Антибиотикорезистентность – вызов клинической медицине XXI века*

В марте 1942 г. в больнице Нью-Хейвена (Коннектикут, США) от сепсиса, вызванного стрептококковой инфекцией, умирала 33-летняя женщина. Ее лечащие врачи никак не могли элиминировать возбудитель в крови и решили осторожно сделать ей инъекцию недавно открытого лекарственного вещества – пенициллина. После введения повторных доз препарата удалось достичь эрадикации стрептококка в крови, пациентка выздоровела и дожила до глубокой старости [1]. Через 66 лет у мужчины в возрасте 70 лет из Сан-Франциско был описан случай эндокардита, вызванного ванкомицин-резистентным Enterococcus faecium (VRE). Несмотря на многодневное лечение наиболее эффективными антибиотиками (АБ), применяемыми для терапии VRE, врачи не смогли элиминировать возбудителя, и больной умер от бактериемии. По сути, в настоящее время медицина находится на этапе, схожем с преантибиотической эрой, – для пациентов, инфицированных микроорганизмами, резистентными ко многим АБ, не существует волшебного способа исцеления.
Сегодня нам сложно представить проведение хирургических процедур, трансплантации, химиотерапии рака или лечения ВИЧ-инфицированных без применения антимикробных препаратов. Бактерии являются победителями эволюции, и несколько микроорганизмов, адаптированных к условиям существования, могут вызвать серьезные изменения в человеческом организме. Среди грамотрицательной флоры наибольшую терапевтическую трудность представляют метициллинрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA) (рис. 1) и E. faecium (рис. 2, таблица). Эволюция MRSA является примером генетической адаптации патогена к препаратам антибиотикотерапии. После открытия пенициллина, а позже метициллина у S. aureus начала развиваться устойчивость к β-лактамам, и к 2003 г. более 50% штаммов этого микроорганизма, выделяемых в лечебных учреждениях США, уже являлись MRSA.
Затем у MRSA в результате мутации начала развиваться устойчивость к гликопептидам, в частности незначительная резистентность к ванкомицину, обусловленная утолщением стенок клетки патогена. Такие штаммы были названы VISA (или GISA) – ванкомицин (или гликопептид) умеренно резистентный к S. aureus. VISA сложно выявить с помощью лабораторной диагностики, вместе с тем о его наличии свидетельствует неэффективность проводимой терапии гликопептидами. Поскольку степень восприимчивости к ванкомицину изменилась, были предложены скрининговые тесты на выявление VISA.
Со временем у MRSA развился высокий уровень резистентности к ванкомицину (ванкомицин-резистентный S. аureus – VRSA). Такая устойчивость стала возможной благодаря приобретению гена vanA, который является оригинальным геном энтерококков. К счастью, сообщений о таких штаммах имеется не больше десятка (преимущественно из Мичигана), и их распространение (по крайней мере сегодня) ограничено. VRSA, как и другие штаммы MRSA, устойчив к различным препаратам – клиндамицину, аминогликозидам, триметоприму/сульфаметоксазолу, рифампицину и фторхинолонам.
В последнее время MRSA является важной причиной внегоспитальных инфекций, а также инфекций кожи и мягких тканей, которые диагностируются в США. Такие штаммы MRSA часто вызывают тяжелые инфекции (некротический фасциит, пневмонию), а также часто продуцируют токсины, например лейкоцидин Пантона-Валентина и цитолитические пептиды. Помимо этого, MRSA приобрел гены, которые повышают его способность к выживанию. Один клон USA300 ответствен за большинство общераспространенных MRSA-инфекций в США [3]. Несмотря на то что MRSA в целом чувствителен к оральным АБ, таким как клиндамицин, фторхинолоны, триметоприм/сульфаметоксазол, тетрациклины и рифампицин, появляется ряд его полиантибиотикорезистентных штаммов.
Менее вирулентные в сравнении с MRSA энтерококки также представляют давнюю терапевтическую проблему по причине их «толерантности» к пенициллину и ванкомицину (эти АБ их ингибируют, но не убивают). Энтерококки являются третьей из основных причин инфекционного эндокардита. Уже в 40-х годах прошлого века энтерококки были нечувствительны к пенициллину, который наряду с аминогликозидами являлся рутинным препаратом в лечении этого заболевания. Степень резистентности к аминогликозидам повышается, поэтому синергическая антибактериальная активность комбинации веществ, действующих на стенку бактериальной клетки, и аминогликозидов больше не является эффективной против некоторых штаммов энтерококков при эндокардите.
Большое беспокойство вызывает повышение частоты встречаемости E. faecium-инфекции. Большинство штаммов E. faecium в отделениях интенсивной терапии США сейчас резистентны к ванкомицину (более чем 90% штаммов E. faecium являются VRE) и к ампициллину (почти 100% штаммов). У некоторых из них уже развилась устойчивость к новейшим АБ. На данный момент не существует надлежащей терапии VRE-эндокардита [4], и FDA пока не утвержден ни один препарат для его лечения. Появление полиантибиотикорезистентных E. faecium коррелирует с доминированием в мире единой генетической линии этого патогена, штаммы которого приобрели генетические детерминанты для адаптации к больничным условиям, а у некоторых появилась устойчивость практически ко всем известным АБ.
Несмотря на то что в последнее время значительно снизилось количество исследований АБ, проводимых фармацевтическими компаниями, все же было разработано несколько схем для лечения инфекций, обусловленных грамположительными микроорганизмами. Вместе с тем все применяемые при этом препараты имели существенные ограничения – у них отмечена сравнительно более низкая эффективность при лечении MRSA, чем у ванкомицина: квинупристин/дальфопристин и линезолид обладают выраженным токсичным действием, и к ним выявлена резистентность (в т.ч. у пациентов, которые никогда не получали этот препарат, обнаруживается линезолидрезистентный VRE); даптомицин иногда неэффективен против MRSA и энтерококков, устойчивость к нему продолжает расти; тайгециклин согласно некоторым данным эффективен против энтерококков, но его низкая концентрация в крови вызывает сомнения относительно применения этого препарата при бактериемии. Что касается препаратов, эффективных на поздних стадиях заболевания, то новые цефалоспорины (цефтобипрол и цефтаролин) не нашли клинического применения против ампициллин-резистентного E. faecium; далбаванцин, телаванцин и оритаванцин имеют значительные ограничения в лечении микроорганизмов, устойчивых к ванкомицину, иклаприм может применяться при MRSA-инфекции, но не эффективен против энтерококков.
С нозокомиальной инфекцией, обусловленной грамотрицательной флорой, ситуация еще более удручающая, поскольку против этих полирезистентных микроорганизмов еще не существует новых АБ, которые бы находились на этапе клинических исследований. Несмотря на то что наиболее известными представителями полирезистентной грамотрицательной флоры являются P. aeruginosa и ацинетобактер (в частности, полирезистентные штаммы ацинетобактера вызвали значительные поражения у военнослужащих, вернувшихся из Афганистана и Ирака), в настоящее время продолжает развиваться устойчивость представителей семейства Enterobacteriaceae к большинству сильнодействующих АБ, в т.ч. у госпитальных штаммов Кlebsiella, E. coli и Еnterobacter. Также вызывает беспокойство тот факт, что полирезистентные грамотрицательные микроорганизмы обнаруживаются у здоровых пациентов вне больницы. Так, например, выявляется инфекция мочевыводящей системы, вызванная устойчивой к триметоприму/сульфаметоксазолу и фторхинолонам E. coli, которая продуцирует широкий спектр β-лактамаз (ферменты, разрушающие большую часть сильнодействующих цефалоспоринов) [5], а большинство вспышек пищевых отравлений в последнее время вызвано полирезистентными штаммами сальмонелл.
До недавних пор карбапенемы, такие как имипенем, были почти одинаково активны против резистентных грамотрицательных микроорганизмов. Однако в настоящее время у некоторых штаммов развились эффективные механизмы реагирования на эту группу АБ, в частности способность продуцировать β-лактамазы, которые разрушают карбапенемы; изменения белков (поринов) наружной мембраны, что блокирует проникновение этих АБ; активное удаление АБ из клетки с помощью «выкачивающей помпы». Ситуация осложняется еще и тем, что проницаемость клеточного барьера патогена и механизм выкачивания также действуют и относительно АБ других классов (например к фторхинолонам, аминогликозидам и тайгециклину). Более того, расположение генов β-лактамаз у грамотрицательных бактерий в зоне, ответственной за наследственность, свидетельствует о их наследовании и распространении. В результате лечение инфекций, вызванных грамотрицательной флорой, станет серьезной проблемой в будущем.
Столкнувшись с суровой реальностью, клиницисты XXI века для лечения вынуждены назначать комбинации препаратов, которые применялись десятки лет тому назад, и использовать все, что только может быть эффективным. Часто единственной альтернативой в случаях полной резистентности грамотрицательной флоры (преимущественно при инфицировании ацинетобактером) могут стать полимиксины (например колистин с или без рифампицина), хотя их токсичность (преимущественно почечная) все еще представляет собой проблему. Однако появляются сообщения о резистентности микроорганизмов и к этим препаратам.
Таким образом, сегодня труднее, чем когда-либо раньше, элиминировать инфекцию, вызванную «супермикроорганизмами», резистентными к АБ. Эта проблема усугубляется скудными разработками новых антимикробных препаратов с антибактериальной активностью против грамотрицательных микроорганизмов и энтерококков. Именно поэтому следует направить согласованные усилия научных исследований, медицинских организаций и правительства на то, чтобы одержать победу в этом сражении против бактерий, в борьбе с глобальными последствиями.

Литература
1. Lax E. The mold on Dr. Florey’s coat: the story of the penicillin miracle. New York: Henry Holt, 2004.
2. Schwartz B.S., Ngo P.D., Guglielmo B.J. Daptomycin treatment failure for vancomycin-resistant Enterococcus faecium infective endocarditis: impact of protein binding? Ann. Pharmacother. 2008; 42: 289-290.
3. Diep B.A., Gill S.R., Chang R.F. et al. Complete genome sequence of USA300, an epidemic clone of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet 2006; 367: 731-739.
4. Arias C.A., Murray B.E. Emergence and management of drug-resistant enterococcal infections. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008; 6: 637-655.
5. Pitout J.D., Laupland K.B. Extended-spectrum b-lactamase-producing Enterobacteriaceae: an emerging public-health concern. Lancet Infect. Dis. 2008; 8: 159-166.

* New England Journal of Medicine. January 29, 2009; Num. 5, Vol. 360: 439-443.