Гормональная контрацепция и некоторые лечебные эффекты

К настоящему времени для женщин разработано множество разнообразных методов контрацепции, включающих гормональные средства (оральные контрацептивы, импланты, инъекционные препараты, пластыри и вагинальные кольца), внутриматочные спирали и внутриматочные системы (ВМС), а также барьерные (женские презервативы, диафрагмы, колпачки и спермициды) и хирургические методы (стерилизация и перевязка маточных труб).
При индивидуальном подборе контрацептивного средства приходится учитывать многие факторы: эффективность, безопасность, удобство, длительность применения, семейный и личный анамнез в отношении определенных заболеваний (например тромбоэмболий) и в конечном счете предпочтения самой женщины [4, 5]. Безусловно, не последнюю роль при этом играет стоимость контрацепции. Однако следует иметь в виду, что некоторые высокоэффективные методы контрацепции, такие как импланты, внутриматочные спирали и ВМС, которые на начальном этапе представляются наиболее дорогостоящими, как правило, оказываются самыми дешевыми к концу периода их использования [1, 2].
Современная гормональная контрацепция представляет не только новые медицинские возможности, но и приводит к значимым социальным переменам, являясь, по сути, своеобразной революцией в репродуктивной медицине. Первый в Западной Европе гормональный контрацептив Ановлар, разработанный компанией Шеринг, появился в июне 1961 г. Почти через полвека это событие можно расценить как изменение социального положения женщины и приобретение ею большей свободы, дающей возможность самой определять число детей, которых она хочет иметь, и промежутки времени между их рождением. Сегодня невозможно представить современную женщину без гормональной контрацепции. Частота ее использования постоянно повышается и к настоящему времени в странах Европы составляет: в Голландии – 52%; в Бельгии – 48,5%; во Франции – 42,4%; в Германии – 34,5%; в Великобритании – 30,5%; в Финляндии – 24,2%; в Австрии – 24,1%; в Италии – 19,1%; в Испании – 17,5%; в России ~ 8%; в Греции – 3,5%. Эти цифры показывают, что имеются огромные резервы для расширения использования современных методов регуляции рождаемости.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК)

В настоящее время высокодозированные КОК с содержанием этинилэстрадиола (ЭЭ) более 35 мкг не используются, а применяются низкодозированные препараты, содержащие 30-35 мкг ЭЭ, и микродозированные – менее 30 мкг. В последние годы появились так называемые ультрамикродозированные препараты (доза ЭЭ 15 мкг). Постоянно совершенствуются прогестагены (диеногест, дроспиренон, тримегестон и др.), которые входят в состав КОК и обладают многочисленными преимуществами. Благодаря широкому спектру прогестагенов – синтетических аналогов эндогенного прогестерона – клиницисты сегодня имеют уникальную возможность индивидуального подбора гормонального препарата для конкретной пациентки с учетом дополнительных лечебно-профилактических эффектов, соматического, гинекологического и психоэмоционального ее статуса [1, 3, 4].
Пик научных исследований по разработке и синтезированию синтетических прогестагенов пришелся на 60-80-е годы ХХ в., а в последнее время появились уникальные прогестагены, существенно расширившие клинические возможности практикующих врачей (табл. 1).
Современные прогестагены представлены тремя основными группами (табл. 2).
Производным прогестерона присуща метаболическая нейтральность, менее выраженное трансформирующее влияние на эндометрий, периферический тип действия, отсутствие андрогенного эффекта, меньшая биодоступность, более продолжительный период полувыведения.
Ципротерона ацетат (ЦПА) отличается выраженным антиандрогенным действием и обеспечивает косметические эффекты при акне, себорее, гирсутизме; регулирует менструальный цикл; уменьшает выраженность морфологических (кистозно-дегенеративных) изменений яичников; служит для профилактики развития метаболического синдрома (абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа, кардиоваскулярной патологии).
Производные 19-нортестостерона (диеногест, левоноргестрел, гестоден) обладают высокой антиовуляторной активностью, коротким периодом полувыведения, высокой биодоступностью, способностью вызывать эффективную трансформацию эндометрия в низких дозах. Ранее созданные прогестагены этой группы (норэтинодрела ацетат, линестренол) характеризуются частичной андрогенной активностью.
Производные спиролактона имеют свойства как прогестерона, так и диуретиков; отличаются метаболической нейтральностью, антиандрогенными эффектами; практически не влияют на цитохромзависимые ферменты печени и обладают уникальным специфическим свойством – антиминералокортикоидным (антиальдостероновым) калийсберегающим эффектом, что клинически выражается в предупреждении задержки жидкости и натрия [1, 7].
Помимо гестагенного эффекта, синтетические прогестагены имеют ряд парциальных свойств благодаря способности взаимодействовать не только с рецепторами прогестерона, но и с другими рецепторами (андрогенными, глюкокортикоидными, минералокортикоидными и эстрогенными), активизируя или блокируя их. Эти свойства придают каждому прогестину индивидуальный спектр эффектов.
Научные исследования последних лет направлены на разработку высокоселективных прогестагенов без нежелательного эстрогенного, андрогенного, глюкокортикоидного и других парциальных влияний [1, 5].
Начало третьего тысячелетия ознаменовалось открытием уникальных прогестинов: «гибридного» прогестина диеногеста и производного спиролактона дроспиренона, характеризующегося антиминералокортикоидными свойствами [5, 7].
Уникальный прогестин диеногест обладает одновременно преимуществами:
• производных 19-норстероидов (выраженное антипролиферативное влияние на эндометрий, высокая биодоступность и отсутствие кумуляции в организме при пероральном приеме, короткий период полувыведения из крови);
• производных прогестерона (слабый антигонадотропный эффект; антиандрогенная активность, которая согласно тесту Хершбергера составляет 40% антиандрогенной активности ЦПА; минимальное влияние на липидный, углеводный метаболизм и ферменты печени – не угнетает активности ферментов цитохромов Р₄₅₀).
Дроспиренон по химической структуре сходен как с натуральным прогестероном, так и со спиронолактоном (верошпироном), поэтому от обоих унаследовал антиминералокортикоидный (антиальдостероновый) эффект, проявляющийся отсутствием задержки жидкости (отечности) и напряжения молочных желез, стабильностью артериального давления, массы тела и даже некоторым ее снижением. В физиологических условиях влияние эстрогенов на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему нейтрализует и уравновешивает эндогенный прогестерон, обладающий мягкими антиминералокортикоидными свойствами. Он выступает как антагонист альдостерона, конкурентно взаимодействуя с тканевыми рецепторами альдостерона, и препятствует таким образом задержке жидкости в организме [5, 7]. Дроспиренон является первым синтетическим прогестином, который подобно прогестерону блокирует минералокортикоидные рецепторы и нейтрализует нежелательные эффекты ЭЭ, входящего в состав КОК (отеки, мастодинию, увеличение массы тела). Уникальное сходство дроспиренона с прогестероном проявляется также наличием антиандрогенных свойств (30% относительно ЦПА по результатам теста Хершбергера), что положительно влияет на кожу – уменьшаются проявления акне и себореи. Особого внимания заслуживает благоприятное действие дроспиренона на проявления предменструального синдрома (ПМС) и синдрома предменструальных дисфорических расстройств [3, 7].
При индивидуальном подборе контрацептива прежде всего учитывают конкретную клиническую ситуацию, поскольку при наличии дисгормональной патологии пациентка, помимо контрацепции, нуждается в дополнительных, неконтрацептивных эффектах, многие из которых обеспечиваются именно прогестагеном, входящим в состав гормонального препарата [3, 5, 7].
Требования к современным прогестагенам, входящим в состав КОК:
• высокая антиовуляторная активность;
• эффективная трансформация эндометрия;
• высокая биодоступность;
• отсутствие нежелательных парциальных эффектов [5].
Наряду с надежным контрацептивным действием, КОК обладают лечебным (меноррагии, эндометриоз, ПМС, акне, себорея и др.) и профилактическим эффектами. В частности, онкопротекторные свойства КОК заключаются в снижении риска возникновения рака яичников и матки на 40-80% в зависимости от длительности применения, диспластических процессов молочных желез на 40%; внематочной беременности на 90%, остеопороза и др. [5].
Требования к современным прогестагенам, применяемым с лечебно-профилактической целью:
• высокая антиовуляторная активность при функциональных кистах яичников, периовуляторном синдроме, для профилактики апоплексии яичника и внематочной беременности, при гиперэстрогенных состояниях, ПМС;
• высокая антипролиферативная активность при эндометриозе, гиперплазии эндометрия; для профилактики рака эндометрия предпочтение отдается производным 19-нортестостерона (табл. 3).
В клинической практике при выборе гормонального препарата и режима его приема очень важно грамотно оценить все фармакологические свойства прогестина, входящего в его состав, поскольку передозировка может привести к нежелательным побочным эффектам, а недостаточная или неправильно подобранная терапевтическая доза – к отсутствию клинического эффекта.
Современные КОК не вызывают серьезных осложнений и поэтому могут применяться здоровыми женщинами вплоть до возраста менопаузы. К сожалению, численность здоровых женщин в Украине неуклонно уменьшается. КОК у предрасположенных к ним лиц могут вызывать следующие осложнения со стороны циркуляторной и коагуляционной систем: венозные тромбозы, тромбоэмболии, ишемический и геморрагический инсульты, инфаркт миокарда. Вероятность развития вышеперечисленных осложнений зависит от типа препарата и наличия факторов риска, к которым относятся возраст, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, наличие нарушений в системе кровообращения в настоящее время или в анамнезе, гиперлипидемия и т.д. Особое внимание следует уделить выяснению неблагоприятного семейного анамнеза – инсультов, инфарктов у ближайших родственников в молодом возрасте (до 40 лет) [3, 5].

Использование КОК в пролонгированном режиме

В последнее время появился новый подход к назначению КОК. Пациенткам, которые не желают ежемесячных менструаций, у которых отмечается выраженная дисменорея или имеется подозрение на малые формы наружного эндометриоза, можно рекомендовать так называемый «сезонный» режим (непрерывный прием препарата в течение 12 нед, перерыв 1 нед). Длительные схемы дозирования могут также упростить прием КОК, поскольку уменьшение количества перерывов снижает риск пропуска таблеток, что в конечном счете повышает контрацептивную эффективность метода [5, 6].
У пациенток с эндометриозом, гиперполименореей и дисменореей пролонгированный режим приема КОК дает дополнительные преимущества и позволяет значительно повысить качество жизни. У больных сахарным диабетом пролонгированный режим способствует уменьшению колебаний уровня глюкозы в крови. При использовании лекарств, взаимодействующих с КОК, таких как фенитоин, пролонгированный режим может обеспечить более стабильный уровень препарата в сыворотке крови. Более редкие менструальные кровотечения могут оказать профилактическое и терапевтическое влияние при железодефицитных анемиях [5, 6].
Состояния, при которых рекомендуется прием КОК в пролонгированном режиме:
1. Гинекологическая патология: эндометриоз, ПМС, гиперполименорея, дисфункциональные маточные кровотечения, фолликулярные и лютеиновые кисты яичников, синдром поликистозных яичников, дисменорея, гиперандрогенные состояния; применение на фоне хирургического лечения заболеваний шейки матки (диатермокоагуляция и др.).
2. Экстрагенитальные заболевания: анемия, гемофилия, геморрагический диатез, «менструальная» мигрень и др. [3, 5, 6].
Нельзя обойти вниманием вопрос о прорывных и мажущих кровянистых выделениях на фоне приема КОК в пролонгированном режиме. В некоторых исследованиях доказано, что большинство женщин допускают такие недостатки метода при условии эффективного устранения проблем, связанных с ПМС, гиперполименореей, эндометриозом, дисменореей. Более того, по мере использования пролонгированной схемы дозирования частота прорывных кровотечений значительно понижается [5, 6]. Возможно, если предупреждать пациенток об этом заранее, то можно ожидать, что большее их число будет готово продолжить прием КОК в пролонгированном режиме. Женщинам, которым КОК назначают впервые, на протяжении первого полугодия лучше рекомендовать их прием по стандартной схеме и лишь в дальнейшем при наличии медицинских показаний или желания пациентки переходить на пролонгированный режим. Необходимо отметить, что с целью снижения риска прорывных кровотечений при выборе КОК предпочтение следует отдавать комбинациям, в состав которых входит более надежный гестагенный компонент. Примером такого препарата является Триместрал (30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела), который пока на нашем фармацевтическом рынке отсутствует. В пролонгированном режиме можно использовать Жанин, принимая во внимание выраженное антипролиферативное действие входящего в его состав диеногеста, и Ярину – благодаря уникальным антиминералокортикоидным свойствам дроспиренона.
Однако окончательно решить проблему приемлемости пролонгированного режима приема КОК возможно только на основании новых уточненных данных о метаболических эффектах подобной схемы и, как следствие, безопасности ее применения.
Таким образом, проведенными исследованиями схем длительного применения гормональных контрацептивов выявлены преимущества и недостатки данного метода [5, 6]. Его дальнейшее изучение будет проходить в двух направлениях. Во-первых, будут изучаться иные способы поступления препаратов в организм; во-вторых, будет проводиться исследование новых комбинаций с участием вновь синтезированных прогестагенов с целью создания более эффективного и безопасного препарата.

Лечебные эффекты гормональной контрацепции при акне

Акне является широко распространенным поражением кожи, которое характерно для 80% подростков. В большинстве случаев эта проблема проходит в течение нескольких лет, но в 20% случаев она остается и после 20 лет, преимущественно у женщин [9].
Многочисленные исследования показали, что наличие акне значительно ухудшает качество жизни пациентов, главным образом из-за уже испытанного ими или ожидаемого в будущем негативного отношения окружающих, тревожащих субъективных признаков, а также хронического и часто невосприимчивого к терапии характера течения заболевания [5]. Даже само лечение может стать бременем. Независимо от степени тяжести акне, большее значение этому заболеванию придают женщины старше 25 лет [11].
Себорея, фолликулярный гиперкератоз, колонизация пропионовыми бактериями и возникновение воспалительной реакции являются основными патофизиологическими звеньями развития акне. На секрецию сальных желез в основном влияют андрогены, поэтому изменение их уровня даже в рамках нормальных величин или повышение активности андрогеновых рецепторов может вызвать себорею и акне. Повышенная чувствительность сальных желез к циркулирующим в крови андрогенам, а также гиперкератоз волосяного фолликула и увеличение секреции сальных желез являются главными факторами в патогенезе акне [11].
Терапия акне включает множество местных и системных методов лечения и зависит от клинической причины, а также от степени тяжести заболевания [10]. Гормональная терапия КОК является превосходным выбором для лиц женского пола, особенно если существует необходимость в контрацепции. Гормональная терапия может состоять из антиандрогенов, таких как ЦПА, диеногест или дроспиренон в комбинации с эстрогенами. Прием КОК положительно влияет на акне, поскольку они уменьшают количество свободного тестостерона и увеличивают количество глобулина, связывающего половые стероиды. Наиболее эффективна гормональная терапия у взрослых женщин и сексуально активных подростков, страдающих от воспалительных элементов сыпи и комедонов.
Дроспиренон является производным 17-альфа-спиронолактона. Доза дроспиренона 3 мг эквивалентна 25 мг спиронолактона. Именно за счет антиминералокортикоидного эффекта дроспиренон нивелирует эстрогензависимую задержку жидкости и увеличение веса, которые имеют место при использовании некоторых других оральных контрацептивов [14]. Дроспиренон блокирует андрогеновые рецепторы, противодействуя связыванию с ними андрогенов и уменьшает выраженность воспалительной реакции и себореи, связанных с акне (рисунок).
Недавно на фармацевтическом рынке Украины появился новый препарат, содержащий комбинацию 3 мг дроспиренона и 20 мкг ЭЭ – Джаз. В этом препарате соединены новый уникальный режим приема 24 + 4 и самая низкая доза ЭЭ (20 мкг), используемая сегодня перорально. Продление приема активных таблеток с 21 до 24 дней с последующими 4 днями использования неактивных таблеток (плацебо) приводит к непрерывному антиандрогенному действию и уменьшению колебаний эстрадиола во время менструального цикла по сравнению с обычным режимом 21/7 [12, 16]. Кроме того, этот низкодозированный препарат хорошо переносится, обеспечивает благоприятный контроль цикла и является эффективным контрацептивом, а также облегчает эмоциональные и физические симптомы, связанные с менструальным циклом и предменструальным дисфорическим синдромом [8, 17-19].
КОК с низкой дозой ЭЭ и новым антиандрогенным прогестином дроспиреноном являются препаратами первого выбора для женщин с акне легкой и средней степени тяжести. Доказательные исследования использования новой низкодозированной комбинации дроспиренона и ЭЭ (3 мг/20 мкг) в режиме 24 + 4 продемонстрировали значительно более выраженное уменьшение количества угревых высыпаний, начиная уже с третьего цикла, по сравнению с эффектом от применения плацебо [13, 15]. Кроме того, произведенная исследователями оценка улучшения состояния кожи была значительно выше для группы дроспиренон/ЭЭ (3 мг/20 мкг) 24 + 4, чем для группы плацебо. Положительное действие наблюдалось уже с третьего цикла приема препарата. Учитывая то, что профиль безопасности этого нового орального контрацептива сопоставим с другими низкодозированными КОК, комбинация дроспиренона и ЭЭ (3 мг/20 мкг) в режиме 24 + 4 является высокоэффективным препаратом для пациенток с акне легкой и умеренной степени тяжести.
Несмотря на то что на протяжении последних десятилетий КОК постоянно совершенствовались, они все же не лишены ряда недостатков [1, 5]:
• их необходимо принимать ежедневно, желательно в одно и то же время, при этом уровень стероидных гормонов в крови женщины существенно меняется на протяжении суток, что может явиться причиной ациклических кровянистых выделений;
• по результатам одного крупного исследования, 47% женщин пропускают прием одной и более таблеток, а 22% – двух и более таблеток в течение одного цикла;
• КОК метаболизируются в желудочно-кишечном тракте (эффект «первичного пассажа через печень»);
• их эффективность может быть снижена при расстройствах пищеварения, а также при одновременном приеме других препаратов.
Все это послужило основанием для разработки альтернативных методов и расширения возможностей индивидуального выбора наиболее приемлемого для конкретной женщины метода контрацепции [4, 5]. В настоящее время становится все более ощутимой тенденция к разработке средств для гормональной контрацепции, в которых используются другие пути введения гормонов: подкожный, инъекционный, трансдермальный, внутриматочный и интравагинальный.

ВМС с левоноргестрелом

Инновационная гормональная контрацептивная система, в которой использована технология локального поступления гормона левоноргестрела в незначительной дозе (20 мкг в день) непосредственно в орган-мишень (матку) с минимальными системными эффектами, появилась на зарубежном рынке в 1990 г. Она представляет собой надежный (индекс Перла 0,01), обратимый метод контрацепции, рассчитанный на длительный период времени (5 лет).
ВМС с левоноргестрелом используется не только с контрацептивной целью, но и при идиопатической меноррагии. После 3-6 мес использования ВМС с левоноргестрелом менструации становятся менее обильными, у значительного числа пациенток наступает аменорея (примерно у 20% женщин к концу 5-летнего периода), при этом параллельно уменьшается болезненность менструаций. Данные, полученные в ходе исследований, показали, что в двух случаях из трех при использовании ВМС с левоноргестрелом удается избежать гистерэктомии [2]. Трудно переоценить преимущество ВМС с левоноргестрелом перед оперативными методами лечения, принимая во внимание крайне негативные психологические аспекты удаления матки у молодых женщин.
К неконтрацептивным преимуществам ВМС с левоноргестрелом относятся [3]:
• снижение объема менструальной кровопотери, улучшение показателей гемоглобина и сывороточного железа у пациенток, страдающих идиопатической меноррагией;
• снижение темпа роста миомы матки;
• успешная альтернатива гистерэктомии и аблации эндометрия;
• уменьшение дисменореи;
• лечение эндометриоза;
• лечение простой гиперплазии эндометрия;
• использование в качестве прогестагена в составе заместительной гормонотерапии.
При использовании ВМС с левоноргестрелом главными нежелательными эффектами являются нерегулярные кровянистые выделения из половых путей, которые могут отмечаться в первые месяцы [2]. Крайне важно предварительно подготовить женщину к возможному появлению нерегулярных кровянистых выделений, что значительно повышает приемлемость этого метода контрацепции. Особенно это касается лиц с идиопатической меноррагией.
Также важно донести до пациентки, что аменорея на фоне ВМС с левоноргестрелом не свидетельствует о преждевременной менопаузе или о наступлении беременности, и репродуктивная функция у молодых женщин быстро восстанавливается после удаления системы. Примерно у 10% женщин отмечается появление увеличенных фолликулов в яичниках на протяжении первых 6 мес, которые самостоятельно исчезают в течение первого года.
Таким образом, гормональная контрацепция является не только надежным и безопасным методом предохранения от нежелательной беременности, но и обладает эффективными лечебными и профилактическими свойствами при различных гинекологических заболеваниях и поражениях кожи. Многообразие гормональных контрацептивов, минимальные дозы эстрогенов и постоянное совершенствование входящих в их состав гестагенов, различные пути введения гормонов позволяют подобрать препарат с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Литература
1. Ганжий И.Ю. Дискуссионные аспекты гормональной контрацепции (Обзор литературы) // Репродуктивное здоровье женщины. – 2007. – № 3 (32). – С. 17-19.
2. Григорян О.Р., Андреева Е.Н. Применение рилизинг-системы Мирена в профилактике и лечении гиперплазии эндометрия у женщин с метаболическим синдромом (взгляд эндокринолога) // Гинекология. – 2007. – Т. 9. – № 4. – С. 4-7.
3. Дубоссарская З.М., Дубоссарская Ю.А. Репродуктивная эндокринология (перинатальные, акушерские и гинекологические аспекты). – Днепропетровск: Лира ЛТД, 2008. – С. 210-228.
4. Жук С.И. Конституциональные особенности применения КОК // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2007. – № 4 (7). – С. 25-28.
5. Пероральні гормональні контрацептиви. Клінічне керівництво. – К., 2006. – 36 с.
6. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Коренная В.В. Применение комбинированных оральных контрацептивов в пролонгированном режиме. Есть ли повод для оптимизма? (Обзор литературы) // Жіночий лікар. – 2006. – № 1 (3). – С. 23-27.
7. Резников А.Г. Новые прогестины, новые возможности в гинекологической практике // Bicник Асоціації акушерів-гiнекологів Украiни. – 2002. – № 3. – С. 3-7.
8. Bachmann G., Sulak P.J., Sampson-Landers C. et al. Efficacy and safety of a low-dose 24-day combined oral contraceptive containing 20 mcg ethinylestradiol and 3 mg drospirenone. Contraception 2004; 70: 191-8.
9. Cunliffe W.J., Gould D.J. Prevalence of facial acne vulgaris in late adolescence and in adults. Br. Med. J. 1979; 28: 1109-10.
10. Gollnick H., Cunliffe W., Berson D. et al., Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. Management of acne: a report from a global alliance to improve outcomes in acne. J. Am. Acad. Dermatol. 2003; 49 (1 suppl.): S1-37.
11. Gollnick H. Current concepts of the pathogenesis of acne: implications for drug treatment. Drugs 2003; 63: 1579-96.
12. Klipping C., Marr J. Effects of two combined oral contraceptives containing ethinyl estradiol 20 mcg combined with either drospirenone or desogestrel on lipids, hemostatic parameters and carbohydrate metabolism. Contraception 2005; 71: 409-16.
13. Koltun W., Lucky A.W., Thiboutot D. et al. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Contraception 2008; 77: 249-56.
14. Lemay A., Dewailly S.D., Grenier R., Huard J. Attenuation of mild hyperandrogenic activity in postpubertal acne by a triphasic oral contraceptive containing low doses of ethynyl estradiol and d,l-norgestrel. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990; 71: 8-14.
15. Lucky A.W., Koltun W., Thiboutot D. et al. A combined oral contraceptive containing 3-mg drospirenone/20-microg ethinyl estradiol in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating lesion counts and participant self-assessment. Cutis 2008; 82: 143-50.
16. Mishell DR Jr. Yaz and the novel progestin drospirenone. J. Reprod. Med. 2008; 53 (9 suppl): 721-8.
17. Pearlstein T.B., Bachmann G.A., Zacur H.A., Yonkers K.A. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone-containing oral contraceptive formulation. Contraception 2005; 72: 414-21.
18. Rapkin A.J., Sorger S.N., Winer S.A. Drospirenone/ethinyl estradiol. Drugs Today (Barc) 2008; 44 (2): 133-45.
19. Yonkers K.A., Brown C., Pearlstein T.B. et al. Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drospirenone in premenstrual dysphoric disorder. Obstet. Gynecol. 2005; 106: 492-501.