скрыть меню

О гормонах без предрассудков Фармакологическое обоснование лечения урогенитальных расстройств у женщин старше 50 лет

В.Д. Лукьянчук, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии Луганского государственного медицинского университета
В настоящее время уже является аксиомой, что старение женского организма начинается с репродуктивной системы и связано со значительным снижением или прекращением функции яичников. Это приводит к формированию так называемого климактерического синдрома, признаки которого патогенетически совпадают с такими объективными проявлениями синдрома эстрогенной недостаточности, как нарушения менструального цикла, вегето- и сердечно-сосудистые нарушения, остеопороз, психоневрологические нарушения. Однако особое место занимают урогенитальные расстройства (УГР), которые значительно снижают качество жизни женщины и приводят к ее преждевременному старению [1-3].
В настоящее время основным методом профилактики и фармакокоррекции климактерического синдрома, в т.ч. УГР, является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) аналогами естественных половых гормонов. Варианты используемой ЗГТ зависят от социально-экономических факторов, профессионализма медиков и культуры населения страны в целом. Так, средства ЗГТ в Германии и Скандинавских странах используют порядка 40% женщин, в США – 15-25%, в Англии – 10%, в России – 1-2% [4].
Говоря об УГР, следует подчеркнуть, что это симптомокомплекс вторичных осложнений, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в тканях и структурах, содержащих эстрогеновые рецепторы: во влагалище, мочевом пузыре, уретре и нижней трети мочеточника. Частота УГР в возрасте 55-60 лет составляет 50%, а к 75 годам сложно встретить женщину, у которой не наблюдались бы отдельные признаки УГР, поскольку с возрастом явления дистрофии в тканях урогенитального тракта прогрессируют в связи с возрастающими эстрогендефицитными метаболическими изменениями [5, 6].
В основу выбора и последующей оптимизации фармакотерапии УГР должен быть положен научно обоснованный дифференцированный подход с учетом понимания значимости выраженности проявлений урогенитальных нарушений от степени эстрогенового дефицита у женщин в период климактерия. При этом необходимо сделать акцент на целесообразности первоочередной компенсации местного (урогенитального) дефицита женских половых гормонов, поскольку именно при местном применении эстрогены способны диффундировать из влагалища в структуры нижней трети мочевыделительного тракта, достигая там изоэффективных концентраций, и взаимодействовать со своими рецепторами, вызывая соответствующий гормональный ответ. Приведенное обоснование целесообразности топического применения эстрогенов в условиях УГР совпадает с мнением других авторов [7-9].
Эффективность и безопасность средств эстрогенной фармакотерапии зависит от:
• дозы препарата и пути его поступления в организм;
• характера гормонального ответа (влияние на эндометрий);
• активности монооксигеназных ферментов (цитохрома Р450);
• количества эстрогеновых рецепторов в структурах/тканях-мишенях;
• степени сродства эстрогенов к одноименным рецепторам.
Только комплексный учет перечисленных факторов может обеспечить оптимальный клинический успех с благоприятным профилем безопасности ЗГТ. Кроме того, знание фармакодинамики и фармакокинетики половых стероидов позволит клиницистам в сравнительном аспекте сделать правильный выбор препарата и режим его дозирования в конкретной клинической ситуации с учетом выраженности климактерических расстройств и возможных факторов риска [10, 11].
В этом плане особой информативностью отличаются данные о степени и времени сродства эстрогенов к рецепторам, представленные в табл.1. Из нее следует, что примерно при одинаковом аффинитете молекулы гормона к рецептору время существования гормон-рецепторного комплекса у сравниваемых препаратов отличается в несколько раз. При этом наименьшая экспозиция характерна для эстриола (до 4 ч).
Поскольку эстриол в сравнении с другими эстрогенами обладает минимальным периодом стабильности в гормон-рецепторном комплексе и не может превращаться в эстрадиол, то это и определяет отсутствие стимуляции пролиферации клеток эндометрия при применении эстриола и не требует дополнительного назначения прогестагенов с целью предупреждения новообразований в матке, на необходимость чего указывают многие авторы [12-15]. Вместе с тем эстриол обладает селективной гормональной активностью в отношении тканей и структур урогенитального тракта, эффективно стимулируя при этом пролиферативные процессы в атрофически измененном эпителии влагалища и уретры в условиях менопаузального синдрома.
Проводя сравнительный фармакометрический анализ наиболее широко применяемых препаратов ЗГТ в климактерии, изоэффективные дозы которых представлены в табл.2, становится очевидным, что при фармакотерапии системных климактерических нарушений в дозозависимом отношении эстриол более предпочтителен для местного применения. При этом важно подчеркнуть, что выбор средств местной или системной ЗГТ нужно проводить с учетом степени тяжести УГР, наличия симптомов климактерического синдрома, возраста пациентки и длительности у нее менопаузы. При наличии же только симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита проводится местная ЗГТ эстриолсодержащими препаратами с селективной тропностью к мочеполовой системе. Применение топических средств ЗГТ позволяет избежать эффекта первичного прохождения эстрогенов через печень, снизить дозу и поддерживать стабильную концентрацию в месте реализации их гормональной активности [4, 16, 17].
К сожалению, до настоящего времени не все спорные вопросы оптимизации ЗГТ решены, особенно касающиеся выбора того или иного препарата, их рациональной комбинации, вида проводимой терапии и режима дозирования, что, в конечном итоге, отражается на достоверности оценки клиницистом соотношения эффективность/безопасность. Одной из ключевых причин этого являются недостаточные представления о тонких механизмах реализации эффектов гормональных препаратов, особенно при их длительном применении, как это имеет место в условиях ЗГТ нарушений урогенитального тракта.
Итак, местный эффект стероидных гормонов реализуется путем пассивной диффузии из места их аппликации в клетки чувствительных тканей и структур с образованием комплекса с цитоплазматическими рецепторами и последующей транслокацией в ядро, где гормоны активируют ДНК, а также информационную РНК. Это в дальнейшем приводит к индукции микросомального синтеза белка, что и определяет специфичность гормонального эффекта, свойственного данной ткани. Таким образом, реализуется геномный механизм действия средств ЗГТ.
Однако в последние годы особое внимание специалистов уделяется так называемым внегеномным механизмам действия стероидов различного строения. Не являются исключением в данном случае и эстрогены, которые обладают характерной внегеномной активностью [12]. Последняя при аппликации эстрогенов проявляется в их антиоксидантном действии, включая антирадикальные свойства, а также в способности блокировать медленные кальциевые каналы, что, несомненно, играет принципиальную роль в защите данными половыми стероидами нейронов головного мозга, кардиомиоцитов и других клеток тканей в условиях эстрогенного дефицита. Иными словами, внегеномные эффекты средств ЗГТ обеспечивают снижение риска возникновения и развития комплекса осложнений при климактерии [18-21].
Фармакодинамика топических стероидов может быть представлена в схематическом виде взаимосвязанных эффектов (схема 1), ключевым среди которых, безусловно, является коррекция атрофического вагинита за счет активации пролиферативных процессов во влагалище, а также повышения тонуса и сократительной активности его стенок. Это способствует повышению в промежуточных клетках слизистых оболочек влагалища уровня гликогена, при деструкции которого увеличивается содержание молочной кислоты, определяющей кислую среду (рН 3,8-4,5) содержимого влагалища и восстанавливающей его микрофлору, основным компонентом которой являются лактобациллы. Последние, наряду со стимуляцией продукции иммуноглобулинов, принимают непосредственное участие в формировании и поддержании местного иммунитета, что способствует снижению риска возникновения вагинальной и восходящей урогенитальной инфекции.
К сожалению, на практике при урогенитальной инфекции на фоне эстрогенового дефицита в менопаузальном периоде пациенткам нередко назначают большие дозы антибиотиков и других химиотерапевтических средств, которые, как известно, отличаются иммунодепрессивной активностью. Таким образом, возникает порочный круг, разорвать который представляется возможным только путем проведения своевременной рациональной ЗГТ.
Не менее важной в патогенетическом отношении видится такая сторона фармакодинамики топических эстрогенов, как проявление противоишемической активности тканей влагалища, уретры, мочевого пузыря и мышц тазового дна (схема 2). Это, вероятнее всего, происходит за счет способности эстриола оказывать Са2+-блокирующую активность, в т.ч. в миоцитах сосудов, что реализуется вазодилатацией и улучшением трофики всех компонентов урогенитального тракта. В итоге это уменьшает интенсивность и устраняет как отдельные симптомы, так и синдромы, составляющие патогенетическую основу урогенитальной патологии эстроген-дефицитного генеза.
Таким образом, с учетом вышеизложенного можно прийти к следующему заключению:
1. Ключевым фактором всего многообразия патологических процессов в урогенитальном тракте пожилых пациенток является снижение выработки эстрогенов.
2. Эстриол – единственный из всех эстрогенов, который обладает селективным действием на урогенитальный тракт женщин в период менопаузы, стимулируя пролиферативные процессы в атрофически измененных клетках эпителия влагалища и уретры, и не влияет на пролиферацию клеток эндометрия матки.

Список литературы находится в редакции
***

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 9 (26), 2009

  1. Ю.А. Дубоссарская

  2. Ю.А. Дубоссарская

  3. Ю.А. Дубоссарская

  4. Ю.А. Дубоссарская

  5. Ю.А. Дубоссарская

  6. Ю.А. Дубоссарская

  7. Ю.А. Дубоссарская

  8. Ю.А. Дубоссарская

  9. Ю.А. Дубоссарская

  10. Ю.А. Дубоссарская

  11. Ю.А. Дубоссарская

  12. Ю.А. Дубоссарская

Содержание выпуска 1-2 (19), 2009

  1. О.М. Барна

  2. О.М. Барна

  3. О.М. Барна

  4. О.М. Барна

  5. О.М. Барна

  6. О.М. Барна

  7. О.М. Барна

  8. О.М. Барна

  9. О.М. Барна

  10. О.М. Барна

  11. О.М. Барна

  12. О.М. Барна

  13. О.М. Барна

  14. О.М. Барна

  15. О.М. Барна

  16. О.М. Барна

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback