Рекомендации по ведению пациенток с перименопаузой

Рано или поздно у всех женщин репродуктивного возраста, характеризующегося регулярной овуляцией и циклическими менструальными кровотечениями, наступает постменопаузальный период, одним из основных признаков которого является аменорея. Начало наступления периода перименопаузы проявляется изменениями менструального цикла (МЦ) – длительными и/или обильными менструальными кровотечениями [1]. Затем развивается еще один признак начала менопаузы – пропущенные МЦ. Изначально это непостоянный симптом, однако со временем МЦ выпадают все чаще, пока совсем не исчезают. О наступившей менопаузе уже можно говорить при установившейся аменорее длительностью не менее 12 мес.
Период перименопаузы в основном начинается в 45-50-летнем возрасте, переходя в менопаузу в среднем в возрасте 51 года. У курящих женщин менопауза начинается на 2 года раньше по сравнению с некурящими. В период ранней перименопаузы уровни эстрогенов и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в женском организме, как правило, немного повышаются, но в целом остаются в пределах нормы (табл. 1) [2].
Со временем, когда перименопауза прогрессирует, концентрация эстрогенов снижается, а ФСГ повышается. После наступления менопаузы яичники перестают продуцировать эстрадиол и прогестерон, продолжая вырабатывать тестостерон. Однако небольшое количество эстрогенов все еще синтезируется в периферической жировой ткани в процессе метаболизма стероидов надпочечников.
В период перименопаузы пациентки предъявляют различного рода жалобы: на приливы, ночное потоотделение, вагинальный дискомфорт, недержание мочи, проблемы со сном, сексуальную дисфункцию, депрессию, тревожность, лабильность настроения, ухудшение памяти, головную боль, прибавку в весе и т.п. Однако лонгитудинальными исследованиями (после ранжирования женщин по возрасту и другим критериям) выявлено, что только вазомоторные и вагинальные симптомы, а также нарушение сна достоверно связаны с перименопаузой [3, 4]. А такие жалобы, как ослабление памяти и прибавка в весе, являются вторичными и могут быть обусловлены приливами и/или другими причинами.
Вазомоторные симптомы
Основными вазомоторными проявлениями перименопаузы являются приливы – внезапные ощущения потепления и жара, наиболее выраженные в области лица, шеи и грудной клетки. Их длительность различна, но в среднем составляет 4 мин. Во время приливов часто наблюдается потоотделение, которое бывает профузным и может сопровождаться ознобом. Преобладание вазомоторных симптомов максимально выражено в периоде поздней перименопаузы и отмечается у 65% женщин (табл. 1) [5]. Установлено, что превалирование данных симптомов вариабельно и зависит от популяции исследуемых пациенток. Так, приливы более выражены у чернокожих и латиноамериканских женщин и меньше – у азиатских (китаянок и японок) по сравнению с европейскими женщинами [6]. Вероятность приливов увеличивает курение [5]. Ряд других факторов (хирургически обусловленная менопауза, физическая активность, повышенный индекс массы тела, потребление алкоголя, социально-экономический статус) также может влиять на вазомоторные проявления перименопаузы, однако особенности их воздействия еще до конца не изучены [4]. К сожалению, предсказать момент появления приливов невозможно, в связи с чем сложно предупредить их возникновение.
У большинства женщин перименопаузального возраста вазомоторные симптомы не продолжительны: у 30-50% – состояние начинает улучшаться уже в течение нескольких месяцев, и у 85-90% – приливы исчезают в последующие 4-5 лет [7]. Однако по неизвестным причинам у 10-15% женщин приливы наблюдаются в течение многих лет после становления менопаузы.
Наличие приливов свидетельствует о нарушенной терморегуляторной функции передних ядер гипоталамуса. Вопрос о том, принимают ли эстрогены непосредственно прямое участие в патогенезе этих симптомов, до конца не ясен. Установлено, что у женщин постменопаузального периода с приливами уровень эндогенного эстрогена существенно не отличается от такового у пациенток без приливов [2]. Также выявлено, что приливы не наблюдаются у лиц с дисгенезией гонад до момента отмены проводимой заместительной эстрогенной терапии [8]. Последний факт может свидетельствовать о значении приема эстрогенов как пускового механизма развития приливов. Крупное многоцентровое когортное исследование Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN), проведенное в США по изучению гормонального фона у женщин менопаузального возраста, показало, что высокий уровень ФСГ является единственным независимым признаком, связанным с приливами [2]. Кроме того, предполагается возможная роль андрогенов в развитии вазомоторных симптомов, поскольку приливы характерны также и для мужчин, страдающих раком предстательной железы, которые получают андроген-супрессивную терапию.
Вагинальные симптомы
Более 30% женщин раннего постменопаузального возраста [4] и 47% женщин в течение позднего постменопаузального периода [3] отмечают такие вагинальные симптомы, как дискомфорт, сухость, зуд, диспареунию. Вместе с тем до конца не ясно, коррелируют ли с перименопаузой урологические проявления (срочные позывы, дизурия, недержание мочи) [3]. В отличие от приливов, вагинальные симптомы с возрастом сохраняются или усугубляются.
У пациенток с вагинальными симптомами в постменопаузальном периоде по сравнению с женщинами пременопаузального возраста наблюдаются менее выраженные вагинальные кровотечения и выделения слизи, степень гиалинизации коллагена, фрагментации эластина и пролиферации соединительной ткани влагалища. При этом реакция рН влагалища, которая до менопаузы была кислой, становится нейтральной, что способствует размножению во влагалище флоры мочевыделительной системы.
Установлено, что на указанные физиологические изменения влияет терапия эстрогенами. Это свидетельствует о том, что дефицит эстрогенов может быть патогенетической причиной данных изменений. Однако выявлено, что вагинальные симптомы связаны с низким уровнем андрогенов в сыворотке крови, а не эстрогенов [9].

Диагностика

Вазомоторные симптомы
Классические вазомоторные симптомы у женщин старше 40 лет и в среднем до 55 лет не нуждаются в лабораторной диагностике, поскольку могут быть обусловлены другими факторами. Так, при тщательном выяснении анамнеза, как правило, выявляют другие причины данной симптоматики, такие как злоупотребление алкоголем, злокачественные новообразования, демпинг-синдром, гипертиреоидизм, наркотическая зависимость, феохромоцитома, избыточный прием ряда медикаментов (нитраты, ниацин, агонисты гонадотропного рилизинг-гормона, антиэстрогены). В период перименопаузы выделение ФСГ и ЛГ может быть в пределах нормы, поэтому определение уровней этих гормонов не требуется.
Вагинальная атрофия
Наличие постменопаузальной вагинальной атрофии определяется при гинекологическом осмотре, когда наряду с вагинальными симптомами отмечаются бледность, сухость и уменьшение складчатости слизистой влагалища. При этом необходимо проводить дифференциальную диагностику вагинальной атрофии с другими возможными причинами вышеуказанных симптомов, таких как травма и инфекция. Диагноз устанавливается на основании анамнеза заболевания, возрастного и менопаузального статуса и после проведенного гинекологического осмотра. Такие признаки, как повышенный уровень вагинальной слизи и обнаружение парабазальных клеток ≥20% при цитологическом исследовании мазков стенки слизистой влагалища, коррелируют с менопаузой и используются как диагностические признаки отсутствия вагинальной атрофии.

Лечение

Терапия вазомоторных симптомов
Поскольку частота приливов заметно снижается при приеме плацебо, заключительное подтверждение эффективности терапии вазомоторных симптомов нуждается в рандомизированных контролируемых исследованиях. Проведенные клинические испытания по лечению приливов были небольшими по объему и непродолжительными по времени, а поэтому малоинформативны относительно длительности эффекта такой терапии и возможных ее рисков.
Поведенческая и альтернативная терапия
У многих женщин наблюдаются незначительно выраженные приливы, и адекватно облегчить их состояние можно с помощью простых мер, таких как, например, снижение температуры в помещении [10]. Рандомизированное исследование, включившее женщин постменопаузального периода с избыточным весом, свидетельствует, что выполнение физических упражнений средней интенсивности (направленных в основном на растяжку мышц) не уменьшает выраженность приливов [11]. Другим небольшим исследованием доказано, что практикование медленного этапного дыхания может уменьшать общее влияние симпатической нервной системы и снижать частоту приливов на 35% и более по сравнению с мышечным расслаблением [12].
В лечении приливов не подтверждена эффективность использования йоги, акупунктуры, трав, применяемых в традиционной китайской медицине, а также масла лимонника, женьшеня, красного клевера и т.п. [4, 13]. Одним из исследований выявлено статистически достоверную эффективность витамина Е в терапии вазомоторных симптомов, однако польза от его применения по сравнению с плацебо была больше лишь в том случае, когда частота приливов не превышала одного эпизода в день [14]. Неоднозначна эффективность такого фитопрепарата, как черный стеблелист, однако исходно он рассматривается как препарат, отрицательно влияющий на частоту и выраженность приливов [15].
Много исследований было посвящено изучению влияния соевой диеты и фитоэстрогенсодержащих продуктов на вазомоторные проявления перименопаузального периода. Несмотря на то что полученные данные ряда таких испытаний неоднозначны, статистически достоверные результаты крупных слепых исследований позволяют предположить, что соя не эффективна в лечении приливов [4].
Как правило, многие женщины предпочитают альтернативные способы лечения, полагая, что они безопасны. Следует отметить, что фитоэстрогены и, по предварительным данным, черный стеблелист связываются с эстрогенными рецепторами и могут вызывать ряд отрицательных эффектов, сходных с побочным действием эстрогенов. Адекватные безопасные дозы и допустимая длительность приема этих веществ на сегодня еще не изучены.
Эстрогены
В ходе многоцентрового рандомизированного исследования [16] было выявлено, что эстрогены значительно снижают частоту (на 80-95%) и выраженность приливов. Установлено, что все методы применения эстрогенов с целью купирования вазомоторных симптомов являются достаточно эффективным способом терапии. Эффект от их приема дозозависимый, причем даже низкие дозы эстрогенов часто эффективны (табл. 2) [17-19]. Результаты лечения проявляются в течение 4 нед от начала приема стандартных доз эстрогенов (per os 1 мг/сут эстрадиола или его эквивалентов). Более низкие дозы препаратов могут не оказывать максимально эффективного действия в течение 8-12 нед, но вызывают некоторые незначительно выраженные побочные реакции, такие как маточное кровотечение и масталгия [20].
Результаты рандомизированного исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative, WHI) [21, 22], которое было посвящено определению исходов основных заболеваний среди популяции «в целом здоровых» женщин, вызвали беспокойство относительно неблагоприятного влияния заместительной эстрогенной терапии (табл. 3) [21, 23, 25]. Было установлено, что эстрогены сами по себе и в комбинации с прогестинами повышают риск инсульта на 40%. Хотя оба режима терапии (эстрогены; эстрогены + прогестины) прямо не сопоставлялись, эстрогены в комбинации с прогестинами обусловливали более высокий риск коронарных событий, легочной эмболии, РМЖ, чем прием только одних эстрогенов. Следует отметить, что средний возраст участниц исследования (63 года) существенно превышал возраст большинства женщин, принимающих эстрогены по показаниям. Риск основных неблагоприятных последствий коррелировал с возрастом незначительно. Однако вследствие приема более низких доз базовой гормональной терапии в группе молодых женщин повышался (хотя и незначительно) риск, связанный с гормональной терапией, по сравнению с группой женщин старшего возраста. Эстрогены не назначали пациенткам, у которых в анамнезе или на момент исследования имелся высокий риск развития кардиоваскулярной патологии, РМЖ, рака матки, тромбоэмболических событий, и лицам с острыми заболеваниями печени.
В исследовании WHI в качестве гормональной терапии применяли пероральные конъюгированные эстрогены и МПА. Вполне возможно, что другие эстрогенные препараты или их меньшие дозы, иные режимы лечения могут вызвать ряд побочных эффектов, однако нехватка исследовательских данных не позволяет доказать эту гипотезу. В контролируемых испытаниях установлено, что трансдермальные эстрогены (не метаболизируются в печени) слабо влияют на гемостатические факторы и связаны с меньшим риском венозного тромбоэмболизма по сравнению с оральными эстрогенами [26]. Однако крупные долгосрочные клинические исследования по выявлению безопасности трансдермальных и других эстрогенных препаратов, а также их повышенных доз не проводились.
Согласно полученным результатам исследования WHI, уровень побочных реакций после комбинированного приема эстрогенов и прогестинов выше, чем после применения только эстрогена [21, 22]. Это свидетельствует о том, что прогестероны могут повышать риск нежелательных эффектов. Также было выявлено, что эстрогенная терапия, проводимая женщинам с сохраненной маткой, существенно повышает риск маточной гиперплазии и рака [27, 28]. Согласно исследованиям Food and Drug Administration (FDA), установлено, что небольшие дозы прогестерона защищают эндометрий от отрицательного влияния эстрогена. В таблице 4 указан ряд комбинированных гормональных препаратов для лечения менопаузальных приливов, обладающих достоверным протекторным влиянием на эндометрий. С целью уменьшения длительности терапии прогестины иногда назначают в течение 14 сут (чаще 1 мес) каждого третьего или четвертого месяца, однако безопасность такого режима для эндометрия не изучена [29].
Неэстрогенная гормональная терапия
Известно, что в высоких дозах МПА [30] и мегестрол [31] эффективны для лечения приливов и имеют сходные побочные эффекты (табл. 5) [4, 30-46]. Результаты исследования WHI позволяют предположить, что прогестины могут повышать риск побочных эффектов. Установлено, что стероидный гормон тиболон (запрещен к продаже на территории США, но доступен в ряде других стран) эффективен для лечения приливов, однако долгосрочные риски его влияния адекватно не исследованы [4, 32].
Другие препараты
Некоторые препараты SSRIs и SNRIs изучались в рандомизированных исследованиях как лекарственные средства для лечения вазомоторных симптомов перименопаузы (табл. 5). Полученные результаты зависели, во-первых, от вида применяемого препарата, а во-вторых, от групп исследуемых.
Наиболее действенный эффект был обнаружен у пароксетина; при назначении флюоксетина и венлафаксина были получены противоречивые результаты; цитопрам и сертралин оказались неэффективны.
Наиболее позитивные эффекты выявлены у больных РМЖ [34, 35, 39], отрицательные – у пациенток без РМЖ [33, 40]. Однако не удалось выяснить, почему положительные эффекты ингибиторов SSRIs наблюдались у женщин с РМЖ, а также влияют ли на лечение антиэстрогены (тамоксифен) и высокий уровень депрессии.
Отмечен умеренный эффект габапентина в лечении приливов у женщин как с РМЖ [42], так и без него [43], однако этот препарат вызывал и побочные эффекты [42, 43, 46]. Эффективность в лечении приливов a-адренергического блокатора клонидина была также умеренной, кроме того, имели место побочные реакции (сухость во рту, сонливость, головокружение и др.) [4, 46].
Поскольку клинические исследования по выявлению эффективности терапии вазомоторных симптомов неэстрогенными препаратами были или недостаточно масштабны и/или кратковременны, в них не обнаружено каких-либо нехарактерных побочных эффектов для данной группы лекарственных средств.
Терапия вагинальных симптомов
В лечении вагинальных симптомов высокоэффективным является применение вагинальных эстрогенов (кремов, таблеток, эстрадиол-высвобождающих колец) – положительные результаты наблюдаются у 80-100% женщин (табл. 6) [47, 48]. Вагинальные средства следует принимать систематически, потому что в этом случае они более эффективны [49] и незначительно повышают уровень эстрогена в сыворотке крови. Если они используются в рекомендованной дозе и частоте, дополнительное назначение к терапии прогестина с целью защиты эндометрия не обязательно [50, 51]. Однако высокие дозы или более частое применение вагинальных эстрогенов может повысить их общий уровень в организме женщины [48] и стать потенциальной причиной эстрогензависимых побочных эффектов.
Рандомизированное исследование, в котором изучали влияние вагинальных увлажнителей (на основе поликарбофила), показало, что данные средства наравне с вагинальными эстрогенами уменьшают выраженность вагинальных симптомов и снижают вагинальную pH [52]. Также доказано, что оральные фитоэстрогены не эффективны в лечении вагинальных проявлений менопаузы [53].
Среди нерешенных вопросов невыясненными остаются признаки, предсказывающие появление приливов (симптомы-предикторы) и вагинальной атрофии. Кроме того, несмотря на то что изучено много способов купирования вазомоторных симптомов, ни один из них не был признан достоверно высокоэффективным и одновременно безопасным.

Рекомендации

С целью купирования менопаузальных симптомов FDA и American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) рекомендуют использовать гормональные препараты в низких дозах и по возможности коротким курсом [54, 55]. Эксперты North American Menopause Society (NAMS) предлагают женщинам с незначительными проявлениями вазомоторных симптомов изначально изменить свой образ жизни и в качестве терапии применять немедикаментозные средства. Как стандартное лечение для контроля приливов рекомендуется гормональная терапия. Применение прогестинов, SSRIs и габапентина предлагается как альтернативное лечение для пациенток, которые хотят избежать приема эстрогенов [56].
Если менопаузальные симптомы ограничены вагинальными проявлениями, эксперты FDA [54], NAMS [56] и Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC) [51] рекомендуют использовать вагинальные эстрогенные препараты.
Тактика ведения пациенток
В случае если пациентка описывает у себя приливы и симптомы вагинальной атрофии, характерные для перименопаузы, ее нужно проинформировать о том, что вазомоторные симптомы уменьшаются или проходят через несколько лет, а вагинальные симптомы со временем не исчезают. Женщину следует уведомить, что при выраженных приливах такие активно обсуждаемые изменения стиля жизни, как ношение менее теплой одежды, снижение температуры в помещении и т.п., на самом деле являются малоэффективными. Лица, желающие контролировать приливы, особенно при наличии у них противопоказаний или беспокойств по поводу гормональной терапии, могут выбрать негормональное лечение – прием препаратов SSRIs или габапентина. Однако такая терапия может применяться короткий период времени, поскольку не рекомендована FDA в качестве способа лечения вазомоторных симптомов. Наиболее эффективным и рациональным способом лечения выраженных приливов при отсутствии противопоказаний является гормональная терапия. Если у женщины не была выполнена гистерэктомия, ей могут быть рекомендованы комбинированные препараты эстрогенов и прогестинов. Пациентка должна быть осведомлена о потенциальных побочных эффектах и рисках данных препаратов, а также о том, что абсолютный риск выраженных неблагоприятных реакций от проводимой терапии повышается незначительно. В ходе лечения следует назначать наименьшие дозы эстрогенного препарата, которые адекватно купируют вазомоторные симптомы перименопаузы. После тщательного изучения динамики изменения вазомоторных симптомов в процессе лечения рационально делать перерывы в гормональной терапии каждые 6-12 мес. Если после этого симптомы возвращаются, исходную терапию возобновляют, со временем постепенно понижая дозу принимаемого препарата или количество приемов в неделю, сохраняя при этом эффективность гормональной терапии на исходном уровне [57]. К сожалению, вазомоторные симптомы, как правило, длительно сохраняются и требуют продолжительной терапии.
Если у пациентки отмечаются только вагинальные симптомы, систематическая терапия эстрогенами не требуется. В таких случаях вполне эффективным может быть применение средств для вагинального увлажнения; при отсутствии результата назначают местную терапию эстрогенами.

Литература
1. Soules M.R. Development of a staging system for the menopause transition: a work in progress. Menopause. 2005; 12: 117-120. 
2. Randolph J.F.Jr., Sowers M.F., Bondarenko I.V., Harlow S.D., Luborsky J.L., Little R.J. Change in estradiol and follicle-stimulating hormone across the early menopausal transition: effects of ethnicity and age. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 1555-1561. 
3. Dennerstein L., Dudley E.C., Hopper J.L., Guthrie J.R., Burger H.G. A prospective population-based study of menopausal symptoms. Obstet. Gynecol. 2000; 96: 351-358. 
4. Nelson H.D., Haney E., Humphrey L. et al. Management of menopause-related symptoms. Evidence report/technology assessment no. 120. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, March 2005. (AHRQ publication no. 05-E016-2).
5. Gold E.B., Sternfeld B., Kelsey J.L. et al. Relation of demographic and lifestyle factors to symptoms in a multi-racial/ethnic population of women 40-55 years of age. Am. J. Epidemiol. 2000; 152: 463-473.
6. Avis N.E., Stellato R., Crawford S. et al. Is there a menopausal syndrome? Menopausal status and symptoms across racial/ethnic groups. Soc. Sci. Med. 2001; 52: 345-356. 
7. Kronenberg F. Hot flashes: epidemiology and physiology. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990; 592: 52-86, 123-33.
8. Casper R.F., Yen S.S.C. Neuroendocrinology of menopausal flushes: an hypothesis of flush mechanism. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1985; 22: 293-312. 
9. Leiblum S., Bachmann G., Kemmann E., Colburn D., Swartzman L Vaginal atrophy in the postmenopausal woman: the importance of sexual activity and hormones. JAMA 1983; 249: 2195-2198.
10. Kronenberg F., Barnard R.M. Modulation of menopausal hot flashes by ambient temperature. J. Therm. Biol. 1992; 17: 43-49. 
11. Aiello E.J., Yasui Y., Tworoger S.S. et al. Effect of a yearlong, moderate-intensity exercise intervention on the occurrence and severity of menopause symptoms in postmenopausal women. Menopause 2004; 11: 382-388. 
12. Freedman R.R., Woodward S. Behavioral treatment of menopausal hot flushes: evaluation by ambulatory monitoring. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992; 167: 436-439. 
13. Kronenberg F., Fugh-Berman A. Complementary and alternative medicine for menopausal symptoms: a review of randomized, controlled trials. Ann. Intern. Med. 2002; 137: 805-813. 
14. Barton D.L., Loprinzi C.L., Quella S.K. et al. Prospective evaluation of vitamin E for hot flashes in breast cancer survivors. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 495-500. 
15. Low Dog T. Menopause: a review of botanical dietary supplements. Am. J. Med. 2005; 118: Suppl. 2: 98-108. 
16. Nelson H.D. Commonly used types of postmenopausal estrogen for treatment of hot flashes: scientific review. JAMA 2004; 291: 1610-1620. 
17. Utian W.H., Shoupe D., Bachmann G., Pinkerton J.V., Pickar J.H. Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate. Fertil. Steril. 2001; 75: 1065-1079. 
18. Notelovitz M., Lenihan J.P., McDermott M., Kerber I.J., Nanavati N., Arce J. Initial 17-beta estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet. Gynecol. 2000; 95: 726-731. 
19. Utian W.H., Burry K.A., Archer D.F. et al. Efficacy and safety of low, standard, and high dosages of an estradiol transdermal system (Esclim) compared with placebo on vasomotor symptoms in highly symptomatic menopausal patients. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 181: 71-79. 
20. Ettinger B. Vasomotor symptom relief versus unwanted efects: role of estrogen dosage. Am. J. Med. 2005; 118: Suppl. 2: 74-78. 
21. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333. 
22. Anderson G.L., Limacher M., Assaf A.R. et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-1712. 
23. Shumaker S.A., Legault C., Rapp S.R. et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2651-2662. 
24. The Women’s Health Initiative. Scientific resources website. (Accessed November 2, 2006).
25. Shumaker S.A., Legault C., Kuller L. et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA 2004; 291: 2947-2958. 
26. Gomes M.P., Deitcher S.R. Risk of venous thromboembolic disease associated with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy: a clinical review. Arch. Intern. Med. 2004; 164: 1965-1976. 
27. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. JAMA 1996; 275: 370-375.
28. Grady D., Gebretsadik T., Kerlikowske K., Ernster V., Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet. Gynecol. 1995; 85: 304-313. 
29. Lethaby A., Suckling J., Barlow D., Farquhar C.M., Jepson R.G., Roberts H. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2004; 3: CD000402-CD000402. 
30. Schiff I., Tulchinsky D., Cramer D., Ryan K.J. Oral medroxyprogesterone in the treatment of postmenopausal symptoms. JAMA 1980; 244: 1443-1445. 
31. Loprinzi C.L., Michalak J.C., Quella S.K. et al. Megestrol acetate for the prevention of hot flashes. N. Engl. J. Med. 1994; 331: 347-352. 
32. Landgren M.B., Helmond F.A., Engelen S. Tibolone relieves climacteric symptoms in highly symptomatic women with at least seven hot flushes and sweats per day. Maturitas 2005; 50: 2 22-230. 
33. Suvanto-Luukkonen E., Koivunen R., Sundstrom H. et al. Citalopram and fluoxetine in the treatment of postmenopausal symptoms: a prospective, randomized, 9-month, placebo-controlled, double-blind study. Menopause 2005; 12: 18-26. 
34. Loprinzi C.L., Sloan J.A., Perez E.A. et al. Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flashes. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 1578-1583. 
35. Stearns V., Beebe K.L., Iyengar M., Dube E. Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2827-2834. 
36. Stearns V., Slack R., Greep N. et al. Paroxetine is an effective teatment for hot flashes: results from a prospective randomized clinical trial. J. Clin. Oncol. 2005; 23:6919-6930. 
37. Stearns V., Johnson M.D., Rae J.M. et al. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J. Natl. Cancer. Inst. 2003; 95: 1758-1764. 
38. Kimmick G.G., Lovato J., McQuellon R., Robinson E., Muss H.B. Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flashes in women with early stage breast cancer taking tamoxifen. Breast J. 2006; 12: 114-122. 
39. Loprinzi C.L., Kugler J.W., Sloan J.A. et al. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2000; 356: 2059-2063. 
40. Evans M.L., Pritts E., Vittinghoff E., McClish K., Morgan K.S., Jaffe R.B. Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial. Obstet. Gynecol. 2005; 105: 161-166. 
41. Jin Y., Desta Z., Stearns V. et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J. Natl. Cancer. Inst. 2005; 97: 30-39. 
42. Pandya K.J., Morrow G.R., Roscoe J.A. et al. Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 818-824. 
43. Guttuso T. Jr., Kurlan R., McDermott M.P., Kieburtz K. Gabapentin’s effects on hot flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2003; 101: 337-345.