скрыть меню

Первичная недостаточность яичников*

Marcy Lash, доктор медицины Lawrence M. Nelson, доктор медицины Национальный институт детского здоровья и развития человека Национальный институт здравоохранения, г. Бетесда, штат Мэриленд, США

В статье рассматривается этиология, диагностика и тактика ведения первичной недостаточности яичников (ПНЯ), также известной как преждевременная менопауза, преждевременное истощение яичников, яичниковая дисгенезия, гипергонадотропный гипогонадизм.

История вопроса
Впервые это заболевание описал американский эндокринолог Fuller Albright в 1942 г., назвав его «первичная недостаточность яичников», у молодой пациентки с синдромом аменореи, дефицитом эстрогенов и менопаузальным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [3]. Он использовал этот термин, чтобы более понятно показать, что функция яичников является изначально неправильной, о чем свидетельствует высокий уровень ФСГ – даже выше, чем при недостаточной секреции гонадотропинов. Аменорея связана с неадекватным высвобождением гонадотропинов, а низкий уровень ФСГ может расцениваться как вторичная недостаточность яичников – неадекватная функция яичников является вторичной причиной гипофизарных или гипоталамических нарушений. Ученый описал случай с синдромом Тернера (т.е. с ПНЯ) у женщины, у которой не имелось физических проявлений стигм.
Позже исследователи начали использовать термин «преждевременная менопауза» или «преждевременное истощение яичников» для описания сходных с менопаузой процессов – полного истощения потенциально функциональных примордиальных фолликулов, окончательного прекращения менструации и необратимого завершения фертильности [4-6]. Однако термин, предложенный F. Albright, является более точным [1, 2].
Более чем у половины женщин с ПНЯ наблюдается интермиттирующее функционирование яичников, и примерно 5-10% из них со временем могут забеременеть без медицинских манипуляций, часто спустя много лет после установления диагноза [7]. Более того, большинство пациенток с ПНЯ находят этот термин менее постыдным, чем «преждевременное истощение яичников» или «преждевременная менопауза».
В США частота ПНЯ среди 20-летних пациенток составляет примерно один случай на 10 000, среди 30-летних – на 1000 и среди 40-летних – на 100 женщин [8]. Большинство случаев ПНЯ спорадические. Однако приблизительно 10-15% пациенток с ПНЯ имеют отягощенный семейный анамнез [9].

Этиология
Как известно, при рождении в яичниках девочки имеется определенное количество примордиальных фолликулов, которые со временем расходуются. Зачаток примордиальных клеток пролиферирует у плода женского пола до 4-го месяца гестации. Установлено, что максимальный запас примордиальных фолликулов – 7 млн. При достижении этого уровня их число снижается до 1-2 млн на момент рождения и до 0,5 млн к периоду половой зрелости. С истощением потенциально функциональных примордиальных фолликулов наступает менопауза.
В этиологии ПНЯ можно выделить два основных механизма: уменьшение числа (истощение пула) фолликулов и их дисфункцию. Типичными причинами истощения фолликулярного пула являются синдром Тернера, химио- и лучевая терапия, а причинами дисфункции фолликулов могут быть мутация рецепторов к ФСГ и аутоиммунный оофорит [10, 11].
Синдром Тернера
Причина синдрома Тернера – моносомия по Х-хромосоме (кариотип – 45 Х). Проявлениями синдрома являются: крыловидные складки кожи в области шеи, бочкообразная грудная клетка, высокое «готическое» небо, пороки сердца (в т.ч. коарктация аорты), нарушение слуха, аутоиммунные заболевания, ПНЯ и др. Женщины с этим синдромом часто имеют мозаичный кариотип, т.е. некоторые клетки содержат две Х-хромосомы, тогда как другие имеют только одну, как правило, материнскую. Делеция короткого плечика Х-хромосомы обусловливает соматические нарушения, тогда как делеция длинного плечика ассоциируется только с яичниковой недостаточностью.
ПНЯ при синдроме Тернера обусловлена усиленной потерей фолликулов из-за их атрезии. Установлено, что яичник у таких пациенток не изменен и изначально содержит нормальное количество эмбриональных клеток, однако пул фолликулов обычно истощается еще до начала менархе [12]. Термины «дисгенезия яичников» и «дисгенезия гонад», т.е. нарушения эмбрионального развития, применять в этом случае нельзя, так как при синдроме Тернера яичники соответствуют норме.
Синдром ломкой Х-хромосомы
Ген FMR1 расположен в локусе Xq27 Х-хромосомы [3]. Нормальный генотип имеет менее 40 триплетов аминокислот цитозин-гуанин-гуанин (ЦГГ) в гене FMR1. Генотип, имеющий 50-200 триплетов ЦГГ, рассматривается как премутация гена FMR1 и связан с низким или нормальным уровнем FMR1-белка [13]. Более 200 триплетов ЦГГ в этом локусе свидетельствует о полной мутации гена и является причиной метилирования ДНК, инактивации гена, недостаточности FMR1-белка и синдрома ломкой Х-хромосомы.
Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы отличается в зависимости от того, чей был FMR1 ген, – материнский или отцовский. Материнская премутация гена FMR1 у потомков может переходить в полную мутацию. Отцовская премутация, как правило, стабильная.
Синдром ломкой Х-хромосомы является наиболее частой причиной наследственной задержки умственного развития. Также к проявлениям этого синдрома относятся удлиненное лицо, макроцефалия, большие уши, страбизм, высокое небо и др. Примечательно, что у женщин с полной мутацией FMR1 гена ПНЯ не развивается. ПНЯ выявляется приблизительно у 21% женщин с премутацией этого гена. Премутация FMR1 гена обнаруживается у 2% пациенток со спорадичной ПНЯ и у около 14% – с семейным анамнезом ПНЯ [14]. Риск развития ПНЯ у таких женщин связан с числом триплетов ЦГГ. Примечательно, что у лиц со средним количеством триплетов (около 80) наиболее повышен риск возникновения ПНЯ [15].
Кроме того, с синдромом ломкой Х-хромосомы может ассоциироваться тремор-атаксический синдром (X-associated tremor-ataxia syndrom, FXTAS), проявляющийся соответствующей неврологической симптоматикой — тремором, атаксической походкой, паркинсонизмом. При этом чем больше количество триплетов ЦГГ имеется в гене FMR1, тем сильнее выражены неврологические проявления FXTAS [16]. Однако все еще остается неясным, как премутация гена FMR1 вызывает ПНЯ и FXTAS. Исследования показывают, что возможным механизмом их развития может служить изменение функции РНК [17].
Аутоиммунный оофорит
Еще одной причиной возникновения ПНЯ является аутоиммунный оофорит, при котором клетки воспаления поражают тека-клетки преантральных и антральных фолликулов, нарушая их функцию. Однако примордиальные фолликулы при этом не затрагиваются [11]. Поэтому в такой ситуации ПНЯ преимущественно обусловлен дисфункцией фолликулов. Аутоиммунный оофорит может протекать самостоятельно или может быть связан с другими аутоиммунными эндокринными нарушениями.
Около 4% случаев ПНЯ при кариотипе 46 ХХ связаны с надпочечниковой недостаточностью или их иммунным поражением [18]. Приблизительно 60% женщин с аутоиммунным полигландулярным синдромом 1-го типа (моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся аутоимунным поражением нескольких эндокринных желез) и 10% пациенток с этим синдромом 2-го типа страдают ПНЯ [1].

Клинические проявления
У больных синдромом Тернера ПНЯ проявляется в виде первичной аменореи. Если ПНЯ развилась после лучевой или химиотерапии, заболевание имеет острое начало. У женщин с премутацией гена FMR1, аутоиммунным оофоритом или идиопатической ПНЯ анамнез менструального цикла (МЦ) не имеет каких-либо особенностей. Однако у многих пациенток заболеванию может предшествовать олигоменорея или дисфункциональные маточные кровотечения. В большинстве своем идиопатические случаи ПНЯ развиваются после менархе и установления регулярных менструаций. У некоторых пациенток может наступить менархе, но в дальнейшем, когда уже диагностирована ПНЯ, ретроспективно выявляется, что имела место поли- или олигоменорея. Часто в таких случаях девочкам безосновательно назначают оральные контрацептивы (ОК) для «регуляции цикла» (не определив предварительно механизм, лежащий в основе неправильного МЦ). У некоторых женщин с ПНЯ менструации не возобновляются после родов или после прекращения приема ОК. В целом примерно у 10% больных ПНЯ обнаруживают первичную аменорею [19, 20].
У многих (но не у всех) женщин с ПНЯ развиваются симптомы эстрогенной недостаточности (приливы, вагинальная сухость, нарушения сна). Отсутствие проявлений эстрогенной недостаточности может свидетельствовать о продолжающемся интермиттирующем функционировании яичников, которое, как известно, может наблюдаться у многих женщин с ПНЯ. Ряд лиц испытывает приливы даже при наличии регулярных менструаций.
Следует отметить, что пациентки с ПНЯ менее удовлетворены своей половой жизнью в отличие от здоровых женщин, хотя у большинства из них показатели сексуальной функции в пределах нормы [21, 22]. Контролируемое перекрестное исследование, выполненное S.N. Kalantaridou et al. (2008), в котором сравнивали сексуальную функцию пациенток с ПНЯ, получающих гормональную терапию (ГТ), с контрольной группой здоровых лиц, свидетельствует, что первые имеют более низкую сексуальную самооценку. У женщин с ПНЯ наблюдалась еженедельная корреляция их сексуальной активности с уровнем тестостерона в крови, тогда как в контрольной группе такой корреляции выявлено не было [21].

Диагностика
Диагностические критерии ПНЯ таковы:
• возраст < 40 лет;
• неправильный МЦ длительностью 4 мес и больше (олиго-, полименорея, менометроррагия, дисфункциональные маточные кровотечения);
• уровень ФСГ соответствует менопаузальным показателям по результатам двух тестов, проведенных с интервалом в 1 мес и более.
После установления диагноза необходимо выявить причины заболевания с помощью проведения таких тестов:
• определение кариотипа;
• выявление премутации FMR1 гена;
• выявление аутоантител к ткани надпочечников;
• выявление антител к тиреоидной пероксидазе;
• определение уровня тиреостимулирующего гормона;
• УЗИ органов малого таза;
• определение минеральной плотности кости (МПК).
Кариотип пациентки определяют в обязательном порядке. Так, половина случаев первичной аменореи, связанной с ПНЯ, обусловлена изменениями кариотипа [19]. Также женщине следует предложить генетическое тестирование на выявление синдрома ломкой Х-хромосомы [23- 25].
У лиц с ПНЯ повышен риск развития гипотиреоидизма и надпочечниковой недостаточности. Поэтому им показано определение уровня тиреостимулирующего гормона, антител к тиреоидной пероксидазе и к ткани надпочечников. Определение уровня яичниковых антител не рекомендуется в силу низкой специфичности этого теста. Женщинам, у которых выявлены надпочечниковые антитела, следует ежегодно проводить тесты на наличие надпочечниковой недостаточности. При выявлении тиреоидных антител необходимо ежегодно исследовать функцию щитовидной железы.
Гипогонадизм является общепризнанным фактором риска остеопороза. Поэтому в ходе диагностики ПНЯ женщинам следует выполнить основные исследования на определение МПК. Также показано проведение УЗИ для выявления возможных причин, которые могут привести к увеличению яичников и/или повышают риск их перекрута. Такой причиной является дефицит 17,20-десмолазы или аутоиммунный оофорит [2].

Лечение
Лечение больных ПНЯ должно быть направлено на коррекцию эндокринного, генетического, эмоционального и репродуктивного статусов (таблица).
ПНЯ связана с рядом эндокринных нарушений, которые можно скорректировать с помощью ГТ. Так, при применении трансдермального эстрадиола восстанавливается нормальный уровень этого гормона в организме женщины, уменьшаются вазомоторные симптомы, сохраняется эпителий влагалища и поддерживается приемлемый уровень МПК. Сегодня не существует основанных на доказательной базе руководств, регламентирующих режимы ГТ для женщин с ПНЯ. Мы рекомендуем назначать гормональный пластырь, содержащий 100 мкг эстрадиола (применять постоянно), и перорально 10 мг медроксипрогестерона ацетата в сутки в течение 12 сут ежемесячно. Трансдермальное применение эстрадиола позволяет избежать прямого попадания гормона в печень, а доза в 100 мкг поддерживает концентрацию сывороточного эстрадиола на уровне, который характерен для женщин с нормальным МЦ, – 100 пг/мл [26, 27]. Медроксипрогестерона ацетат применяется в качестве препарата первой линии терапии. Этот прогестин обладает доказанной эффективностью в предупреждении гиперплазии эндометрия у женщин, получающих полную заместительную терапию эстрогеном, которая показана молодым пациенткам с ПНЯ. Другие прогестины не обладают данным эффектом, но в сочетании с низкими дозами эстрогена рекомендованы для лечения лиц менопаузального возраста. Такой режим лечения стабилизирует у них МЦ.
Применение ОК в качестве ГТ при ПНЯ не рекомендуется, поскольку приводит к избыточному поступлению в организм стероидных гормонов, т.е. больше, чем того требуется для заместительной терапии. Кроме того, оральные эстрогены повышают риск тромбоэмболии [28-30]. Использование режимов непрерывной комбинированной ГТ с целью вызвать аменорею у пациенток с ПНЯ не рекомендуется, поскольку результатом этого может быть непланируемая беременность. Важно помнить, что ГТ у больных ПНЯ не обладает контрацептивным эффектом. Существует ряд предположений, что даже высокие дозы гормонов, содержащиеся в стероидных контрацептивах, могут недостаточно эффективно предупреждать беременность у пациенток с ПНЯ. Риск наступления спонтанной беременности у таких женщин составляет 5-10%, и им следует вести календарь менструальных кровотечений и проходить тест на беременность при пропуске одной менструации. При положительном результате теста на беременность рекомендуется прекратить проведение ГТ. Женщинам с ПНЯ, которые не планируют беременность, необходимо рассмотреть возможность применения негормональной контрацепции, например барьерных методов или внутриматочных средств.
Из-за повышенного риска развития остеопороза у больных ПНЯ очень важно оптимизировать факторы, поддерживающие МПК, такие как адекватный прием кальция с пищей и витамина D, а также выполнение упражнений, направленных на уменьшение избыточного веса. Примерно у половины пациенток с ПНЯ имеет место недостаточный суточный прием кальция (< 1200 мг элементарного кальция в день) и уровень витамина D в крови < 30 нг/мл. Поэтому таким женщинам показано дополнительное потребление кальция и витамина D. Обычно рекомендуется назначать 1500 мг/сут кальция карбоната (соответствует 600 мг элементарного кальция, что составляет половину суточной потребности организма) и 1000 МЕ/сут холекальциферола [31]. Женщинам, которые не получают оставшиеся 600 мг элементарного кальция из продуктов суточного рациона питания, следует назначить полную заместительную терапию микроэлемента в дозе 1200 мг элементарного кальция в день.
При возможной беременности больным ПНЯ не показаны бисфосфонаты по причине их длительного периода полувыведения из костной ткани и неизученного влияния на плод.
В дополнение к эндокринной терапии больные ПНЯ с патологическим кариотипом и с премутацией FMR1 гена нуждаются в медико-генетическом консультировании, поскольку указанные нарушения влияют не только на здоровье конкретной пациентки, но и могут иметь последствия для родственников больной и ее потенциальных потомков. Например, у женщины с премутацией гена FMR1 повышен риск рождения детей с синдромом ломкой Х-хромосомы – наиболее частой формы наследственной задержки умственного развития. Ее родственники также могут быть носителями премутации этого гена и поэтому принадлежат к группе риска по рождению детей с ПНЯ и FXTAS.
Влияние ПНЯ на эмоциональную сферу
Установление диагноза «первичная недостаточность яичников» существенно влияет на эмоциональную сферу женщины. Осознание того, что она бесплодна, может влиять на самооценку, сексуальность, восприятие своего тела, взаимоотношение с окружающими [32, 33]. В большинстве случаев проблема бесплодия становится очевидной после большого числа неуспешных попыток забеременеть, и такая пара, как правило, приходит к выводу о своем бесплодии самостоятельно. Кроме того, бесплодие по причине ПНЯ в большинстве случаев диагностируется неожиданно и внезапно, в ходе рассмотрения других симптомов, например нерегулярного МЦ.
По результатам исследования A.A. Groff, S.N. Covington, L.R. Halverson et al. (2005), 84% женщин с диагнозом ПНЯ предъявляли умеренные и выраженные жалобы на эмоциональный и психологический дискомфорт, возникший после установления диагноза. Так, 81% пациенток отметили, что после постановки этого диагноза они стали более раздражительными, 76% – начали испытывать депрессию, у 74% – произошло общее ухудшение самочувствия, 68% – стали ощущать себя постаревшими и у 63% женщин изменилось самовосприятие и самооценка [34]. Кроме того, 70% пациенток были раздосадованы тем, каким образом им пришлось узнать о своем диагнозе. Уровень недовольства больных коррелировал со степенью их эмоционального дистресса. Большинство женщин предпочло, чтобы их лечащий врач уделял больше внимания их состоянию и предоставил больше информации относительно заболевания.
В этом же исследовании [34] было выявлено, что для большинства больных основным источником социальной поддержки были их матери и мужья, треть пациенток попытались найти помощь у психотерапевтов.
Исходя из вышеуказанного влияния установления диагноза ПНЯ на эмоциональную сферу женщины, мы рекомендуем врачам более внимательно относиться к таким пациенткам, уделять им больше времени, предоставлять всю необходимую информацию относительно заболевания. При необходимости лечащий врач может рекомендовать другие способы психологической поддержки, например направить на консультацию к психотерапевту. Доказано, что раннее проведение мероприятий по психологической поддержке пациенток с ПНЯ чрезвычайно им необходимо [35, 36].
После проведения эндокринной терапии, генетического консультирования и оказания психологической помощи следует перейти к этапу планирования семьи в более комплексном и всестороннем варианте. Несмотря на то что многие женщины с ПНЯ хотят забеременеть, важно помнить, что не всем из них это удастся. Пациенткам, решившим родить, мы рекомендуем подождать три года, чтобы у них был хотя и небольшой, но реальный шанс забеременеть самостоятельно. Кроме того, это дает женщине и ее партнеру время психологически адаптироваться к диагнозу, успокоиться эмоционально и принять взвешенное решение относительно всех альтернативных способов планирования семьи. В некоторых случаях такая тактика дает возможность полностью подготовить супружескую пару к будущим событиям.
С того времени, как функционирование яичников у пациенток с ПНЯ становится непредсказуемым, тем из них, кто планирует родить, мы рекомендуем два-три раза в неделю делать попытки забеременеть с таким расчетом, чтобы в период овуляции в полости матки находилась сперма. У пациенток, следующих данным рекомендациям, беременность наступает в 5-10% случаев. Вспомогательные репродуктивные технологии (донация яйцеклеток, эмбрионов) являются альтернативой лишь для немногих женщин. В ряде случаев альтернативой может стать опекунство или усыновление ребенка.
К сожалению, на сегодняшний день не разработана терапия, улучшающая функцию яичников и восстанавливающая фертильность, эффективность которой была бы подтверждена контролируемыми исследованиями, и она была бы безопасной и эффективной.

Литература
1. Welt C.K. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008; 68: 499-509.
2. Nelson L.M. Primary ovarian insufficiency. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 606-614.
3. Albright F., Smith P.H., Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature. Am. J. Med. Sci. 1942; 204: 625-648.
4. Baramki T.A., Jones H.W. Jr. Early premature menopause. A report of 6 cases with cytogenetic findings. Am. J. Obstet. Gynecol. 1966; 96: 990-993.
5. De Moraes-Ruehsen M., Jones G.S. Premature ovarian failure. Fertil. Steril. 1967; 18: 440-461.
6. Goldenberg R.L., Grodin R.L., Rodbard D. et al. Gonadotropins in women with amenorrhea. Am. J. Obstet. Gynecol. 1973; 116: 1003-1009.
7. van Kasteren Y.M., Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum. Reprod. Update. 1999; 5: 483-492.
8. Coulam C.B., Adamson S.C., Annegers J.F. Incidence of premature ovarian failure. Obstet. Gynecol. 1986; 67: 604-606.
9. van Kasteren Y.M., Hundscheid R.D., Smits A.P. et al. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? Hum. Reprod. 1999; 14: 2455-2459.
10. Aittomaki K., Lucena J.L.D., Pakarinen P. et al. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell. 1995; 82: 959-968.
11. Bakalov V.K., Anasti J.N., Calis K.A. et al. Autoimmune oophoritis as a mechanism of follicular dysfunction in women with 46 XX spontaneous premature ovarian failure. Fertil. Steril. 2005; 84: 958-965.
12. Stedman’s Medical Dictionary. 27 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
13. Hagerman R.J., Hagerman P.J. The fragile X premutation: into the phenotypic fold. Curr. Opin. Genet. Dev. 2002; 12: 278-283.
14. Sherman S.L. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am. J. Med. Genet. 2000; 97: 189-194.
15. Wittenberger M.D., Hagerman R.J., Sherman S.L. et al. The FMR1 premutation and reproduction. Fertil. Steril. 2007; 87: 456-465.
16. Leehey M.A., Berry-Kravis E., Goetz C.G. et al. FMR1 CGG repeat length predicts motor dysfunction in premutation carriers. Neurology. 2008; 70: 1397-1402.
17. Hagerman P.J., Hagerman R.J. The fragile-X premutation: a maturing perspective. Am. J. Hum. Genet. 2004; 74: 805-816.
18. Bakalov V.K., Vanderhoof V.H., Bondy C.A. et al. Adrenal antibodies detect asymptomatic auto-immune adrenal insufficiency in young women with spontaneous premature ovarian failure. Hum. Reprod. 2002; 17: 2096-2100.
19. Rebar R.W., Erickson G.F., Yen S.S.C. Idiopathic premature ovarian failure: clinical and endocrine characteristics. Fertil. Steril. 1982; 37: 35-41.
20. Rebar R.W., Connolly H.V. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil. Steril. 1990; 53: 804-810.
21. Kalantaridou S.N., Vanderhoof V.H., Calis K.A. et al. Sexual function in young women with spontaneous 46 XX primary ovarian insufficiency. Fertil. Steril. 2008; 90: 1805-1811.
22. Van der Stege J.G., Groen H., van Zadelhoff S.J. et al. Decreased androgen concentrations and diminished general and sexual well-being in women with premature ovarian failure. Menopause. 2008; 15: 23-31.
23. McConkie-Rosell A., Finucane B., Cronister A. et al. Genetic counseling for fragile X syndrome: updated recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J. Genet. Couns. 2005; 14:2 49-270.
24. Sherman S., Pletcher B.A., Driscoll D.A. Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing. Genet Med. 2005; 7: 584-587.
25. ACOG Committee Opinion No. 338: Screening for fragile X syndrome. Obstet. Gynecol. 2006; 107: 1483-1485.
26. Mishell D.R. Jr., Nakamura R.M,. Crosignani P.G. et al. Serum gonadotropin and steroid patterns during the normal menstrual cycle. Am. J. Obstet. Gynecol. 1971; 111: 60-65.
27. Chetkowski R.J., Meldrum D.R., Steingold K.A. et al. Biologic effects of transdermal estradiol. N. Engl. J. Med. 1986; 314: 1615-1620.
28. Scarabin P.Y., Alhenc-Gelas M., Plu-Bureau G. et al. Effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women. A randomized controlled trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17: 3071-3078.
29. Scarabin P.Y., Oger E., Plu-Bureau G. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet. 2003; 362: 428-432.
30. Canonico M., Oger E., Plu-Bureau G. et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007; 115: 840-845.
31. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 266-281.
32. Menning B.E. The emotional needs of infertile couples. Fertil. Steril. 1980; 34: 313-319.
33. Mahlstedt P.P. The psychological component of infertility. Fertil. Steril. 1985; 43: 335-346.
34. Groff A.A., Covington S.N., Halverson L.R. et al. Assessing the emotional needs of women with spontaneous premature ovarian failure. Fertil. Steril. 2005; 83: 1734-1741.
35. Klug C., Toobert D.J., Fogerty M. Healthy Changes for living with diabetes: an evidence-based community diabetes self-management program. Diabetes Educ. 2008; 34: 1053-1061.
36. Eysenbach G., Powell J., Englesakis M. et al. Health related virtual communities and electronic support groups: systematic review of the effects of online peer to peer interactions. Brit. Med. J. 2004; 328: 1166.

* Menopausal Medicine. – May, 2009 – Vol. 17, № 2.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 9 (26), 2009

  1. Ю.А. Дубоссарская

  2. Ю.А. Дубоссарская

  3. Ю.А. Дубоссарская

  4. Ю.А. Дубоссарская

  5. Ю.А. Дубоссарская

  6. Ю.А. Дубоссарская

  7. Ю.А. Дубоссарская

  8. Ю.А. Дубоссарская

  9. Ю.А. Дубоссарская

  10. Ю.А. Дубоссарская

  11. Ю.А. Дубоссарская

  12. Ю.А. Дубоссарская

Содержание выпуска 1-2 (19), 2009

  1. О.М. Барна

  2. О.М. Барна

  3. О.М. Барна

  4. О.М. Барна

  5. О.М. Барна

  6. О.М. Барна

  7. О.М. Барна

  8. О.М. Барна

  9. О.М. Барна

  10. О.М. Барна

  11. О.М. Барна

  12. О.М. Барна

  13. О.М. Барна

  14. О.М. Барна

  15. О.М. Барна

  16. О.М. Барна

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback