скрыть меню

Витамин D, кальций и рак молочной железы

А.И. Бабик, к.м.н., г. Киев Е.А. Каледина, медицинский центр «Мать и дитя», г. Луганск
Рак молочной железы (РМЖ), как известно, является самым распространенным онкологическим заболеванием среди женщин. В прогнозировании его развития давно определены наиболее значимые факторы: менструальные (возраст начала менархе и наступления менопаузы), репродуктивные (количество абортов и деторождений, продолжительность лактации), антропометрические (индекс массы тела [ИМТ]), а также уровень эндогенных гормонов, прием гормональных препаратов, семейный анамнез, доброкачественные заболевания молочной железы (МЖ), ионизирующая радиация, употребление алкоголя, курение. Вместе с тем, поскольку все вышеперечисленные факторы не могут полностью объяснить причины возникновения РМЖ, новые этиологические изыскания в этой области являются вполне обоснованными.
Многочисленные эпидемиологические исследования подтверждают обратную зависимость между уровнем экспозиции солнечными лучами и заболеваемостью РМЖ. Эти наблюдения вместе с данными экспериментальных исследований свидетельствуют об антиканцерогенных свойствах витамина D. Таким образом, появилась гипотеза о связи высокого уровня витамина D в крови женщин со снижением риска развития РМЖ. Однако не одним витамином D жив человек, потому что мы говорим витамин D – подразумеваем кальций. Кальций и витамин D теснейшим образом связаны метаболически и на высоком уровне коррелируют с диетическими факторами, оказывающими ощутимое влияние на риск возникновения РМЖ. Тем не менее о взаимосвязи кальция и РМЖ большинству представителей нашей отечественной медицины известно еще меньше. Поэтому, учитывая давно возникший и все более устойчивый интерес к потенциальной роли витамина D и кальция в этиологии РМЖ, мы бы хотели представить вашему вниманию некоторые небезынтересные данные по этой проблеме.

Источники и метаболизм
Витамин D. Человек получает витамин D вместе с пищей (рыба, яйца, D-витаминизированные молоко и молочные продукты), а также из мультивитаминов и нутрицевтиков. Двумя наиболее часто встречающимися натуральными формами витамина D являются холекальциферол (витамин D3), получаемый из животных источников, и эргокальциферол (витамин D2), получаемый из источников растительных. Недавние исследования убедительно доказывают, что у людей витамин D3 более эффективен, чем витамин D2, в повышении уровня сывороточного 25-гидроксивитамина D [25(ОН)D] – предшественника другой биологически более активной формы – 1,25 дигидроксивитамина D [1,25(ОН)2D]. Широко известно, что именно солнечный свет конвертирует в коже 7-дегидрохолестерол в витамин D3.
Прогормон витамин D в форме витаминов D2 и D3 в печени метаболизируется в 25(ОН)D, затем – в 1,25(ОН)2D при помощи фермента 1-α-гидроксилазы. Этот процесс происходит уже в почках и других тканях-мишенях (рисунок). Как 25(ОН)D, так и 1,25(ОН)2D, распадаются путем катализа при участии фермента 24-гидроксилазы. Этот процесс происходит в различных органах и тканях, включая МЖ. В целом же количество циркулирующего в крови витамина D зависит от экзогенных источников (продукты, нутрицевтики), эндогенного продуцирования (синтез в коже) и активности энзимов, участвующих в метаболизме витамина. Концентрация 25(ОН)D в плазме у человека (> 20 нг/мл) примерно в 1000 раз выше, чем концентрация 1,25(ОН)2D (20-60 пг/мл). Уровень циркулирующего 25(ОН)D считается наилучшим индикатором содержания витамина в организме и варьирует в зависимости от поступления с пищей, экспозиции солнечного света. Концентрация же циркулирующего в плазме 1,25(ОН)2D, напротив, поддерживается за счет функционирования достаточно ограниченной зоны в почках, продуцирующей почечную 1-α-гидроксилазу. Кроме того, доказано, что к экспрессии 1-α-гидроксилазы способны также различные эпителиальные клетки, находящиеся в простате, толстой кишке и в МЖ. В то же время циркулирующий 1,25(ОН)2D, вырабатываемый этими экстраренальными тканями, практически не обнаруживается в анефротических условиях.
Кальций. Кальций необходим всем живым клеткам для поддержания их структуры и функции. Человек получает кальций из молочных продуктов и нутрицевтиков. В теле взрослого 99% кальция находится в так называемых минерализованных тканях (кости и зубы) в виде двух форм: фосфат и/или карбонат кальция. Оставшийся 1% кальция распределяется между кровью, внеклеточной жидкостью и различными тканями. Концентрация кальция в плазме, где он представлен ионизированной формой, очень динамична и поддерживается за счет абсорбции кальция в кишечнике, почечной экскреции и реабсорбции, а также накопления или резорбции кальция в скелете.
Взаимосвязь между витамином D и кальцием
Важную роль в гомеостазе кальция играет циркулирующий 1,25(ОН)2D. Его уровень колеблется обратно пропорционально потреблению кальция. В ответ на недостаточное потребление микроэлемента снижение продукции 1,25(ОН)2D приводит к снижению абсорбции кальция. Кроме того, 1,25(ОН)2D способствует переходу кальция из циркулирующей крови в клетки. В ряде экспериментов было доказано, что добавление 1,25(ОН)2D к эксплантам МЖ усиливает поглощение кальция функционально дифференцированными эпителиальными клетками. С другой стороны, уровень циркулирующего в крови кальция влияет на активность почечной 1-α-гидроксилазы и таким образом – на концентрацию циркулирующего все в той же крови 1,25(ОН)2D.
Итак, в нормальных физиологических условиях витамин D и кальций метаболически взаимосвязаны, а их уровень в крови поддерживается в достаточно узких интервалах.

Антиканцерогенные свойства
Витамин D. 1,25(ОН)2D – биологически активная форма витамина D – оказывает свое воздействие, главным образом, через связывание находящихся в клеточном ядре рецепторов витамина D (Vitamin D-receptors, VDR) и в дальнейшем через специфическую последовательность ДНК – так называемых «элементов реакции на витамин D». Через этот геномный путь 1,25(ОН)2D модулирует экспрессию специфических генов тканевым методом. Экспериментальные исследования показывают, что 1,25(ОН)2D может ингибировать клеточную пролиферацию, индуцировать дифференциацию и апоптоз. Но наиболее существенной является способность 1,25(ОН)2D ингибировать ангиогенез как в нормальных, так и в малигнизированных клетках МЖ. В экспериментах на грызунах было установлено, что прием высоких доз витамина D приводил к супрессии гиперпролиферации эпителия и канцерогенеза в МЖ, вызванных диетой с высоким содержанием жира. При так называемом «негеномном» пути метаболизма 1,25(ОН)2D он, длительно взаимодействуя с мембраной VDR, создает определенный биологический эффект, приводящий к изменению внутриклеточных кальциевых каналов. Степень участия этого метаболического пути в процессах канцерогенеза или профилактики рака еще окончательно не определена.
Витамин D имеет два различных пути метаболизма биосинтеза и воздействия. В соответствии с этим выделяют два механизма участия его биологических форм в процессах канцерогенеза МЖ – для 1,25(ОН)2D и 25(ОН)D соответственно. При так называемом «эндокринном» метаболическом пути циркулирующий 1,25(ОН)2D попадает в ткань МЖ, оказывая при этом определенное антиканцерогенное воздействие. Другой путь метаболизма – аутокринный/паракринный, при котором циркулирующий 25(ОН)D попадает все в ту же ткань МЖ, где в дальнейшем 1-α-гидроксилаза катализирует его превращение в 1,25(ОН)2D. Локально продуцируемый 1,25(ОН)2D может связываться с VDR и таким образом регулировать пролиферацию, дифференциацию и апоптоз клеток.
Кальций. Важность кальция в процессах канцерогенеза определяется его участием в механизмах регулирования клеточной пролиферации, дифференциации и апоптоза. В экспериментальных исследованиях повышение концентрации кальция снижает клеточную пролиферацию и стимулирует дифференциацию клеток МЖ. Выявлено, что у грызунов высокий уровень потребления кальция приводит к супрессии гиперпролиферации эпителия МЖ, вызванного диетой с высоким содержанием жира, и аналогичным образом действовал на процессы канцерогенеза, вызванного воздействием 7,12-диметилбензантрацена. Имеются многочисленные доказательства того, что кальций частично влияет на антиканцерогенные эффекты при помощи витамина D. К примеру, кальций является одним из ключевых медиаторов апоптоза, индуцируемого витамином D в клетках МЖ.

Данные эпидемиологических исследований по изучению влияния витамина D и кальция на риск развития РМЖ
Потребление витамина D с продуктами и нутрицевтиками. Рассмотрим данные отдельных эпидемиологических исследований, в которых изучали взаимосвязь потребления витамина D с риском развития РМЖ. Их результаты не всегда согласуются. Так, например, по данным First National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study (John E.M. et al., 1999), длительность облучения солнечным светом обратно пропорциональна риску развития РМЖ. Из этого авторами исследования были сделаны следующие выводы:
• женщины, проживающие на северо-востоке США, имеют больший риск развития РМЖ по сравнению с женщинами из других регионов страны;
• уровень витамина D, синтезируемого в коже под воздействием солнечного света, также обратно пропорционален риску развития РМЖ.
Тем не менее в этом исследовании не установлено взаимосвязи между «продуктово-нутрицевтическим» потреблением витамина D и риском развития РМЖ. Это согласуется с данными еще трех исследований (Simard A. et al., 1991; Witte J.S. et al., 1997; Levi F. et al., 2001) (табл. 1). При этом нужно учесть, что эти данные не могут считаться убедительными в силу незначительного количества контрольных случаев и возможной ошибки выборки.
В противоположность вышеприведенному, данные Nurses’ Health Study говорят об обратной зависимости между приемом витамина D и риском развития РМЖ среди женщин пременопаузального возраста и о прямой – среди женщин постменопаузального периода (Shin M.N. et al., 2002). С этими наблюдениями согласуются недавно опубликованные выводы исследования Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort, в котором изучали взаимосвязь приема витамина D и РМЖ у женщин в постменопаузе.
Ряд исследователей высказывают предположение, что способ питания, заложенный в подростковом возрасте, может быть важным предрасполагающим фактором в определении риска РМЖ в более поздних периодах жизни (Newmark H.L. et al., 1994; Colditz G.A. et al., 1995).
Уровень эндогенного циркулирующего витамина D
В различных исследованиях изучали взаимосвязь между уровнем эндогенного витамина D и риском развития РМЖ (табл. 2). В ряде клинических исследований отмечена обратная зависимость между уровнем 1,25(ОН)2D в крови, с одной стороны, и риском развития РМЖ, а также временем до установления диагноза – с другой (Janowsky E.C. et al., 1999). Аналогичные исследования по изучению уровня 1,25(ОН)2D у пациенток с внутрипротоковой карциномой in situ и с инвазивной внутрипротоковой карциномой также показали обратную зависимость. В то же время R.A. Hiatt et al. (1998), изучившие 96 случаев РМЖ в сравнении с 96 контрольными случаями, не нашли взаимосвязи между, как они пишут, «предиагностическим» уровнем 1,25(ОН)2D и риском развития РМЖ у женщин постменопаузального периода. Вместе с тем количество рассмотренных случаев не может считаться статистически достоверным. В выводах уже упоминавшегося Nurses’ Health Study взаимосвязь уровня 1,25(ОН)2D в плазме и снижения риска развития РМЖ признана статистически незначимой.
Уровень циркулирующего в крови 25(ОН)D может варьировать в зависимости от синтеза витамина D в коже и его поступления с пищей и с нутрицевтиками. Потенциальную важность 25(ОН)D в канцерогенезе МЖ определяет тот факт, что 25(ОН)D метаболизируется в ткани МЖ в 1,25(ОН)2D. Это может увеличить внутриклеточное представительство 1,25(ОН)2D по сравнению с плазменным (Friedrich M. еt al., 1998). В то же время E.C. Janowsky et al. (1999) в своем исследовании РМЖ по принципу случай-контроль установили одинаковые уровни 25(ОН)D в крови среди субъектов исследования независимо от их статуса. В одном из недавних исследований (Lowe L.C. et al., 2005) было обнаружено, что у женщин с концентрацией 25(ОН)D в плазме < 50 нмоль/л риск РМЖ был более чем в пять раз выше по сравнению с женщинами, имевшими плазменную концентрацию 25(ОН)D > 150 нмоль/л. Однако до настоящего времени отсутствуют исследования, в которых были бы изучены тканевые и интрацеллюлярные концентрации 25(ОН)D и 1,25(ОН)2D, а также их взаимосвязь с риском развития РМЖ.
Потребление кальция с продуктами и нутрицевтиками
В четырех из шести наиболее значимых исследованиях выявлена обратная взаимосвязь потребления кальция с риском развития РМЖ (табл. 3) (Заридзе Д. и соавт., 1991; Landa M.C. et al., 1994; Negri E. et al., 1996; Adzersen K. et al., 2003). Авторы двух других исследований (Katsouyanni K. et al., 1988; Levi F.et al., 2001) считают снижение риска развития РМЖ у женщин с высоким уровнем потребления кальция статистически недостоверным. Однако следует учитывать тот факт, что субъектами двух последних исследований были пациенты стационаров, т.е. это была более избирательная выборка. Вместе с тем практически все эти исследования, за исключением E. Negri et al., крайне немногочисленны как в группе случаев, так и в группе контроля.
Мы располагаем данными трех общепопуляционных исследований типа случай-контроль. В одном из них, проведенном в Нидерландах (табл. 2), высказано предположение, что женщины с относительно высоким уровнем потребления кальция и пищевых волокон имеют существенно более низкий риск РМЖ. Однако и это исследование не лишено недостатков (небольшое количество случаев и контроля; крайне малочисленный список дополнительных данных). Более достоверны результаты исследования S.M. Boyapati et al. (2003), проведенного в Китае и, естественно, общепопуляционного. Обратная зависимость приема кальция и риска РМЖ у китайских женщин пре- и постменопаузального возраста признана статистически незначимой.
Следует особо остановиться на том факте, что ни в одном из этих исследований не изучали случаи потребления кальция с нутрицевтиками и пищевыми добавками. Нам это кажется, по меньшей мере, странным.
Выводы. Несмотря на противоречивые результаты эпидемиологических исследований, их основные выводы позволяют предположить, что кальций и витамин D вовлечены в процессы развития РМЖ. Особо стоит подчеркнуть следующее:
• в экспериментальных исследованиях кальций и витамин D обладают явными антиканцерогенными свойствами;
• данные некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют об обратной зависимости риска развития РМЖ от уровня потребления витамина D и кальция;
• уровни метаболитов витамина D в сыворотке, плазме и/или крови обратно взаимосвязаны с риском развития РМЖ – опять-таки в некоторых исследованиях;
• высокий уровень экспозиции солнечных лучей, воздействующий на синтез витамина D в коже, связан с понижением риска развития РМЖ.
По мере проведения новых исследований будут появляться и новые данные, подтверждающие вышеизложенные выводы. И тогда многим женщинам молоко и рыбий жир покажутся не такими уж и противными…

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 9 (26), 2009

  1. Ю.А. Дубоссарская

  2. Ю.А. Дубоссарская

  3. Ю.А. Дубоссарская

  4. Ю.А. Дубоссарская

  5. Ю.А. Дубоссарская

  6. Ю.А. Дубоссарская

  7. Ю.А. Дубоссарская

  8. Ю.А. Дубоссарская

  9. Ю.А. Дубоссарская

  10. Ю.А. Дубоссарская

  11. Ю.А. Дубоссарская

  12. Ю.А. Дубоссарская

Содержание выпуска 1-2 (19), 2009

  1. О.М. Барна

  2. О.М. Барна

  3. О.М. Барна

  4. О.М. Барна

  5. О.М. Барна

  6. О.М. Барна

  7. О.М. Барна

  8. О.М. Барна

  9. О.М. Барна

  10. О.М. Барна

  11. О.М. Барна

  12. О.М. Барна

  13. О.М. Барна

  14. О.М. Барна

  15. О.М. Барна

  16. О.М. Барна

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback