В настоящее время оральная контрацепция является одним из наиболее распространенных методов предохранения от беременности. Современные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) весьма популярны, поскольку показали высокую эффективность и безопасность. Вместе с тем важным аспектом выбора препаратов остается их переносимость.
Не секрет, что КОК вызывают ряд побочных эффектов, которые порой становятся причиной отказа от данного вида контрацепции. Среди наиболее частых причин прекращения приема оральных контрацептивов женщины называют нарушение менструального цикла (нерегулярные менструации), изменения настроения, тошноту, увеличение массы тела, нагрубание и болезненность молочных желез, головную боль, повышение артериального давления и задержку жидкости в организме (отечность).
Между тем, по данным авторов, более 75% женщин, отказавшихся принимать КОК, по-прежнему нуждались в предохранении от беременности, и большинство из них (более 85%) перешли на использование другого метода контрацепции или полностью от нее отказались [15, 16].
Основными факторами, определяющими приверженность к тому или иному методу контрацепции, является его приемлемость для конкретной женщины, удобство использования, высокая эффективность и минимум негативных влияний.
Подбор контрацептива на основе конституциональных особенностей организма является довольно новым направлением в контрацепции. Традиционно КОК подбирают с учетом фенотипа женщины. Однако такого подхода к назначению КОК не всегда бывает достаточно, так как фенотип – это только внешние проявления гормональной составляющей конституции человека. Конституция же представляет собой более широкое понятие и включает генетически обусловленные особенности организма: биохимические, иммунологические, физиологические (гормональные), психологические и др. [3, 8].
При подборе КОК на основе конституциональных особенностей организма учитывается комплекс генетически детерминированных его качеств, в том числе и таких адаптационных возможностей, как реакции данного организма на факторы внешней и внутренней среды [5, 6, 13].
Таким образом, определяющим моментом, будет ли женщина длительно использовать в качестве контрацепции КОК, являются особенности течения периода адаптации к данному методу контрацепции. Подбор КОК для конкретной пациентки на основе комплекса ее конституциональных генетически детерминированных особенностей – это подбор препарата в первую очередь с учетом адаптационных возможностей ее организма. Это еще одно из преимуществ подбора КОК на основе конституции (учитываются адаптационные возможности) в сравнении с назначением препарата на основе фенотипа (учитываются только внешние признаки).
Это положение особенно важно, так как определенные нежелательные эффекты возникают в период адаптации (первые 3 мес) приема КОК. В этот период организм перестраивается на более «низкие уровни гормонов». Нежелательные эффекты могут быть связаны как с 7-дневным перерывом, так и с изменением уровней эстрогенов и прогестерона в организме женщины во время приема КОК.
Общеизвестно, что менструальный цикл имеет продолжительность в среднем 28 календарных дней, режим приема КОК 21+7 дней также имеет цикличность, которая приближается к физиологической, генетически запрограммированной, «лунной». Поэтому применение КОК в режиме 21+7 дней позволяет смоделировать 13 гормональных циклов в год.
Необходимость этого режима связана со многими факторами. Во-первых, при незначительном повышении уровня фолликулостимулирующего гормона в 7-дневный перерыв сохраняется чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к уровню периферических гормонов (эстрогенов и прогестерона), Во-вторых, такой режим имеет психологическое значение для женщин – ассоциируется с менструальным кровотечением физиологического цикла. Таким образом, сохраняется самый главный постулат контрацепции – КОК не должны нарушать гормональное соотношение в организме, гармонию женщины и природы. Это особенно важно учитывать при выборе метода гормональной контрацепции, который будет применяться длительно.
К сожалению, очень часто определенные нежелательные эффекты неправильно трактуются акушерами-гинекологами, что впоследствии иногда приводит к отказу женщины от метода гормональной контрацепции [12].
Это касается в первую очередь вопроса возможного возникновения депрессий на фоне приема любого КОК. Так, согласно литературным данным, в результате применения КОК у некоторых женщин развиваются депрессивные состояния [2, 14]. С чем это может быть связано? Во-первых, с использованием препаратов КОК, содержащих прогестины 1-го поколения. Прогестины 3-го (последнего) поколения (например гестоден, дезогестрел), в отличие от прогестинов 1-го поколения, более селективны. Поэтому гестоден и дезогестрел лишены многих нежелательных эффектов, так как не взаимодействуют с большим количеством различных рецепторов. Во-вторых, многие побочные действия КОК связаны с соотношением (абсолютным или относительным) эстрогенов и прогестерона. В-третьих, на появление определенных нежелательных эффектов иногда влияет процесс снижения уровня гормонов.
Рассмотрим пример воздействия КОК на психоэмоциональную сферу. Известно, что прогестерон и эстрогены влияют на ЦНС посредством различных механизмов. Эстрогены стимулируют ЦНС, прогестерон подавляет. Эстрогены усиливают возбудимость головного мозга за счет нескольких механизмов. Эстрадиол влияет на процесс генерации электрического импульса в нейронах определенных участков мозга, эстрогены оказывают множественное влияние на взаимодействие нейротрансмиттера с рецептором, на образование новых нейротрансмиттер-синтезирующих ферментов [1, 4, 11].
 За последние 30 лет было доказано, что депрессия развивается в сочетании с функциональным центральным дефицитом серотонина, норадреналина и дофамина в специфических синаптических участках, особенно в лимбической системе (миндалевидное ядро, гиппокамп, гипоталамус) головного мозга [11].
 Эстрадиол может предотвращать стрессиндуцированное снижение уровня серотонина в данных участках головного мозга. Эта информация вместе с предшествующими наблюдениями, выявившими способность эстрогенов повышать активность норадреналина, может быть важным обстоятельством, указывающим на связь между дефицитом эстрогенов и снижением настроения и интеллектуальной активности [7].
В противоположность эстрогеновому эффекту прогестерон давно известен как ингибитор мозговой активности. В исследовании Merryman et al. (1954) было отмечено, что высокие дозы прогестерона (200-500 мг) вызывают глубокий сон, при котором человека нельзя разбудить звуковыми стимулами, а только резким тактильным раздражением. Исследование, проведенное в 1976 г., показало, что прогестерон можно использовать для анестезии у крыс и что он блокирует ретикулярную формацию и нервные связи между гипоталамусом и лимбической системой головного мозга.
 Одним из механизмов, которым можно объяснить прогестероновый антагонизм эффекта эстрогенов, является прогестеронзависимое снижение количества рецепторов к эстрадиолу. Было установлено, что прогестерон снижает уровень рецепторов к эстрадиолу в эндометрии, не меняя их аффинности и физических свойств. На основании этих находок можно предположить, что при относительном повышении уровня прогестерона, наблюдающемся в лютеиновую фазу или при приеме прогестеронового компонента в ходе заместительной гормональной терапии, уменьшается число эстрогеновых рецепторов и в ЦНС, что приводит к относительному дефициту эстрогенов в головном мозге [11].
Merryman et al. предположили, что изменение гормонального уровня (возможно, снижение) является более важным фактором, чем просто низкая концентрация гормонов. В поддержку этой теории авторы указывают на низкую частоту встречаемости депрессии во время стабильных гормональных состояний как с высоким уровнем гормонов (беременность), так и с низким (постменопауза) [11].
Исходя из этой теории, можно объяснить появление нежелательных симптомов в период адаптации к приему препаратов КОК (в первые три месяца приема, когда снижается уровень гормонов) и самостоятельное исчезновение этих симптомов через три месяца, когда постоянно поддерживается константный сниженный уровень эстрогенов и прогестерона в организме женщины. Вот почему зачастую в первые три месяца приема препарата КОК не требуется медикаментозная коррекция, поскольку причина появления жалоб связана с процессом снижения уровня гормонов, по завершении которого и при стабилизации уровней стероидов на определенной величине нежелательные симптомы исчезнут самостоятельно.
Именно поэтому индивидуальный подбор препарата с учетом конституциональных особенностей женщины обеспечит сбалансированное взаимодействие этинилэстрадиола и прогестинов, входящих в состав КОК, с рецепторами и сохранит у нее соотношение эстрогены/прогестерон, близким к естественному. Это в свою очередь предотвратит появление неблагоприятных эффектов, в том числе и психологических, связанных с нарушением соотношения этинилэстрадиол/прогестерон.
Таким образом, при анализе данных литературы нас заинтересовал возможный факт появления депрессии на фоне приема КОК. Однако мы столкнулись с проблемой оценки психического статуса женщин, и эту часть работы проводили совместно с психиатром. Это связано прежде всего с тем, что постановка диагноза депрессии – нелегкая задача для практикующего врача, так как помимо депрессии выделяют еще психопатологические проявления (тревожно-депрессивный, ипохондрический, астеноневротический синдромы и т.д.). Иными словами, необходимо четко различать депрессию как таковую (нозологическую единицу) и тревожные состояния [4, 9-11].
Чаще всего термины «тревога», «тревожное состояние» используются для описания неприятного по своей окраске эмоционального состояния или внутреннего условия, которое характеризуется субъективными ощущениями беспокойства, мрачных предчувствий, а с позиций физиологии – активацией вегетативной нервной системы. Переживание тревоги свойственно любому человеку в адекватных жизненных ситуациях. Причины, вызывающие тревогу, многообразны и могут лежать во всех сферах жизнедеятельности человека. Люди с высоким уровнем тревожности склонны воспринимать окружающий мир как угрожающий и опасный в значительно большей степени, чем личность с низким уровнем тревожности. На протяжении жизни практически каждый человек неоднократно переживал тревожные, иногда неприятные, состояния. Как правило, это бывает связано с какой-нибудь трудной жизненной ситуацией, когда не хватает времени и информации для принятия правильного, обдуманного решения либо отсутствуют знания о способах преодоления конфликта. У здорового человека чувство тревоги является временным ощущением [7, 11].
Не всегда со стопроцентной уверенностью можно сразу сказать, что возникло именно то или иное состояние (тревожность, психопатологический синдром, депрессия и т.д.). Для установления диагноза требуется определенное время. Также порой трудно разграничить связь возникших психических изменений с приемом какого-либо препарата (в данном случае КОК) в связи с тем, что на протяжении всего ХХ века практически во всех развитых странах мира был зарегистрирован экстенсивный рост депрессивных расстройств, которые в современном мире считаются «болезнями цивилизации».
 Именно тревожные проявления распространены чаще, чем собственно депрессивные расстройства. Необходимо при этом подчеркнуть, что клиническая картина депрессивных расстройств не исчерпывается лишь симптомами пониженного настроения. Нераспознанная депрессия часто приводит к неадекватной симптоматической терапии, которая, как правило, является неэффективной (Степанов И.Л., 2002). Наблюдающийся же в ряде случаев положительный эффект такого лечения обычно обусловлен верой больного в правильность терапевтической тактики врача (т.е. влиянием опосредованной психотерапии) и носит временный характер. Воздействие на него любых дополнительных негативных факторов (психотравм, физического перенапряжения, соматического заболевания, злоупотребления алкоголем и т.д.) быстро развивает рецидив заболевания [11].
Также в литературе указывается на то, что трудности в трактовке и корректности некоторых исследований депрессии связаны с тем, что женщины до назначения КОК могут находиться в состоянии «депрессии без депрессии» (Schenider K.), т.е. симптомы могут быть незначительными и не фиксируются женщинами до применения препарата. В результате приема КОК, особенно когда в инструкции к ним указано, что возможными побочными эффектами могут быть депрессия и нарушение настроения, у женщин происходит усугубление течения основного заболевания. Стало быть, КОК являются психологическим фактором, который провоцирует проявление симптомов депрессии, не связанных с гормональными изменениями.
Весьма очевидно, что депрессивные расстройства чаще всего возникают у пациенток с предшествующими эпизодами психологических расстройств, низким социальным статусом, заниженной самооценкой, значительными стрессовыми влияниями.
Приблизительно один из четырех человек, которым поставлен диагноз «депрессия», на самом деле испытывает абсолютно нормальные душевные переживания на фоне того, что у него в недавнем прошлом произошел какой-то волнительный, трудный эпизод, накладывающий отпечаток на его психическое состояние в данный момент [1, 4].
Критерии депрессии, принятые Ассоциацией психиатрии, не исключают пациентов, которые испытывают абсолютно нормальные, но чересчур глубокие эмоции. Дифференциальный диагноз между депрессией и тревогой в ряде случаев осуществить довольно сложно в силу того, что психические симптомы тревоги и депрессии во многом сходны и перекрывают друг друга. Поэтому многие специалисты «вырывают» эмоции пациента из контекста, что приводит к гипердиагностике [11].
Как правило, у женщин, страдающих тревогой, внутренняя картина болезни (представление о своем состоянии) чрезвычайно преувеличена и зачастую отличается фантастичностью. При тревожных состояниях пациентка очень обеспокоена собственным состоянием, замечает минимальные изменения в своей жизни, а при депрессии, как правило, безразлична к себе.
Поэтому, заполняя шкалу оценки своего состояния, например шкалу самооценки депрессии Цунга, женщина не может точно различить, является ли переживание нормальным в контексте происходящих в ее жизни событий или это действительно симптомы депрессии. Косвенно судить о том, что депрессия отсутствует, можно по наличию и длительности критичного отношения пациентки к своему состоянию. Если на протяжении длительного времени (3 мес и более) она способна отвечать на вопросы, касающиеся ее состояния (шкала самооценки), у нее наблюдается выраженная обеспокоенность за свое здоровье, то имеется большая вероятность того, что у данной пациентки все же тревожное состояние. Учитывая субъективность этого метода, постановка диагноза депрессии только на основании оценки шкал не представляется возможной.
Таким образом, для того чтобы иметь правильные и объективные суждения о частоте возникновения депрессии на фоне приема КОК, необходимо строго соблюдать методологические требования; иначе говоря, исключить пациенток группы риска по развитию депрессивных состояний, лиц со скрытыми и атипичными их формами. Также женщины не должны знать, какие они принимают препараты, поскольку иногда трудно провести грань между эффектами от приема препарата и от плацебо.
Такая нечеткость в суждении о возникновении депрессии, в том числе и при назначении препаратов КОК, снижает достоверность полученных результатов и вносит систематическую ошибку при оценке эффективности и комфортности, т.е. приемлемости использования метода контрацепции с помощью КОК. Именно поэтому следует разграничивать появление тревожных состояний и депрессии. Появление депрессии в течение короткого промежутка времени (например на протяжении одного месяца) у женщин, не составляющих группу риска по данному заболеванию, является сомнительным, так как этого времени недостаточно для нарушения серотонинового обмена в тканях головного мозга. Депрессия развивается при постоянном длительном существовании у пациенток тревожных расстройств [11].
С учетом этих факторов в наше исследование мы включили 100 пациенток репродуктивного возраста, у которых исходно не наблюдались признаки тревоги, снижения настроения и т.п. Для обследования участниц использовали опрос, анкетирование по разработанной нами анкете, общий и гинекологический осмотры, УЗИ, соматометрию. Соматометрическое исследование проводили с использованием медицинских весов, ростомера, сантиметровой ленты, штангенциркуля. Клинико-лабораторные исследования выполняли согласно общепринятым методикам. Уровни гормонов определяли иммуноферментным методом. Оценку психического статуса проводили совместно с психиатром. Для скрининга женщин на предмет выявления у них депрессивной и тревожной симптоматики использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS). Эта шкала была субъективной, так как заполнялась непосредственно женщинами. Изначально из исследования были исключены пациентки, страдающие тревогой, депрессией и скрытыми состояниями тревоги и депрессии. Также проводили оценку состояния женщин по объективным шкалам Монтгомери-Асберга (MARDS), которые учитывают основные симптомы депрессии.
После обобщения данных общеклинического, гинекологического, психического обследований, анализа анамнестических данных и соматометрических измерений нами были выделены конституциональные типы исследуемых женщин. Гормональный фон подтверждался определением уровня половых стероидов.
Пациенток, вошедших в исследование, обследовали до начала применения КОК и через 3-6 мес регулярного их использования.
Женщинам с эндоморфным конституциональным типом (с преобладанием жирового компонента) мы рекомендуем применять препарат Линдинет 20, в состав которого входит 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Гестоден является прогестином 3-го поколения, который проявляет первичную активность в плазме крови, не претерпевает метаболического преобразования, т.е. имеет стопроцентную биологическую доступность, что способствует быстрому снижению уровня эстрадиола. Также гестодену свойствен антиминералокортикоидный эффект, что обусловливает снижение уровня циркулирующего ренина и купирование таких симптомов гиперэстрогении, как напряжение молочных желез, изменение артериального давления и массы тела. Приведенные фармакологические свойства гестодена и минимальное содержание этинилэстрадиола обосновывают применение препарата Линдинет 20 у лиц с гиперэстрогенией.
Женщинам в возрасте 20-35 лет мезоморфного конституционального типа (с преобладанием мышечного компонента) предпочтительней использовать препарат Регулон (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела). Выбор препарата основан на фармакологических свойствах гестагенного компонента – дезогестрела, который обладает выраженной прогестероновой активностью и имеет практически самый высокий индекс селективности (максимальное связывание с прогестероновыми рецепторами и минимальное – с андрогеновыми), в результате чего не оказывает андрогенного эффекта. Помимо дезогестрела, антиандрогенное действие оказывает этинилэстрадиол, 30 мкг которого в составе Регулона приводит к троекратному повышению уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Это в свою очередь  приводит к снижению свободных андрогенов в плазме. Женщинам мезоморфного конституционального типа в возрасте до 20 и после 35 лет мы рекомендуем применять препарат Новинет (20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела), так как он содержит минимальную дозу этинилэстрадиола.
Биодоступность дезогестрела составляет 80% за счет медленного метаболизма в печени с последующим превращением в активный метаболит 3-кето-дезогестрел, в результате чего происходит постепенное снижение уровня эстрогенов в крови [8]. Дезогестрел в составе препарата Новинет обладает небольшим антиэстрогенным эффектом, что позволяет назначать его женщинам в возрасте до 20 и после 35 лет с эктоморфным конституциональным типом (с преобладанием костного компонента). У женщин с эктоморфным конституциональным типом в возрасте 20-35 лет максимальный эффект будет достигнут при применении препарата Регулон.
Пациентки, вошедшие в исследование, распределились по конституциональному типу следующим образом: 45% из них эндоморфного типа, 25% – эктоморфного и 30% – мезоморфного (табл.рис. 1).
50 участниц были обследованы повторно (табл., рис. 2). За время наблюдения беременность не наступила ни у одной из женщин. Вместе с тем наблюдались следующие побочные эффекты: длительные мажущие кровянистые выделения у 4 пациенток, отсутствие менструальноподобной реакции у 2, нагрубание молочных желез у 2, увеличение массы тела до 1 кг у 3, снижение массы тела до 2 кг у 4 женщин.
В целом пациентки хорошо переносили КОК. Двое из них покинули исследование по неизвестным для нас причинам.
Все участницы: и принимавшие КОК, и не использующие их вовсе, на 1, 3, 6-м месяце исследования имели общий показатель по шкале HADS в диапазоне 0-7 баллов, что соответствовало норме, т.е. у них не развивались тревожные и депрессивные состояния. При оценке по объективной шкале MARDS у пациенток не было выявлено депрессивных эпизодов.
С учетом влияния препаратов КОК на эмоциональную сферу женщины, в нашем исследовании также проводили опрос пациенток об изменении либидо после 3-6 мес регулярного приема КОК. 47 (94%) из 50 опрошенных нами повторно, не смогли определить какие-либо значимые для них изменения либидо; 2 пациентки (4%) отметили незначительное снижение полового влечения, 1 (2%) – повышение либидо (рис. 3).
Пациентки, у которых отмечено ослабление полового влечения, отнесены к эндоморфному конституциональному типу, а с повышенным либидо – к мезоморфному (рис. 4).
Таким образом, анализируя полученные нами результаты, можно сделать вывод, что конституциональный подход к контрацепции с помощью КОК позволяет с наибольшей точностью подобрать пациенткам препарат с учетом всего спектра их генетически определенных особенностей. Такой индивидуализированный выбор КОК для каждой конкретной женщины дает возможность значительно уменшить количество негативных эффектов препарата, в том числе и нежелательных изменений ее психического статуса.

Литература

1. Аведисова А.С. Контролирование симптомом тревоги и лечение тривожно-фобических расстройств – альтернатива или нет? // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2007. – Т. 8. – № 5. – С. 26-30.
2. Борис О.М., Коноплянко В.В., Воробей Л.И. Гомеостаз магнію та корекція психоемоційних порушень у жінок в адаптаційний період прийому комбінованих оральних контрацептивів // Репродутивное здоровье женщины. – 2008. – № 3. – С. 23-26.
3. Гуминський Ю.Й. Закономірності соматичних та соматовісцеральних пропорцій організму людини в нормі (антропометричне, ультразвукове та томографічне прижиттєве дослідження) // Автореф. дис... д.м.н. – К., 2002.
4. Ениколопов С.Н. Тревожные состояния у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиология – 2006. – № 2. – С. 20-24.
5. Жук С.І., Захурдаєва Л.Д. Індивідуалізований підбір комбінованих оральних контрацептивів пацієнткам з урахуванням їх конституціональних особливостей // Репродуктивное здоровье женщины. – № 5. – 2008. – С. 64-67.
6. Карахалис Л.Ю., Федорович О.К. Дифференцированное применение комбинированных пероральных контрацептивов // Акушерство и гинекология. – 2006. – № 6. – С. 51-53.
7. Колюцкая Е.В. Тревожные расстройства. (Диагностика и терапия) // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т. 13. – № 15. – С. 1009-1011.
8. Меживитинова Е.А. Клинические и фармакологические особенности дезогестрела // Гинекология. – 2000. – Т. 2. – № 4.
9. МКБ-10. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств / Под ред. Ю.Л. Нуллера, С.Ю. Циркина. – ВОЗ. – СПб.: АДИС, 1994. – 303 с.
10. МКБ-10. Глава V. Версия для врачей первичной медицинской помощи. Психические расстройства в общей медицинской практике: диагностика и лечебно-профилактические мероприятия. – М.: Феникс, 1997. – 54 с.
11. Подкорытов В.С., Чайка Ю.Ю. Депрессии. Современная терапия. – Харьков, 2003. – 349 с.
12. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Эволюция прогестагенов и прогресс современной контрацепции // Гинекология. – 2004. – Т. 6. – № 3. – С. 24-30.
13. Хрисанфова Е.Н. Конституция и биохимическая индивидуальность человека. – М.: МГУ, 1990. – 160 с.
14. King J.C. Nutrition during oral contraceptive treatment // J. Nurse Midwifery. – 1977. – Vol. 22 (1). – P. 31-32.
15. Rosenberg M.G., Waugh M.S. Am. J. Obstet. Gynec. 1998; 179: 577-582.15.
16. Wiklund I., Dimenas E., Wahl M. Control. Clin. Trials 1990; 11: 169-179.
***