скрыть меню

Оральные и внутриматочные гормональные контрацептивы Сравнительная характеристика метаболических эффектов

L. Morin-Papunen, H. Martikainen, отделение акушерства и гинекологии университетского госпиталя Оулу, Финляндия Mark I. McCarthy, Оксфордский центр диабета, эндокринологии и обмена веществ S. Franks, Институт репродуктивной и экспериментальной биологии Имперского Лондонского колледжа, Великобритания

Левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) – высокоэффективное контрацептивное средство, широко использующееся во многих европейских странах. Применение ЛНГ-ВМС позволяет осуществлять контроль за зачатием и снизить потери крови во время менструаций. Кроме того, в отличие от негормональных внутриматочных контрацептивов (ВМК) ЛНГ-ВМС не повышает риск воспалительных заболеваний органов таза [1]. На сегодняшний день проведено только одно крупномасштабное исследование по изучению метаболических эффектов ЛНГ-ВМС в общей популяции, в котором выявили нейтральный эффект данного контрацептива на липидный профиль [2].
Оральные контрацептивы (ОК) – широко распространенный метод контрацепции во многих странах [3]. Чаще всего их назначают в качестве контрацепции на длительный период молодым женщинам, и вместе с тем в последнее время продолжает повышаться частота их назначения женщинам более старшего возраста [4, 5]. Однако эффекты, которые оказывают ОК на риск развития сердечно-сосудистых (ССЗ) и обменных заболеваний, остаются спорными. В крупных исследованиях было установлено, что использование ОК приводит к изменениям артериального давления (АД) и обмена липидов в сторону повышения риска преждевременного развития ишемической болезни сердца (ИБС) даже у пациенток юного возраста, а также обусловливает инсулинорезистентность и интолерантность к глюкозе у здоровых женщин [3, 6, 7]. Кроме того, их прием ассоциировался с повышением уровня С-реактивного протеина (СРП) и количества лейкоцитов [8, 9] – маркеров, характеризующих наличие хронического воспалительного процесса. Это в свою очередь является фактором риска ССЗ и сахарного диабета (СД) 2-го типа [8-11].
Влияние ОК на толерантность к глюкозе и повышение уровня инсулина у здоровых женщин коррелировало в большей степени с дозой эстрогенов, а также с дозой и типом прогестинов [7, 12]. Доза эстрогенного компонента в ОК постепенно снижалась от 150 мкг в первоначальных препаратах до 50 мкг и затем до 20-35 мкг, сопровождаясь при этом снижением риска развития тромбоэмболических осложнений, которые неразрывно связаны с приемом ОК. ОК 2-го поколения, содержащие левоноргестрел и норгестимат, повышали уровень триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также обусловливали нарушение толерантности к глюкозе и повышение уровня инсулина в крови [7]. 3-е поколение ОК, содержащих дезогестрел и гестоден, было разработано для снижения андрогенного и метаболического нежелательных эффектов – понижения риска ССЗ и СД 2-го типа [13]. Препараты, содержащие исключительно прогестины в более низких дозах, не вызывающие указанных метаболических нарушений, назначали женщинам, имеющим противопоказания к использованию комбинированных ОК [14].
В данном исследовании ставили целью проведение первого популяционного сравнительного анализа метаболических и воспалительных изменений у женщин, использующих ОК и ЛНГ-ВМС.

Материалы и методы исследования

Для обследования были выбраны женщины 31-летнего возраста, уроженки Северной Финляндии. После исключения тех, кто получал медикаментозное лечение по поводу СД, беременных и тех, кто не соблюдал необходимые условия при сдаче скрининговых анализов, в испытание вошли 2814 пациенток. После анализа проведенного почтового опроса все участницы были распределены на следующие категории: 1-я – не нуждающиеся и/или не применяющие контрацепцию; 2-я – принимающие ОК; 3-я – применяющие ЛНГ-ВМС; 4-я – использующие негормональные ВМК; 5-я – применяющие презервативы; 6-я – использующие химические средства контрацепции (крем); 7-я – применяющие другие негормональные методы контрацепции. В итоге все женщины входили в следующие основные группы: 687 человек принимали ОК; 168 – использовали ЛНГ-ВМС и 1959 – вошли в контрольную группу, не используя какой-либо вид гормональной контрацепции, т.е. категории 1-я, 4-7-я. При последующем анализе участницы исследования дополнительно были разделены на подгруппы в соответствии с поколением используемых ОК: 1-я подгруппа (155 женщин) принимала ОК 2-го поколения, содержащие левоноргестрел и норгестимат; 2-я подгруппа (400 женщин) – ОК 3-го поколения, содержащие дезогестрел и гестоден; 3-я подгруппа (38 женщин) – чисто прогестиновые ОК (ЧПОК). Участницы, принимающие ОК, содержащие ципротерона ацетат, и другие препараты ОК, из сравнения были исключены.
У вошедших в испытание женщин были проанализированы зафиксированные у них в 14-летнем возрасте следующие показатели: характеристика уровня здоровья; поведенческие, социально-экономические особенности до момента использования контрацептивов; показатели индекса массы тела (ИМТ).
На момент включения в исследование у женщин регистрировали следующие клинические параметры: уровень систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), а также соотношение объема талии (ОТ) к объему бедер (ОТ/ОБ). Все анализы крови брали натощак. Оценивали количество лейкоцитов, уровень СРП, глюкозы, инсулина, общего холестерина (ОХ) и ТГ, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и ЛПНП. Кроме того, с помощью «гомеостатической» модели (HOmeostasis Model Assessment, HOMA-индекс) определяли показатели функциональной активности β-клеток поджелудочной железы (HOMA%В) и чувствительности к инсулину (HOMA%S).

Результаты

Социальная характеристика
Не выявлено существенных различий в социальных и поведенческих характеристиках (курение, социально-экономический статус, регион проживания, уровень общего семейного дохода) между группой пациенток, использующих ЛНГ-ВМС, и контрольной группой. При этом женщины, применяющие этот контрацептив, имели более высокий ИМТ как в 14 лет, так и в 31-летнем возрасте, по сравнению с группой контроля, а также большинство из них были жительницами городской местности по сравнению с пациентками, принимающими ОК. Кроме того, выяснилось, что женщины, применяющие ВМК, потребляли большее количество алкоголя и имели более низкий социально-экономический статус, чем лица, использующие ОК.
ЛНГ-ВМС в сравнении с контрольной группой
В ходе исследования не выявлено существенной разницы в показателях уровней глюкозы и инсулина, ЛПНП и ТГ при сравнении участниц, использующих ЛНГ-ВМС, и контрольной группы. Несмотря на более низкий уровень ОХ и ЛПВП (с и без согласования с ИМТ), их соотношение ОХ/ЛПВП практически не отличалось от такового в контрольной группе. Значения САД и ДАД между двумя группами сравнения также не различались (табл. 1).
ОК в сравнении с контрольной группой
У женщин, использующих ОК, в ходе исследования была выявлена инсулинорезистентность (более высокие средние показатели уровня инсулина – 54,9 против 50 пмоль/л в контрольной группе; более низкая чувствительность к инсулину HOMA%S – 661 против 720). Кроме того, более высокие средние показатели АД (САД 121 против 118 мм рт. ст. и ДАД 76 против 74 мм рт. ст.), наличие дислипидемии (повышенный уровень ОХ и ТГ) по сравнению с контрольной группой – характерные признаки наличия инсулинорезистентности. Однако у пациенток, принимающих ОК, уровень ЛПВП был выше, а концентрация ЛПНП и показатель ОХ/ЛПВП – ниже по сравнению с контрольной группой.
Уровень глюкозы в группе женщин, принимающих ОК, был ниже, чем в контрольной, а индекс HOMA%B показал ожидаемый компенсаторный ответ на развивающуюся инсулинорезистентность. Интересно, что выявленный нами паттерн компенсированной инсулинорезистентности наблюдался даже при том, что показатели ИМТ и соотношение ОТ/ОБ у пациенток, использующих ОК, были существенно ниже по сравнению с контрольной группой.
ЛНГ-ВМС в сравнении с ОК
По результатам прямого сравнения участниц двух групп обнаружено, что у пациенток, принимающих ОК, в отличие от группы ЛНГ-ВМС, отмечались явления инсулинорезистентности, которая сопровождалась более высокими показателями АД, повышением уровня липидов (ОХ и ТГ), инсулина, снижением чувствительности к инсулину, несмотря на меньшие среднегрупповые размеры талии и соотношения ОТ/ОБ.
Показатели воспаления
Среднегрупповой уровень СРП у женщин, принимающих ОК, при сравнении с контрольной группой был повышен: 1,6 против 0,6 мг/л, а количество лейкоцитов было увеличенным в обеих группах (7 и 5% соответственно). При этом в группе пациенток, использующих ЛНГ-ВМС, значение СРП и количество лейкоцитов соответствовали норме. После корректировки согласно ИМТ, семейному доходу, уровню потребления алкоголя и места проживания при регрессионном анализе существующие различия между женщинами, принимающими ОК, и пациентками других групп, как и ожидалось, изменились незначительно (табл. 1).
Сравнение ОК 2-го и 3-го поколений
Не было найдено статистически достоверных различий в основополагающих факторах (употребление алкоголя, курение, семейное положение, социально-экономический статус и уровень семейного дохода), а также в показателях ИМТ между пациентками, использующими ОК 3-го и 2-го поколений. У женщин, принимающих ОК 3-го поколения, отмечены более высокие уровни инсулина, СРП, ОХ, ТГ в крови, а также показатели функционирования β-клеток поджелудочной железы в сочетании со сниженной чувствительностью к инсулину по сравнению с аналогичными показателями у лиц, использующих ОК 2-й генерации (табл. 2).
Прием чисто прогестиновых ОК
Не найдено статистически значимых различий ни по одному из метаболических или воспалительных показателей между участницами исследования, использующими ЧПОК, и контрольной группой, а также применяющими ЛНГ-ВМС. Женщины, принимающие ЧПОК, имели более низкие уровни ОХ, ЛПНП и ТГ по сравнению с лицами, применявшими ОК 2-го и 3-го поколений и большее значение индекса ОХ/ЛПНП. Также у них отмечены более низкие показатели СРП и более высокие показатели чувствительности к инсулину по сравнению с лицами, использующими ОК 2-го и 3-го поколений.

Обсуждение

Согласно нашим данным, это первое широкомасштабное популяционное исследование, в котором сравнивали метаболические изменения у пациенток при использовании ЛНГ-ВМС, ОК и у женщин контрольной группы. К нашему удивлению, пациентки, принимающие ОК, были стройнее, и при этом у них имелись более неблагоприятные показатели обмена веществ еще в периоде полового созревания, что отличало эту группу от двух других (контрольной и женщин, использующих ЛНГ-ВМС). Причем эта существенная разница сохранялась даже после коррекции на ИМТ.
У лиц, использующих ЛНГ-ВМС, метаболические показатели были сходными с таковыми в контрольной группе. Несмотря на широкое применение ЛНГ-ВМС в Европе, метаболические эффекты данного контрацептива в общей популяции не изучались. Применение чисто прогестагенных контрацептивов, таких как инъекционный медроксипрогестерона ацетат, или имплантатов, содержащих левоноргестрел, демонстрировало худшие показатели липидного обмена (снижение уровня ЛПВП) в большинстве исследований [20]. В данном исследовании у женщин с ЛНГ-ВМС отмечены более низкие уровни ОХ и ЛПВП, но сходные показатели ЛПНП и соотношения ОХ/ЛПВП по сравнению с контрольной группой, что аналогично результатам Норвежского популяционного исследования [2]. Проведенное по той же тематике небольшое исследование случай-контроль свидетельствовало об отсутствии выраженного неблагоприятного эффекта ЛНГ-ВМС на липидный профиль или на уровень окисленных ЛПНП [21, 22]. Такое минимальное влияние ЛНГ-ВМС на метаболизм липидов может быть обусловлено более низкой абсорбцией левоноргестрела, который высвобождается из ЛНГ-ВМС в системный кровоток, результатом чего является более низкий уровень левоноргестрела в плазме крови по сравнению с женщинами, применяющими чисто прогестагеннные режимы контрацепции.
Для пациенток, принимающих ОК, характерна неоднозначность изменений липидного профиля, что затрудняет их интерпретацию, так как необходимо выбрать предпочтительные (более высокий уровень ЛПВП, низкий уровень ЛПНП и соотношения ОХ/ЛПВП по сравнению с контрольной группой) и нежелательные особенности (более высокий уровень ТГ по сравнению с контрольной группой). Эпидемиологические и экспериментальные данные [23, 24] подтверждают кардиопротективную роль ЛПВП. При этом высокий уровень ТГ рассматривается как независимый предиктор риска развития инфаркта миокарда [25] и ассоциируется с повышением кардиоваскулярного риска именно у женщин [26].
Наши собственные исследования также позволили сделать вывод, что у молодых женщин ТГ вместе с инсулином являются первыми метаболическими показателями, которые изменяются в ответ на неблагоприятное воздействие [27]. Различная организация исследований, а в некоторых случаях неадекватная выборка могут объяснить неоднозначность предыдущих результатов касательно взаимосвязи между приемом ОК и кардиоваскулярными событиями [28, 29]. Тем не менее широкомасштабное исследование типа случай-контроль и недавно проведенные метаанализы свидетельствуют, что среди женщин, принимающих ОК, риск инфаркта миокарда и ишемического инсульта повышается как минимум в пять раз [30-33].
Показатели АД у принимающих ОК женщин были выше по сравнению с АД в контрольной группе и у лиц, применяющих ЛНГ-ВМС, что совпадает с результатами предыдущих проспективных и выборочных исследований [6, 34]. Научные работы прошлых лет демонстрируют, что у женщин, использующих даже низкодозовые ОК, в 1,5-2,5 раза повышается риск развития артериальной гипертензии по сравнению с теми, кто никогда не принимал ОК [34]. Выявленная в нашем исследовании небольшая разница в средних показателях АД может быть клинически значимой, поскольку повышение уровня АД на 1,5-2 мм рт. ст. может существенно повлиять на кардиоваскулярный риск на популяционном уровне. В то же время снижение незначительно и/или умеренно повышенного АД до нормального уровня ассоциировалось со снижением этого риска в широкомасштабных плацебо-контролируемых испытаниях [35].
В нашем исследовании показатели углеводного обмена (уровни глюкозы и инсулина) у пациенток, использующих ЛНГ-ВМС, были аналогичными таковым в контрольной группе. Хотя некоторые исследователи пришли к выводу, что имплантаты с левоноргестрелом повышают инсулинорезистентность, наши данные этого не подтверждают; этот вопрос остается открытым [36, 37]. Согласно выводам клинического исследования, среди женщин с СД 1-го типа наличие ЛНГ-ВМС не оказывало влияния на метаболизм глюкозы при сравнении с негормональным ВМК [37]. По результатам проведенного нами исследования у женщин, принимающих ОК, отмечено снижение чувствительности к инсулину и компенсаторное изменение функции β-клеток поджелудочной железы. Тем не менее эффект и особенности влияния ОК на риск развития СД 2-го типа у здоровых женщин остаются не до конца изученными [38, 39]. Аналогичные результаты продемонстрированы в проспективном обсервационном исследовании по изучению влияния ОК на организм женщин после 10-летнего приема, в котором выявлен повышенный уровень инсулина, но при этом концентрация глюкозы в крови была пониженной [40]. В нашем испытании на фоне приема ОК 3-го поколения отмечались более высокие уровни ЛПВП, что может быть связано с их более неблагоприятным метаболическим профилем, чем при приеме ОК 2-го поколения. Следовательно, применение ОК 3-го поколения не дает преимуществ в снижении кардиоваскулярного риска и риска развития СД 2-го типа.
Сравнительные исследования и недавно проведенные метаанализы свидетельствуют о более низком риске инфаркта миокарда либо о его отсутствии у лиц, принимающих ОК 3-го поколения, по сравнению с ОК 2-го поколения. В то же время при этом сохраняется двукратный риск развития ишемического инсульта [33, 43].
По результатам обзора литературы, на сегодняшний день не существует метаанализов, в которых бы сравнивали вероятностный риск развития СД 2-го типа при приеме ОК всех трех поколений. Кроме того, результаты многочисленных испытаний должны интерпретироваться с осторожностью, так как женщинам, предрасположенным к развитию кардиоваскулярной патологии, врачи склонны назначать ОК именно 3-го поколения [42]. В настоящем исследовании такая особенность была сведена к минимуму, поскольку две исследуемые группы пациенток, принимающих ОК 2-го и 3-го поколений, не имели различий по одному из основополагающих факторов риска – ИМТ. Таким образом, полученные нами результаты не подтверждают безопасность назначения ОК 3-го поколения женщинам, имеющим повышенные факторы риска липидного и углеводного обмена.
По нашему мнению, чисто прогестагенные препараты в меньшей степени способствуют нежелательным метаболическим изменениям, что с этой точки зрения делает их более безопасными при использовании с контрацептивной целью. При этом трактовать наши результаты следует с определенной долей осторожности из-за небольшого числа участниц, принимающих препараты прогестерона.
Согласно нашим данным, это первое исследование по изучению у пациенток показателей воспаления при использовании ЛНГ-ВМС, в котором определили практически одинаковые уровни сывороточного СРП и незначительное повышение концентрации липопротеидов по сравнению с контрольной группой. В противоположность этому у женщин, принимающих ОК, уровень СРП был выше, чем в группе лиц, использующих ЛНГ-ВМС и в контрольной, а количество лейкоцитов незначительно превышало аналогичный показатель в контрольной группе, что совпадает с предыдущими исследованиями [8, 9]. Сегодня СРП считается одним из чувствительных маркеров системного воспалительного процесса, и его повышение является независимым фактором риска ССЗ, в частности ИБС. Согласно результатам недавних исследований, учет обоих показателей (СРП и количество лейкоцитов) предпочтительнее для оценки слабо выраженного воспалительного процесса, который может играть значительную роль в развитии атерогенеза [43].
Основное преимущество данного проспективного исследования заключается в том, что оно проводилось в общей популяции женщин приблизительно одного возраста, что позволило объективно оценить факторы образа жизни в подростковом возрасте и избежать потенциально значимых различий между группами.
Слабые стороны исследования состояли в том, что авторы не владели базовой информацией о пациентках перед назначением контрацепции и не имели данных о продолжительности использования контрацептивов, хотя оба контрацептивных метода (ОК и ЛНГ-ВМС) в большинстве своем используются в течение нескольких лет. Как показывает исследование, проведенное недавно в Финляндии, в странах Западной Европы 30-34-летние женщины в среднем используют ОК в течение 11 лет, ЛНГ-ВМС – 3,7 года [44]. В то же время необходимо отметить, что все полученные нами результаты были тщательно проанализированы и статистически обработаны. Кроме того, они совпадают с выводами предыдущих иcпытаний.

Выводы

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что использование ЛНГ-ВМС не было связано с неблагоприятными изменениями АД, липидного профиля, уровня СРП или чувствительности к инсулину. При этом у женщин, принимающих ОК, были отмечены более неблагоприятные показатели по сравнению с лицами, использующими ЛНГ-ВМС, и участницами контрольной группы. Прием ОК 3-го поколения, по нашим данным, не имеет преимуществ по сравнению с ОК 2-го поколения. Дальнейшее наблюдение за этими женщинами покажет, будут ли у них сохраняться выявленные метаболические изменения после прекращения приема ОК и повысится ли в действительности кардиоваскулярный риск у женщин, принимающих ОК, по сравнению с теми, кто применял ЛНГ-ВМС, и с теми, кто не использовал гормональные контрацептивы.
Тем не менее полученные нами результаты вносят некоторую долю скептицизма в сформировавшуюся в последнее время тактику назначения ОК на длительное время (годы) женщинам репродуктивного периода и особенно в пременопаузе.
В отличие от ОК, применение ЛНГ-ВМС и чисто прогестероновых препаратов приводит к менее значительным изменениям метаболизма и может быть гораздо безопаснее в качестве контрацепции, что делает их назначение женщинам после 40-летнего возраста и/или с факторами риска развития ССЗ и СД 2-го типа более предпочтительными, чем ОК.

Список литературы находится в редакции

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 9 (26), 2009

  1. Ю.А. Дубоссарская

  2. Ю.А. Дубоссарская

  3. Ю.А. Дубоссарская

  4. Ю.А. Дубоссарская

  5. Ю.А. Дубоссарская

  6. Ю.А. Дубоссарская

  7. Ю.А. Дубоссарская

  8. Ю.А. Дубоссарская

  9. Ю.А. Дубоссарская

  10. Ю.А. Дубоссарская

  11. Ю.А. Дубоссарская

  12. Ю.А. Дубоссарская

Содержание выпуска 1-2 (19), 2009

  1. О.М. Барна

  2. О.М. Барна

  3. О.М. Барна

  4. О.М. Барна

  5. О.М. Барна

  6. О.М. Барна

  7. О.М. Барна

  8. О.М. Барна

  9. О.М. Барна

  10. О.М. Барна

  11. О.М. Барна

  12. О.М. Барна

  13. О.М. Барна

  14. О.М. Барна

  15. О.М. Барна

  16. О.М. Барна

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback