Вирус гриппа А/H1N1 и беременность

В связи со сложившейся эпидемиологической ситуацией в Украине в помощь практикующему врачу редакцией журнала «Медицинские аспекты здоровья женщины» подготовлен краткий обзор рекомендаций специалистов здравоохранения стран Европы и США (UK Health Protection Agency, European Medicines Agency, Centers for Disease Control and Prevention USA, 2009) по ведению беременных и кормящих матерей с симптомами или подозрением на заболевание вирусом гриппа типа А/H1N1/Калифорния/04/09.

Cвязанный с гриппом риск при беременности
Материнский риск
По сравнению с общей популяцией беременные не относятся к группе повышенного риска инфицирования вирусом гриппа. Тем не менее у женщин преимущественно в ІІІ триместре беременности повышен риск развития пневмонии, связанной с гриппом, и осложнений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В связи с этим частота госпитализаций беременных из-за сердечно-легочной недостаточности в период заболеваемости гриппом повышается, и ее пик приходится на ІІІ триместр беременности (Kort B.A. et al., 1986; Neuzil K.M. et al., 1998).
Установлена высокая частота связанной с гриппом смертности среди беременных в течение пандемий гриппа, наблюдавшихся в 1918-1919 и 1957-1958 гг., при этом таковой смертности не было выявлено в межпандемический период (Greenberg M. et al., 1958; Neuzil K.M. еt al., 1998).
Риск для плода
Имеются весьма противоречивые данные о том, что заболевание гриппом матери может повышать риск некоторых врожденных пороков развития у детей, таких как атрезия пищевода или анофтальмия/микрофтальмия. Известны случаи повышенного риска развития анэнцефалии в результате эпидемии гриппа в Азии (Coffey V.P., Jessop W.J., 1959; Doll R. et al., 1960; Hakosalo J., Saxen L., 1971).
Проведенное в Венгрии исследование типа случай-контроль по изучению врожденных аномалий развития свидетельствует о связи между гриппом у матери на 2-м и 3-м месяцах беременности и врожденными пороками развития у ребенка, такими как расщепление губы или неба, дефект нервной трубки и пороки сердечно-сосудистой системы (Acs N. et al., 2005).
В то же время было установлено, что при применении жаропонижающих средств понижался риск врожденных аномалий развития. Это может свидетельствовать о том, что последние были связаны с высокой гипертермией. Использование фолиевой кислоты способствовало снижению или устранению риска пороков развития плода, обусловленных гриппом во время беременности.
Исследованием типа случай-контроль, включавшим 363 новорожденных с дефектом нервной трубки и 523 здоровых детей, выявлено, что повышенный риск этого заболевания ассоциировался с гриппом у матери. Кроме того, в этом исследовании при применении жаропонижающих препаратов отмечено повышение такого риска (Li Z., Ren A., Liu J. еt al., 2007).
Также имеется ряд исследований, в которых не обнаружено никакого риска врожденных аномалий плода, обусловленных вирусом гриппа у матери (Walker W.M., Mc Kee Ap., 1959; Wilson M.G., Stein A.M., 1969; Korones S.B. et al., 1970). Грипп у беременных не был связан с повышенным риском спонтанных абортов и внутриутробной гибели плода. В ряде испытаний типа случай-контроль сообщается о связи между заболеваниями у матери, проявляющимися высокой температурой (в т.ч. и при гриппе), с высоким риском врожденных пороков (Acs N., Banhidy F., Horvath-Puho E., 2006; Czeizel A.E., Puho E.H., Acs N. et al., 2007).
По результатам большинства исследований, риск развития врожденных аномалий развития плода в течение І триместра беременности может быть снижен путем приема жаропонижающих препаратов. При гипертермии у беременных, обусловленной гриппом, возможно применение парацетамола на любых сроках гестации.

Лечение гриппа А/H1N1 в период пандемии-2009
Циркулирующий сегодня в мире вирус гриппа А/H1N1, обусловивший пандемию 2009 г., чувствителен к препаратам, ингибирующим вирусную нейраминидазу, таким как занамивир и озельтамивир, при этом устойчив к амантадину и римантадину. Ингибиторы нейраминидазы озельтамивир (торговое название Тамифлю, пероральный препарат) и занамивир (Реленза, спрей) являются эффективными лекарственными средствами для профилактики и лечения гриппа.

Риски, связанные с лечением пандемии гриппа-2009
Материнский риск
Побочные эффекты при применении озельтамивира проявляются в виде тошноты, рвоты, абдоминальной боли, диареи, головной боли, конъюнктивита. Реже может возникать сыпь. Кроме того, описаны случаи развития гепатита, аритмий, нейропсихических расстройств (особенно у детей и подростков), синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза.
К частым побочным эффектам занамивира относят бронхоспазм, ангиоэдему, сыпь, нейропсихические расстройства (особенно у детей и подростков).
Занамивир применяется в виде ингаляций, обусловливая высокую концентрацию действующего вещества в дыхательном тракте с последующим низким всасыванием. Исходя из этого, данный препарат является средством выбора в лечении беременных, если только к его применению нет противопоказаний. Способ введения занамивира может вызывать соответствующие побочные эффекты, например бронхоспазм и диспноэ, которые особенно нежелательны для пациенток с факторами риска нарушений со стороны дыхательной системы.
Риск для плода
Количество данных относительно безопасности озельтамивира и занамивира, назначаемых в период беременности, ограничено. Исследования, проведенные на животных, и результаты назначения этих препаратов людям не показали их вредного действия.
Другие практические рекомендации
Риск неблагоприятного влияния вируса гриппа на плод можно снизить путем приема фолиевой кислоты в адекватных дозах. Надлежащее использование антипиретиков (например парацетамола) также может снизить риск побочного влияния гипертермии матери на плод.

Профилактика гриппа А/H1N1 у беременных и кормящих матерей
В связи с пандемией вируса гриппа А/H1N1 эксперты Европейского медицинского агентства (EMEA, Guidance on use of antiviral medicines in the event of an influenza A/H1N1 Pandemic, 2009) предполагают, что применение антивирусных препаратов как для лечения, так и с целью профилактики гриппа у беременных и кормящих матерей, превосходит их возможный риск.
Беременные
Женщина во время беременности, несомненно, нуждается в профилактике инфекции, если члены ее семьи или окружающие инфицированы. Предпочтительным препаратом для профилактики заболевания вирусом гриппа А/H1N1 в таком случае является занамивир.
Кормящие матери
Для кормящих матерей, если члены семьи или окружающие инфицированы, предпочтительным препаратом для профилактики заболевания гриппом является озельтамивир. Однако если женщина в период перед родами и в начале естественного вскармливания уже начала принимать занамивир, ей следует завершить курс приема этого препарата; менять его на озельтамивир нет необходимости.

Лечение беременных и кормящих матерей при подозрении на грипп А/H1N1
Беременные
Как и множество других лекарственных средств, озельтамивир и занамивир не проходили клинических испытаний в группе беременных и кормящих матерей. Поэтому их применение у данной категории пациенток официально не разрешено. Вместе с тем в ходе использования этих препаратов у нескольких сотен женщин во время беременности не выявлено какого-либо неблагоприятного влияния на плод (European Medicines Agency, 2009). Кроме того, в испытании озельтамивира на беременных животных также не было обнаружено побочных эффектов.
Рекомендуется раннее назначение противовирусных препаратов для лечения беременных, больных гриппом. При этом клиницистам не стоит дожидаться подтверждения результатов тестов на обнаружение вируса гриппа А/H1N1, а необходимо начинать лечение как можно раньше с момента появления симптомов, поскольку противовирусные препараты более эффективны при раннем начале терапии. При неосложненном течении гриппа и отсутствии системных заболеваний беременной может быть назначен занамивир или озельтамивир. Ввиду низкого системного действия занамивир рекомендуется в качестве препарата первого выбора, хотя возможно применение любого из этих противовирусных средств. Если пациентка страдает астмой или хроническими заболеваниями легких или ей тяжело вдыхать препараты, необходимо назначить озельтамивир. При тяжелом течении гриппа, системных поражениях или осложнениях, обусловленных вирусом, беременная нуждается в стационарном лечении. В этом случае ей следует принимать озельтамивир.
Кормящие матери
Озельтамивир и его активный метаболит карбоксилат озельтамивира экскретируются в материнское молоко в очень малых концентрациях. Небольшое число данных позволяет предположить, что у ребенка, находящегося на естественном вскармливании, не должно быть клинически значимых последствий, обусловленных приемом матерью этого препарата. Данные относительно применения занамивира в период лактации отсутствуют, однако исходя из его незначительной биологической аккумуляции при систематическом применении кормящей матерью, возможное влияние на ребенка малосущественно. Кормящие женщины с симптомами гриппа должны получать лечение противовирусными лекарственными средствами. Предпочтительным препаратом для них, как и для других контингентов, является озельтамивир.
Если же пациентка уже принимала занамивир в период рождения ребенка и в начале естественного вскармливания, ей следует завершить курс приема этого препарата; менять его при этом на озельтамивир нет необходимости (UK National Health Service, Recommendations on the use of antiviral medicines for pregnant women, women who are breastfeeding and children under the age of one year, 2009).
Схемы терапии и профилактики озельтамивиром и занамивиром для беременных и кормящих матерей соответствуют таковым для взрослых, инфицированных гриппом (таблица). Беременность не является противопоказанием для назначения этих препаратов. Рекомендуемая длительность терапии составляет 5 сут, профилактики – 10 сут.

Тератогенность
Агентство здравоохранения (Health Protection Agency, НРА) Великобритании уполномочило Информационную тератологическую службу (UK Teratology Information Service, UK-TIS) осуществлять надзор за исходами беременности при приеме женщинами озельтамивира и занамивира. Любая пациентка, которой показаны противовирусные препараты, должна наблюдаться специалистами UK-TIS. Перед назначением озельтамивира или занамивира беременная обязана подписать информированное согласие. Согласно положениям UK-TIS, очень важно собирать информацию о действии вируса гриппа и его лечении у пациентов определенных групп, в том числе и у беременных, с целью разработки в дальнейшем соответствующих рекомендаций. Исследования по определению концентрации озельтамивира и занамивира в крови, тканях беременной, плаценте и тканях плода все еще продолжаются. Также продолжается изучение их влияния на течение и исходы беременности у животных. Данных о содержании этих противовирусных препаратов в грудном молоке лактирующих животных недостаточно. Более детальная информация о деятельности НРА и UK-TIS доступна на сайте www.hpa.org.uk/HPA.

Статья подготовлена редакцией журнала
по материалам рекомендаций
UK Health Protection Agency, European Medicines Agency,
Centers for Disease Control and Prevention USA

С более подробной информацией
можно ознакомиться по ссылкам:
http://www.hpa.org.uk/web/HPAwebFile/HPAweb_C/1243581475043
http://www.cdc.gov/h1n1flu/clinician_pregnant.htm