скрыть меню

Венозная тромбоэмболическая болезнь и беременность*

Paul E. Marik, доктор медицины, отделение пульмонологии и неотложной терапииLauren A. Plante, доктор медицины, отделение акушерства и гинекологииУниверситет Томаса Джефферсона, Филадельфия, США

Основными компонентами венозной тромбоэмболии (ВТЭ) являются легочная эмболия (ЛЭ) и тромбоз глубоких вен (ТГВ). Приблизительно 30% случаев изолированной ЛЭ связано с бессимптомным ТГВ, а у пациентов с клиническими проявлениями ТГВ частота ЛЭ варьирует от 40 до 50% [1, 2]. ВТЭ является более вероятным диагнозом у беременных по сравнению с небеременными женщинами. Частота этого заболевания составляет 0,76-1,72 случая на 1000 беременностей, что в четыре раза выше, чем среди небеременных [3, 4]. Метаанализ показал, что две трети случаев ТГВ регистрируются в дородовом периоде и равномерно распределяются по всем трем триместрам [5], а 43-60% связанных с беременностью ЛЭ возникают в послеродовом периоде [4, 6, 7].
ЛЭ – главная причина материнской смертности в развивающихся странах. В США и Европе частота смертности от ЛЭ составляет 1,1-1,5 случая на 100 000 родов [4, 8, 9]. В Великобритании ВТЭ является причиной материнской смертности в 30% случаев [8, 9]. Запоздалая диагностика, несвоевременное или неадекватное лечение, недостаточная профилактика тромбообразования обусловливают высокую смертность от ВТЭ. Сегодня разработана успешная терапевтическая тактика ведения небеременных пациенток с ВТЭ. К сожалению, большое число рекомендаций по лечению беременных с данной патологией основаны на доказательствах невысокого качества – в лучшем случае они получены в результате наблюдения и экстраполяции результатов исследований, проведенных с участием небеременных пациенток. В представленной статье изложены рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ВТЭ у беременных.

Факторы риска
Беременность является причиной гиперкоагуляционного состояния женского организма. В частности, усиливается синтез фибрина, снижается фибринолитическая активность, повышается уровень факторов свертывания II, VII, VIII, X, снижается концентрация свободного протеина S и развивается резистентность к активированному протеину С [10]. При неосложненной беременности происходит выраженная активация гемостаза, что сопровождается активацией таких маркеров свертывания, как протромбиновый фрагмент F1+2 и D-димер [11]. Также, начиная с 25-29-й недели беременности, происходит снижение скорости венозного кровотока в нижних конечностях приблизительно на 50%, которое сохраняется вплоть до 6 нед после родов, после чего кровоток восстанавливается к исходному состоянию [12, 13]. Кроме того, наличие наследственной тромбофилии и антифосфолипидного синдрома, а также тромбоз в анамнезе повышают риск развития ВТЭ в течение беременности и в послеродовом периоде [4].
К дополнительным факторам риска относятся: чернокожая раса, заболевания сердца, серповидно-клеточная анемия, диабет, волчанка, курение, многоплодная беременность, возраст > 35 лет, ожирение, кесарево сечение (особенно экстренное кесарево сечение в родах) [4, 14-17]. Характерно, что возраст 35 лет, ожирение и кесарево сечение из-за своей высокой распространенности являются основными факторами риска ВТЭ. При этом наблюдается склонность к ТГВ левой ноги (около 70-90% случаев), вероятно, из-за того что правая подвздошная артерия, которая перекрещивает левую общую подвздошную вену, более интенсивно ее сдавливает [18]. Считается, что частота изолированного тромбоза подвздошной вены у беременных выше, чем у небеременных. Это осложняет диагностику ТГВ у женщин с клиническими проявлениями заболевания, поскольку компрессионная ультрасонография, являющаяся основным методом диагностики у небеременных пациенток с подозрением на ТГВ, не всегда выявляет тромбоз подвздошной вены. Изолированный тромбоз подвздошной вены может проявляться абдоминальной болью, болью в спине, отеком всей ноги; однако у некоторых пациенток протекает асимптоматично, и признаки патологии при физикальном обследовании у них не выявляются [19, 20].

Наследственная тромбофилия и ВТЭ
Частота наследственных тромбофилий зависит от популяции (табл. 1) [21-23]. Как минимум 50% случаев ВТЭ у беременных связаны с наследственной или приобретенной тромбофилией [24, 25]. В целом наследственные тромбофилии являются более распространенными и обусловливают около 50% случаев ВТЭ у беременных. Тем не менее ВТЭ наблюдается только у 0,1% беременных. Поэтому наличие тромбофилии, даже в сочетании с гиперкоагуляционным состоянием во время беременности, не обязательно приведет к тромботическому исходу. Следовательно, оценка распространенности ВТЭ и частоты случаев наследственных тромбофилий путем глобального скрининга беременных не целесообразны с точки зрения соотношения стоимость/эффективность [26, 27]. Скрининг на тромбофилию показан ограниченному числу женщин с острой тромбоэмболией в период беременности, но его результаты не влияют на меры экстренной терапевтической помощи. Также такой скрининг следует проводить в конце беременности и в случаях, когда был прекращен прием антикоагулянтов; при этом его результаты могут влиять на последующее ведение беременности.

Диагностика ВТЭ
Основным способом диагностики заболевания является выявление его клинических признаков. Однако многие классические симптомы ТГВ и ЛЭ, такие как отек нижних конечностей, тахикардия, тахипноэ, диспноэ, могут быть проявлениями нормально протекающей беременности. Единая стратегия прогнозирования развития ЛЭ у беременных на сегодня не утверждена [28]. ВТЭ подтверждается всего лишь менее чем в 10% случаев среди беременных, у которых подозревалось ее наличие, и у 25% небеременных [29]. Учитывая, что у беременных с признаками тромбоэмболии возможно развитие внезапной смерти, всем пациенткам с такими симптомами необходимо в срочном порядке провести диагностику на наличие этого заболевания. Терапию низкомолекулярным гепарином (НМГ) или нефракционированным гепарином (НФГ) рекомендуют проводить до тех пор, пока объективные методы диагностики не исключат диагноз; после этого такое лечение строго противопоказано [30].
Компрессионная ультрасонография является неинвазивным методом диагностики, чувствительность и специфичность которой в выявлении тромбоза про-ксимальных глубоких вен, проявляющегося клинически, составляет 97 и 94% соответственно [31]. Она является методом выбора для диагностики у беременных, у которых подозревается ВТЭ, поскольку не представляет никакого риска (схема). Компрессионное УЗИ имеет меньшую диагностическую точность в случае изолированного тромбоза вен голени и подвздошных вен [32]. Если в процессе ультрасонографии требуется сильный нажим, чтобы сдавить бедренную вену в паховой области, или если при допплер-УЗИ отсутствует кровоток, это позволяет предположить тромбоз подвздошных вен. Магниторезонансная томография (МРТ) вен обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике тромбоза подвздошных вен, при этом метод не несет лучевой нагрузки и поэтому не влияет на плод [20, 33]. В случае если МРТ недоступна, то для выявления тромбоза подвздошных вен могут применяться пульсовая допплерография подвздошной вены или компьютерная томография (КТ) [34, 35]. При КТ, в отличие от УЗИ и МРТ, плод подвергается облучению.
Уровень D-димера повышается с прогрессированием нормально протекающей беременности. Интерпретация его уровня зависит от того, с помощью какого теста он определялся. Рекомендуется использовать тест на D-димер совместно с другими исследованиями [30, 36]. Установлено, что отрицательный результат высокоспецифического теста на D-димер в I и II триместрах имел отрицательный прогностический уровень в 100% случаев; при этом его чувствительность и специфичность составляли соответственно 100 и 60% [37]. Однако отрицательный результат теста на D-димер не всегда свидетельствует об отсутствии тромбоэмболии [38]. Данный тест может быть полезен в случае, если компрессионным УЗИ не выявлено изменений (если при этом D-димер-тест положительный, следует провести дополнительные диагностические исследования).
Пациенты, у которых предполагается наличие ЛЭ, но с помощью компрессионного УЗИ у них не выявлено патологии, нуждаются в проведении дополнительной диагностики (схема). Рентгенографию грудной клетки следует применять для исключения другой патологии; она является основанием для проведения последующих диагностических тестов. Также необходимо выполнить вентиляционно-перфузионное сканирование легких (ВПСЛ) или КТ-ангиографию легких. При этом при использовании первого метода диагностики по сравнению со вторым уровень облучения плода выше (соответственно 640-800 против 3-131 мкГр); изолированное ВПСЛ имеет меньшую лучевую нагрузку. Доза облучения беременных при КТ-ангиографии легких выше, чем при сцинтиграфии (соответственно 2,2-6 против 1,4 мЗв) [30, 39, 40]. Женщин, у которых предполагается наличие тромбоэмболии, следует уведомить, что ВПСЛ оказывает несколько больший риск в отношении развития рака у ребенка в детстве (1 случай на 280 000 пациентов), чем КТ-ангиография (1 случай на 1 млн), но имеет более низкий риск развития рака молочной железы у пациентки (со временем риск развития рака после КТ-ангиографии на 13% выше, чем при ВПСЛ) [30].

Лечение тромбоэмболии в течение беременности
Лечение и профилактика ВТЭ проводятся в роддоме с помощью НФГ или НМГ. Варфарин для этого использовать не следует, так как известно, что он проникает через плаценту и оказывает влияние на плод [41]. Варфариновая эмбриопатия развивается у 5% плодов, матерям которых препарат назначали между 6 и 9-й неделями беременности, и характеризуется гипоплазией лица, кальцификацией хрящей, сколиозом, укорочением проксимальных отделов конечностей и проксимальных фаланг пальцев [42]. Применение варфарина во II и в начале III триместра беременности вызывает у плода внутричерепное кровотечение и шизэнцефалию [43, 44]. А поскольку ни НФГ, ни НМГ не проходят через плаценту, отсутствует возможность их тератогенного действия на плод [45].
Несмотря на то что в течение длительного времени НФГ был стандартом антикоагуляционной терапии во время беременности и в послеродовом периоде, сегодня рекомендуется применять НМГ [29, 30, 41].
Преимущества применения НМГ:
● снижает риск возникновения кровотечения;
● имеет прогнозируемую фармакокинетику, что позволяет рассчитать дозу на основании веса;
● снижает риск развития гепарин-индуцированных тромбоцитопении и остеопоротических переломов [29, 46-48].
Тактика ведения пациенток с изолированным тромбозом вен голени остается спорной, руководств по ней не существует. Однако поскольку большинство илеофеморальных тромбозов происходят из-за тромбоза вен голени, лицам с клиническими проявлениями заболевания может быть рекомендован полный курс антикоагулянтной терапии с применением НМГ. Установку извлекаемых фильтров в полую вену следует выполнять только тем, кому антикоагуляционная терапия противопоказана, а также в случае, если за 2 нед перед родами развилась массивная ВТЭ [49].
Небеременным больным ВТЭ назначают НМГ 1 раз в сутки; дозу рассчитывают в зависимости от веса пациентки. Существуют различные мнения об оптимальном режиме терапии НМГ беременных. Из-за усиленной почечной экскреции период полураспада НМГ у них сокращается [50, 51]. Поэтому НМГ рекомендуется применять 2 раза в сутки; дозу рассчитывают по весу (табл. 2). Тем не менее много врачей назначают НМГ 1 раз в день для упрощения его приема. Клинический опыт позволяет сделать вывод, что у большинства больных, за исключением пациентов с очень большим весом и с нарушенной функцией почек, определение в динамике активности анти-фактора Ха и коррекция дозы препарата необязательны [29, 30, 41, 52, 53].
Иногда могут возникать кожные аллергические реакции на НМГ, которые проявляются в виде зуда, крапивницы, кольцевидной эритемы и очень редко – в виде некроза кожи. Эти проявления чаще характерны для беременных при длительном приеме препарата, чем при кратковременном приеме у небеременных [55, 56]. Перекрестная реактивность к препарату наблюдается приблизительно у трети женщин, которым после НМГ был назначен другой гепарин. Небольшое число данных относительно применения фондапарина (синтетического пентасахарида и прямого ингибитора фактора Ха) позволяют предположить, что этот препарат может быть безопасной альтернативой для женщин с перекрестной чувствительностью к некоторым НМГ [57]. Несмотря на то что проникновение фондапарина через плаценту не было исследовано in vitro, клинический опыт его применения позволяет сделать вывод о том, что препарат проходит через плацентарный барьер in vivo и обусловливает хотя и низкую, но доступную для определения активность антифактора Ха в пуповинной крови [59]. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration) классифицировало фондапарин как препарат категории В для беременных, т.е. в репродуктивных исследованиях на животных не выявлено влияния препарата на плод; контролируемые исследования с включением беременных не проводились.
Лицам с ТГВ постельный режим не рекомендуется, за исключением больных с флегмазией (циркуляторной венозной гангреной) [60]. Применение НМГ показало хорошую эффективность в амбулаторном лечении небеременных пациенток группы низкого риска с ТГВ [61]. Такая терапия может использоваться в некоторых случаях и для беременных.

Антикоагуляционная терапия при схватках и в родах
Проведение антикоагуляционной терапии в конце беременности требует взвешенного подхода, поскольку начало родовой деятельности не предсказуемо заранее, а роды как per vias naturalis, так и кесарево сечение, связаны с кровопотерей и часто проводятся под местной анестезией. Если у женщины, которая прошла полный курс антикоагуляционной терапии, начались спонтанные роды, ей противопоказана нейроаксиальная анестезия из-за риска развития спинномозговой гематомы [29, 62].
В руководстве Американского общества региональной анестезии и лечения боли (American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine) спинальную анестезию рекомендуется проводить через 12 ч после приема последней профилактической дозы НМГ и спустя 24 ч после приема последней терапевтической дозы НМГ (принимаемого 1 или 2 раза в сутки). Внутривенное введение НФГ следует прекратить за 6 ч до проведения нейроаксиальной блокады; при этом необходимо определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [63]. Женщины, которые продолжают принимать НМГ, должны быть проинформированы, что после первой же схватки им необходимо прекратить прием препарата. Из-за относительно высокой вероятности кесарева сечения и сложности прогнозирования начала родовой деятельности многие акушеры вынуждены назначать НМГ в течение всей беременности, поэтому эффект от такой терапии сохраняется довольно длительно. В большинстве случаев женщин на последних неделях беременности переводят на подкожные инъекции НФГ, хотя преимущества от такой тактики в клинических исследованиях не изучались. Учитывая, что фармакокинетика и фармакодинамика подкожных инъекций НФГ в III триместре беременности непредсказуема, следует проводить тщательный мониторинг АЧТВ с корректировкой дозы при необходимости [64]. Более того, фармакокинетика подкожного введения НФГ и НМГ полностью идентична, несмотря на распространенное мнение об обратном [65]. Указанные особенности, касающиеся безопасности применения НФГ, ограничивают его достоинства.
Терапию НМГ рекомендуется возобновить в течение 12 ч после родов при отсутствии постоянного кровотечения [41]. Профилактическое лечение НМГ следует отложить как минимум на 12 ч после удаления эпидурального катетера. После нейроаксиальной анестезии начинать лечение НМГ необходимо не раньше, чем через 24 ч после операции или после родов при нормальном гемостазе [63]. Антикоагуляционную терапию НМГ или варфарином рекомендуется проводить в течение как минимум 6 нед после родов [29]. Перед прекращением лечения следует оценить риск тромбоза. У 60% пациенток с ТГВ после лечения наблюдается посттромботический синдром, который является причиной серьезных осложнений. Ношение компрессионных чулок снижает риск развития этого синдрома почти на 50%. Их нужно носить в течение двух лет после острого случая тромбоза [30, 67, 68].

Тромболитическая терапия
Опыт применения тромболитических препаратов у беременных изучен недостаточно, тем не менее тромболитическая терапия может спасти жизнь пациенткам с массивной ЛЭ и с тяжелыми гемодинамическими нарушениями [69]. Существует мнение, что такое лечение может привести к отслойке плаценты, однако сообщений о конкретных случаях этого осложнения нет. Несмотря на то что тромболитическая терапия противопоказана в течение 10 дней после кесарева сечения или родов, выявлены клинические случаи успешного применения тромболизиса в течение 1 ч после родов через естественные родовые пути и в течение 12 ч после кесарева сечения [70].

Лечение ЛЭ на поздних сроках беременности и при схватках
Женщинам с ЛЭ на поздних сроках беременности рекомендуется применять кислородотерапию (сатурация кислорода > 95%) и внутривенные инъекции гепарина. Таких больных следует перевести в специализированный медицинский центр, в котором есть отделения для пациентов группы высокого риска (материнское, неонатальное, кардиоторакальное) [49]. Гепарин нужно отменить (при необходимости заменить его на протамин) как можно раньше после того, как начались родовые схватки или было принято решение о проведении кесарева сечения. Не следует выполнять кесарево сечение, если у пациентки имеет место полная несвертываемость крови, поскольку это может привести к неконтролируемому кровотечению и летальному исходу.
Тактика ведения беременных с массивной ЛЭ, которая может повлиять или влияет на состояние плода, требует экстренного родоразрешения путем кесарева сечения, а также комплексной и скоординированной врачебной стратегии со стороны акушера, реаниматолога, кардиоторакального хирурга, анестезиолога и рентгенолога. Лечение пациенток с массивной ЛЭ подбирается индивидуально и корригируется в зависимости от изменения состояния. Терапия может включать сердечно-легочное шунтирование с эмбол-эктомией хирургическим путем после кесарева сечения или чрескожное механическое дробление тромба и помещение в полую вену фильтра. Несмотря на то что тромболитическая терапия при ЛЭ противопоказана, сообщаются случаи эффективного ее применения в период родов [71, 72].

Профилактика тромбозов в течение беременности и после родов
У женщин с анамнезом тромбоэмболических эпизодов очень повышен риск их повторных случаев во время беременности по сравнению с пациентками без такого анамнеза [73, 74]. Риск развития ВТЭ также высок и в послеродовом периоде. Всем женщинам, у которых в прошлом имела место ВТЭ, до и после родов рекомендовано ношение сдавливающих эластических чулок. Также таким пациенткам рекомендована послеродовая медикаментозная профилактика НМГ или варфарином в течение как минимум 6 нед [29]. Ацетилсалициловую кислоту с целью профилактики тромбозов использовать не рекомендуется [75].
Показания к предродовой медикаментозной профилактике не однозначны – следует оценивать все риски и преимущества для каждой конкретной пациентки. Беременным с двумя эпизодами ВТЭ и более в прошлом, а также женщинам группы высокого риска тромбофилий (например с дефицитом антитромбина, антифосфолипидным синдромом, гетерозиготам по мутации протромбина типа G20210A и фактора V Лейдена, гомозиготам по мутации протромбина типа G20210A или мутацией фактора V Лейдена) независимо от того, есть ли у них анамнез ВТЭ, необходимо проводить предродовую профилактику тромбоза (табл. 3) [29]. В предродовой антикоагуляционной терапии не нуждаются женщины, у которых случаи ВТЭ в прошлом не связаны с беременностью и были обусловлены факторами риска, отсутствующими на данный момент. Однако такое лечение требуется в том случае, если у этой категории беременных появятся дополнительные факторы риска или тромбофилия [54, 73, 74, 76, 77]. Решение о проведении предродовой профилактики тромбозов беременным с единичным идиопатическим эпизодом ВТЭ в течение текущей беременности, а также тем, у кого был единичный случай тромбоэмболии в прошлом, при этом имеющим низкий риск тромбофилии, принимается индивидуально в каждом конкретном случае. При этом, если врач отказывается от такой профилактики, клиническое наблюдение за женщиной необходимо проводить в течение всей беременности [29]. Профилактика тромбозов также показана пациенткам с выраженным избыточным весом (индекс массы тела > 40); им назначают постельный режим, особенно если имеются другие факторы риска [9].

Профилактика тромбозов после кесарева сечения
ВТЭ после кесарева сечения встречается весьма редко, но приводит к серьезным осложнениям и может быть фатальной. При этом частота тромбоэмболий после кесарева сечения превышает таковую после родов естественным путем. В Великобритании более 3/4 случаев послеродовой материнской смерти вызваны ВТЭ, которая развилась после кесарева сечения [8, 78]. Несмотря на то что хорошо организованными проспективными рандомизированными контролируемыми исследованиями доказана высокая эффективность профилактики тромбозов в снижении частоты ВТЭ после урологических и гинекологических оперативных вмешательств (при умеренном и высоком риске развития ВТЭ), ни в одном из этих исследований не изучали эффективность профилактики тромбоза после кесарева сечения [75]. Королевский колледж акушеров и гинекологов Великобритании и Американский колледж пульмонологов разработали рекомендации по оценке риска и профилактике тромбообразования после кесарева сечения (табл. 4) [29, 80].
Длительность тромбопрофилактики после кесарева сечения не изучалась. Известно, что большинство случаев ТГВ развивается в течение первой недели после родов [3]. Решение о проведении профилактики тромбозов следует принимать индивидуально в каждом случае на основе оценки риска для пациентки. У женщин группы высокого риска, у которых после родов имеются серьезные факторы риска, применять НМГ и компрессионные чулки следует в течение 6 нед после родов [29]. Другие больные из группы риска (например с ожирением или которым было выполнено экстренное кесарево сечение в ходе родов) могут быть выписаны домой; при этом им следует принимать НМГ в течение короткого курса. Вместе с тем не имеется опубликованных исследований, доказывающих преимущества такой профилактической стратегии.

Список литературы находится в редакции

* New England Journal of Medicine. – November 6, 2008. – Number 19. – Volume 359: 2025-2033.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 9 (26), 2009

  1. Ю.А. Дубоссарская

  2. Ю.А. Дубоссарская

  3. Ю.А. Дубоссарская

  4. Ю.А. Дубоссарская

  5. Ю.А. Дубоссарская

  6. Ю.А. Дубоссарская

  7. Ю.А. Дубоссарская

  8. Ю.А. Дубоссарская

  9. Ю.А. Дубоссарская

  10. Ю.А. Дубоссарская

  11. Ю.А. Дубоссарская

  12. Ю.А. Дубоссарская

Содержание выпуска 1-2 (19), 2009

  1. О.М. Барна

  2. О.М. Барна

  3. О.М. Барна

  4. О.М. Барна

  5. О.М. Барна

  6. О.М. Барна

  7. О.М. Барна

  8. О.М. Барна

  9. О.М. Барна

  10. О.М. Барна

  11. О.М. Барна

  12. О.М. Барна

  13. О.М. Барна

  14. О.М. Барна

  15. О.М. Барна

  16. О.М. Барна

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback