Рак молочной железы (РМЖ), как известно, является самым распространенным онкологическим заболеванием среди женщин. В прогнозировании его развития давно определены наиболее значимые факторы: менструальные (возраст начала менархе и наступления менопаузы), репродуктивные (количество абортов и деторождений, продолжительность лактации), антропометрические (индекс массы тела [ИМТ]), а также уровень эндогенных гормонов, прием гормональных препаратов, семейный анамнез, доброкачественные заболевания молочной железы (МЖ), ионизирующая радиация, употребление алкоголя, курение. Вместе с тем, поскольку все вышеперечисленные факторы не могут полностью объяснить причины возникновения РМЖ, новые этиологические изыскания в этой области являются вполне обоснованными.
Многочисленные эпидемиологические исследования подтверждают обратную зависимость между уровнем экспозиции солнечными лучами и заболеваемостью РМЖ. Эти наблюдения вместе с данными экспериментальных исследований свидетельствуют об антиканцерогенных свойствах витамина D. Таким образом, появилась гипотеза о связи высокого уровня витамина D в крови женщин со снижением риска развития РМЖ. Однако не одним витамином D жив человек, потому что мы говорим витамин D – подразумеваем кальций. Кальций и витамин D теснейшим образом связаны метаболически и на высоком уровне коррелируют с диетическими факторами, оказывающими ощутимое влияние на риск возникновения РМЖ. Тем не менее о взаимосвязи кальция и РМЖ большинству представителей нашей отечественной медицины известно еще меньше. Поэтому, учитывая давно возникший и все более устойчивый интерес к потенциальной роли витамина D и кальция в этиологии РМЖ, мы бы хотели представить вашему вниманию некоторые небезынтересные данные по этой проблеме.

Источники и метаболизм
Витамин D. Человек получает витамин D вместе с пищей (рыба, яйца, D-витаминизированные молоко и молочные продукты), а также из мультивитаминов и нутрицевтиков. Двумя наиболее часто встречающимися натуральными формами витамина D являются холекальциферол (витамин D₃), получаемый из животных источников, и эргокальциферол (витамин D₂), получаемый из источников растительных. Недавние исследования убедительно доказывают, что у людей витамин D₃ более эффективен, чем витамин D₂, в повышении уровня сывороточного 25-гидроксивитамина D [25(ОН)D] – предшественника другой биологически более активной формы – 1,25 дигидроксивитамина D [1,25(ОН)₂D]. Широко известно, что именно солнечный свет конвертирует в коже 7-дегидрохолестерол в витамин D₃.
Прогормон витамин D в форме витаминов D₂ и D₃ в печени метаболизируется в 25(ОН)D, затем – в 1,25(ОН)₂D при помощи фермента 1-α-гидроксилазы. Этот процесс происходит уже в почках и других тканях-мишенях (рисунок). Как 25(ОН)D, так и 1,25(ОН)₂D, распадаются путем катализа при участии фермента 24-гидроксилазы. Этот процесс происходит в различных органах и тканях, включая МЖ. В целом же количество циркулирующего в крови витамина D зависит от экзогенных источников (продукты, нутрицевтики), эндогенного продуцирования (синтез в коже) и активности энзимов, участвующих в метаболизме витамина. Концентрация 25(ОН)D в плазме у человека (> 20 нг/мл) примерно в 1000 раз выше, чем концентрация 1,25(ОН)₂D (20-60 пг/мл). Уровень циркулирующего 25(ОН)D считается наилучшим индикатором содержания витамина в организме и варьирует в зависимости от поступления с пищей, экспозиции солнечного света. Концентрация же циркулирующего в плазме 1,25(ОН)₂D, напротив, поддерживается за счет функционирования достаточно ограниченной зоны в почках, продуцирующей почечную 1-α-гидроксилазу. Кроме того, доказано, что к экспрессии 1-α-гидроксилазы способны также различные эпителиальные клетки, находящиеся в простате, толстой кишке и в МЖ. В то же время циркулирующий 1,25(ОН)₂D, вырабатываемый этими экстраренальными тканями, практически не обнаруживается в анефротических условиях.
Кальций. Кальций необходим всем живым клеткам для поддержания их структуры и функции. Человек получает кальций из молочных продуктов и нутрицевтиков. В теле взрослого 99% кальция находится в так называемых минерализованных тканях (кости и зубы) в виде двух форм: фосфат и/или карбонат кальция. Оставшийся 1% кальция распределяется между кровью, внеклеточной жидкостью и различными тканями. Концентрация кальция в плазме, где он представлен ионизированной формой, очень динамична и поддерживается за счет абсорбции кальция в кишечнике, почечной экскреции и реабсорбции, а также накопления или резорбции кальция в скелете.
Взаимосвязь между витамином D и кальцием
Важную роль в гомеостазе кальция играет циркулирующий 1,25(ОН)₂D. Его уровень колеблется обратно пропорционально потреблению кальция. В ответ на недостаточное потребление микроэлемента снижение продукции 1,25(ОН)₂D приводит к снижению абсорбции кальция. Кроме того, 1,25(ОН)₂D способствует переходу кальция из циркулирующей крови в клетки. В ряде экспериментов было доказано, что добавление 1,25(ОН)₂D к эксплантам МЖ усиливает поглощение кальция функционально дифференцированными эпителиальными клетками. С другой стороны, уровень циркулирующего в крови кальция влияет на активность почечной 1-α-гидроксилазы и таким образом – на концентрацию циркулирующего все в той же крови 1,25(ОН)₂D.
Итак, в нормальных физиологических условиях витамин D и кальций метаболически взаимосвязаны, а их уровень в крови поддерживается в достаточно узких интервалах.

Антиканцерогенные свойства
Витамин D. 1,25(ОН)₂D – биологически активная форма витамина D – оказывает свое воздействие, главным образом, через связывание находящихся в клеточном ядре рецепторов витамина D (Vitamin D-receptors, VDR) и в дальнейшем через специфическую последовательность ДНК – так называемых «элементов реакции на витамин D». Через этот геномный путь 1,25(ОН)₂D модулирует экспрессию специфических генов тканевым методом. Экспериментальные исследования показывают, что 1,25(ОН)₂D может ингибировать клеточную пролиферацию, индуцировать дифференциацию и апоптоз. Но наиболее существенной является способность 1,25(ОН)₂D ингибировать ангиогенез как в нормальных, так и в малигнизированных клетках МЖ. В экспериментах на грызунах было установлено, что прием высоких доз витамина D приводил к супрессии гиперпролиферации эпителия и канцерогенеза в МЖ, вызванных диетой с высоким содержанием жира. При так называемом «негеномном» пути метаболизма 1,25(ОН)₂D он, длительно взаимодействуя с мембраной VDR, создает определенный биологический эффект, приводящий к изменению внутриклеточных кальциевых каналов. Степень участия этого метаболического пути в процессах канцерогенеза или профилактики рака еще окончательно не определена.
Витамин D имеет два различных пути метаболизма биосинтеза и воздействия. В соответствии с этим выделяют два механизма участия его биологических форм в процессах канцерогенеза МЖ – для 1,25(ОН)₂D и 25(ОН)D соответственно. При так называемом «эндокринном» метаболическом пути циркулирующий 1,25(ОН)₂D попадает в ткань МЖ, оказывая при этом определенное антиканцерогенное воздействие. Другой путь метаболизма – аутокринный/паракринный, при котором циркулирующий 25(ОН)D попадает все в ту же ткань МЖ, где в дальнейшем 1-α-гидроксилаза катализирует его превращение в 1,25(ОН)₂D. Локально продуцируемый 1,25(ОН)₂D может связываться с VDR и таким образом регулировать пролиферацию, дифференциацию и апоптоз клеток.
Кальций. Важность кальция в процессах канцерогенеза определяется его участием в механизмах регулирования клеточной пролиферации, дифференциации и апоптоза. В экспериментальных исследованиях повышение концентрации кальция снижает клеточную пролиферацию и стимулирует дифференциацию клеток МЖ. Выявлено, что у грызунов высокий уровень потребления кальция приводит к супрессии гиперпролиферации эпителия МЖ, вызванного диетой с высоким содержанием жира, и аналогичным образом действовал на процессы канцерогенеза, вызванного воздействием 7,12-диметилбензантрацена. Имеются многочисленные доказательства того, что кальций частично влияет на антиканцерогенные эффекты при помощи витамина D. К примеру, кальций является одним из ключевых медиаторов апоптоза, индуцируемого витамином D в клетках МЖ.

Данные эпидемиологических исследований по изучению влияния витамина D и кальция на риск развития РМЖ
Потребление витамина D с продуктами и нутрицевтиками. Рассмотрим данные отдельных эпидемиологических исследований, в которых изучали взаимосвязь потребления витамина D с риском развития РМЖ. Их результаты не всегда согласуются. Так, например, по данным First National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study (John E.M. et al., 1999), длительность облучения солнечным светом обратно пропорциональна риску развития РМЖ. Из этого авторами исследования были сделаны следующие выводы:
• женщины, проживающие на северо-востоке США, имеют больший риск развития РМЖ по сравнению с женщинами из других регионов страны;
• уровень витамина D, синтезируемого в коже под воздействием солнечного света, также обратно пропорционален риску развития РМЖ.
Тем не менее в этом исследовании не установлено взаимосвязи между «продуктово-нутрицевтическим» потреблением витамина D и риском развития РМЖ. Это согласуется с данными еще трех исследований (Simard A. et al., 1991; Witte J.S. et al., 1997; Levi F. et al., 2001) (табл. 1). При этом нужно учесть, что эти данные не могут считаться убедительными в силу незначительного количества контрольных случаев и возможной ошибки выборки.
В противоположность вышеприведенному, данные Nurses’ Health Study говорят об обратной зависимости между приемом витамина D и риском развития РМЖ среди женщин пременопаузального возраста и о прямой – среди женщин постменопаузального периода (Shin M.N. et al., 2002). С этими наблюдениями согласуются недавно опубликованные выводы исследования Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort, в котором изучали взаимосвязь приема витамина D и РМЖ у женщин в постменопаузе.
Ряд исследователей высказывают предположение, что способ питания, заложенный в подростковом возрасте, может быть важным предрасполагающим фактором в определении риска РМЖ в более поздних периодах жизни (Newmark H.L. et al., 1994; Colditz G.A. et al., 1995).
Уровень эндогенного циркулирующего витамина D
В различных исследованиях изучали взаимосвязь между уровнем эндогенного витамина D и риском развития РМЖ (табл. 2). В ряде клинических исследований отмечена обратная зависимость между уровнем 1,25(ОН)₂D в крови, с одной стороны, и риском развития РМЖ, а также временем до установления диагноза – с другой (Janowsky E.C. et al., 1999). Аналогичные исследования по изучению уровня 1,25(ОН)₂D у пациенток с внутрипротоковой карциномой in situ и с инвазивной внутрипротоковой карциномой также показали обратную зависимость. В то же время R.A. Hiatt et al. (1998), изучившие 96 случаев РМЖ в сравнении с 96 контрольными случаями, не нашли взаимосвязи между, как они пишут, «предиагностическим» уровнем 1,25(ОН)₂D и риском развития РМЖ у женщин постменопаузального периода. Вместе с тем количество рассмотренных случаев не может считаться статистически достоверным. В выводах уже упоминавшегося Nurses’ Health Study взаимосвязь уровня 1,25(ОН)₂D в плазме и снижения риска развития РМЖ признана статистически незначимой.
Уровень циркулирующего в крови 25(ОН)D может варьировать в зависимости от синтеза витамина D в коже и его поступления с пищей и с нутрицевтиками. Потенциальную важность 25(ОН)D в канцерогенезе МЖ определяет тот факт, что 25(ОН)D метаболизируется в ткани МЖ в 1,25(ОН)₂D. Это может увеличить внутриклеточное представительство 1,25(ОН)₂D по сравнению с плазменным (Friedrich M. еt al., 1998). В то же время E.C. Janowsky et al. (1999) в своем исследовании РМЖ по принципу случай-контроль установили одинаковые уровни 25(ОН)D в крови среди субъектов исследования независимо от их статуса. В одном из недавних исследований (Lowe L.C. et al., 2005) было обнаружено, что у женщин с концентрацией 25(ОН)D в плазме < 50 нмоль/л риск РМЖ был более чем в пять раз выше по сравнению с женщинами, имевшими плазменную концентрацию 25(ОН)D > 150 нмоль/л. Однако до настоящего времени отсутствуют исследования, в которых были бы изучены тканевые и интрацеллюлярные концентрации 25(ОН)D и 1,25(ОН)₂D, а также их взаимосвязь с риском развития РМЖ.
Потребление кальция с продуктами и нутрицевтиками
В четырех из шести наиболее значимых исследованиях выявлена обратная взаимосвязь потребления кальция с риском развития РМЖ (табл. 3) (Заридзе Д. и соавт., 1991; Landa M.C. et al., 1994; Negri E. et al., 1996; Adzersen K. et al., 2003). Авторы двух других исследований (Katsouyanni K. et al., 1988; Levi F.et al., 2001) считают снижение риска развития РМЖ у женщин с высоким уровнем потребления кальция статистически недостоверным. Однако следует учитывать тот факт, что субъектами двух последних исследований были пациенты стационаров, т.е. это была более избирательная выборка. Вместе с тем практически все эти исследования, за исключением E. Negri et al., крайне немногочисленны как в группе случаев, так и в группе контроля.
Мы располагаем данными трех общепопуляционных исследований типа случай-контроль. В одном из них, проведенном в Нидерландах (табл. 2), высказано предположение, что женщины с относительно высоким уровнем потребления кальция и пищевых волокон имеют существенно более низкий риск РМЖ. Однако и это исследование не лишено недостатков (небольшое количество случаев и контроля; крайне малочисленный список дополнительных данных). Более достоверны результаты исследования S.M. Boyapati et al. (2003), проведенного в Китае и, естественно, общепопуляционного. Обратная зависимость приема кальция и риска РМЖ у китайских женщин пре- и постменопаузального возраста признана статистически незначимой.
Следует особо остановиться на том факте, что ни в одном из этих исследований не изучали случаи потребления кальция с нутрицевтиками и пищевыми добавками. Нам это кажется, по меньшей мере, странным.
Выводы. Несмотря на противоречивые результаты эпидемиологических исследований, их основные выводы позволяют предположить, что кальций и витамин D вовлечены в процессы развития РМЖ. Особо стоит подчеркнуть следующее:
• в экспериментальных исследованиях кальций и витамин D обладают явными антиканцерогенными свойствами;
• данные некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют об обратной зависимости риска развития РМЖ от уровня потребления витамина D и кальция;
• уровни метаболитов витамина D в сыворотке, плазме и/или крови обратно взаимосвязаны с риском развития РМЖ – опять-таки в некоторых исследованиях;
• высокий уровень экспозиции солнечных лучей, воздействующий на синтез витамина D в коже, связан с понижением риска развития РМЖ.
По мере проведения новых исследований будут появляться и новые данные, подтверждающие вышеизложенные выводы. И тогда многим женщинам молоко и рыбий жир покажутся не такими уж и противными…