этом частота тромбоэмболий после кесарева сечения превышает таковую после родов естественным путем. В Великобритании более 3/4 случаев послеродовой материнской смерти вызваны ВТЭ, которая развилась после кесарева сечения [8, 78]. Несмотря на то что хорошо организованными проспективными рандомизированными контролируемыми исследованиями доказана высокая эффективность профилактики тромбозов в снижении частоты ВТЭ после урологических и гинекологических оперативных вмешательств (при умеренном и высоком риске развития ВТЭ), ни в одном из этих исследований не изучали эффективность профилактики тромбоза после кесарева сечения [75]. Королевский колледж акушеров и гинекологов Великобритании и Американский колледж пульмонологов разработали рекомендации по оценке риска и профилактике тромбообразования после кесарева сечения (табл. 4) [29, 80].
Длительность тромбопрофилактики после кесарева сечения не изучалась. Известно, что большинство случаев ТГВ развивается в течение первой недели после родов [3]. Решение о проведении профилактики тромбозов следует принимать индивидуально в каждом случае на основе оценки риска для пациентки. У женщин группы высокого риска, у которых после родов имеются серьезные факторы риска, применять НМГ и компрессионные чулки следует в течение 6 нед после родов [29]. Другие больные из группы риска (например с ожирением или которым было выполнено экстренное кесарево сечение в ходе родов) могут быть выписаны домой; при этом им следует принимать НМГ в течение короткого курса. Вместе с тем не имеется опубликованных исследований, доказывающих преимущества такой профилактической стратегии.

Список литературы находится в редакции

* New England Journal of Medicine. – November 6, 2008. – Number 19. – Volume 359: 2025-2033.