Современные подходык лечению инсомнии

В современном мире проблема расстройства сна приобретает все большее медико-социальное значение. Судите сами. С инсомнией (бессонницей) периодически сталкивается до 45% взрослого населения в развитых странах. По данным Международного научно-исследовательского центра медицины сна, бессонницей чаще страдают женщины, особенно в так называемые кризисные этапы жизни. За последние 30 лет катастрофически уменьшилась длительность сна. Если в 1978 г. этот показатель в США в среднем составлял около 7 ч 10 мин, то сейчас более 60% женщин в возрасте от 30 до 60 лет спят в среднем по 6 ч в сутки. В таких странах, как Япония, Гонконг, этот показатель еще меньше. В Украине до 26% пациентов, обратившихся к врачу, указывают на проблемы со сном (Бурчинский С.Г., 2008). Наиболее частыми в последние годы стали жалобы на проблемы с засыпанием, частые ночные пробуждения, утреннюю и дневную усталость и раздражительность. Эти факторы существенно снижают качество жизни.

Этиология и патогенез
Часто используемый (даже врачами) термин «бессонница» размыт и неадекватен, так как в многочисленных объективных исследованиях, проведенных в различных сомнологических центрах, не выявлено полного отсутствия сна у больных, которые предъявляли подобные жалобы [2]. Профессионально инсомния явно «предпочитает» работников сферы юриспруденции, медицины, образования, культуры и искусства. Чаще всего эта болезнь сна проявляется осенью и зимой, что связано с уменьшением светового дня, а также весной, когда обостряются хронические заболевания и расстройства нервной системы. Инсомния влечет за собой раздражительность, ухудшение настроения и снижение концентрации внимания. Нарушения сна могут обусловливать:
• падение общего уровня здоровья;
• снижение иммунологического гомеостаза;
• тревожно-депрессивные расстройства;
• головную боль и мигрень;
• снижение производительности труда;
• рост травматизма (до 20% водителей хотя бы однажды засыпали за рулем);
• повышение частоты и утяжеление соматических заболеваний;
• «сердечные», «дыхательные» и другие катастрофы во время сна.
Сон – физиологическое состояние, возникающее преимущественно в темное время суток, которое характеризуется торможением активного взаимодействия со средой. Осознаваемая психическая деятельность прекращается не полностью. Внешне сон проявляется некоторым стереотипным положением тела, минимальной двигательной активностью, снижением реакций на стимулы, обратимостью и характерными циклическими изменениями мозговых функций. Сон – циклический процесс. Каждый цикл состоит из двух фаз: фазы медленного сна – non-rapid eye movement (NREM-сон) и фазы быстрого (парадоксального) сна – rapid eye movement (REM-cон) с быстрыми движениями глазных яблок. В фазу NREM-сна на электроэнцефалограмме определяется медленная активность, затихает вегетативная деятельность, замедляется пульс, снижается артериальное давление. В фазу REM-cна в мозге регистрируется быстрая ритмическая активность, возникают вегетативные и эндокринные «бури», эпизоды апноэ (длительностью < 10 с); колеблются артериальное давление, частота дыхания, сердечных сокращений; именно в это время видятся сны. Фаза NREM-сна занимает 75-80% и REM-сна – 25-20% от продолжительности одного цикла, который в целом длится около 60-90 мин. За один сон наблюдается от 3 до 6 циклов. Основная функция NREM-сна – восстановительная, а REM-cна – психической адаптации. Свойствами NREM-сна определяется глубина сна. Доказано, что во время сна происходят определенные изменения в головном мозге, сопровождающиеся соответствующими реакциями вегетативной и гуморальной регуляции. С ними связывают психологическую переработку опыта, стабилизацию психоэмоциональной сферы, синхронизацию систем и процессов, восстановление энергетического потенциала. Все это направлено на обеспечение эффективного бодрствования.
Потребность во сне у разных лиц варьирует от 6 до 8-10 ч в сутки и более, устанавливается в раннем подростковом возрасте и далее на протяжении жизни мало меняется. Физиологические определители сна – возраст, суточная периодика дня и ночи и ее нарушения, геомагнитные влияния, физический и эмоциональный стресс и другие.
В Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-4) Американской психиатрической ассоциации (1994) инсомния характеризуется как дефицит качества и количества сна, необходимых для нормальной дневной деятельности, а в МКБ-10 инсомния, гиперсомния и нарушения ритма сна в целом определяются как «первично психогенные состояния с эмоционально обусловленным нарушением качества, длительности или ритма сна» [3]. В зависимости от течения выделяют острую, подострую и хроническую инсомнию, по степени выраженности – слабо выраженную, средней степени выраженности и выраженную.
Основными причинами расстройств сна являются: стресс (психофизиологическая инсомния); неврозы; психические, неврологические, соматические, эндокринно-обменные заболевания; применение психотропных препаратов; злоупотребление алкоголем; токсические факторы; синдромы, возникающие во сне (обструктивное апноэ, двигательные нарушения); болевые феномены; неблагоприятные внешние условия (шум, влажность); сменная работа; перемена часовых поясов; несоблюдение гигиены сна.

Классификация
В соответствии с причинным фактором инсомнию классифицируют на первичную и вторичную (таблица) [4, 5].
Принято считать, что патогенез первичной инсомнии неизвестен. Между тем в исследованиях последних лет установлено, что у большинства таких пациентов отмечается состояние повышенной активации в период сна [4]. В контролируемом исследовании, в котором изучали метаболизм глюкозы головного мозга методом позитронно-эмиссионной томографии, у пациентов исследуемой группы отмечался ее повышенный метаболизм как в состоянии бодрствования, так и во время сна. При полисомнографическом исследовании у них отмечено увеличение бета-активности и снижение тета- и дельта-активности головного мозга. В то же время при изучении уровня секреции гормонов в исследуемой группе наблюдались высокие концентрации адренокортикотропного гормона и кортизола [6].
Вторичная инсомния более распространена, чем первичная. Поскольку клиническая картина первичной и вторичной инсомнии очень сходна, существует правило, помогающее поставить правильный диагноз: «Если симптомы заболевания сохраняются, несмотря на устранение возможных причин, необходимо лечение первичной инсомнии». В то же время следует учитывать, что у одного и того же пациента может быть одновременно несколько причин заболевания [4].
Инсомния включает пре-, интра- и постсомнические расстройства [4]. Пресомнические нарушения – это трудности начала сна, и наиболее частой жалобой является трудность засыпания; при длительном течении могут формироваться «ритуалы отхода ко сну», а также «боязнь постели» и страх «ненаступления сна». При полисомнографическом исследовании таких пациентов отмечают значительное нарастание времени засыпания, частые переходы из I и II стадий первого цикла сна в бодрствование. Интрасомнические расстройства включают частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может уснуть, и ощущения «поверхностного», «неглубокого» сна. На полисомнографии это проявляется значительным увеличением поверхностных стадий (I и II NREM-сна), частыми пробуждениями, длительными периодами бодрствования внутри сна (бодрствование при спонтанных пробуждениях), увеличением двигательной активности. Постсомнические расстройства (расстройства, возникающие в ближайший период после пробуждения) – это проблема раннего утреннего пробуждения, сниженной работоспособности, ощущения «разбитости». Пациенты недовольны проведенной ночью и характеризуют сон как «невосстановительный». К постсомническим расстройствам можно отнести и неимперативную дневную сонливость.

Диагностика
Поскольку существуют значительные межперсональные различия потребности во сне, необходимо дифференцировать мало спящих здоровых людей от больных инсомнией [5]. Для полноценной и адекватной диагностики инсомнии врач должен учитывать следующее:
• индивидуальный хронобиологический стереотип человека (сова/жаворонок);
• особенности культур (например сиеста в странах с жарким климатом);
• профессиональную деятельность (ночная и сменная работа, транстемпоральные перелеты);
• определенную клиническую картину;
• результаты психологического тестирования (оценка особенностей личности, а также уровней депрессии и тревоги);
• результаты полисомнографического исследования.
Методика полисомнографического исследования предполагает одновременную регистрацию нескольких параметров, таких как электроэнцефалография, электромиография, электроокулография, что является минимально необходимым набором для оценки структуры сна. Кроме того, желательна регистрация показателей дыхания и вегетативной активности (частота сердечных сокращений, артериальное давление, температура тела). Обязательным условием постановки правильного диагноза является адекватная оценка патологии, сопровождающей инсомнию (соматической, неврологической, психиатрической), а также возможного токсического и лекарственного воздействия. Следует отметить, что расстройства циркадного ритма, к которым относят расстройства сна в результате сменной работы, синдром запаздывающего сна (наступление сна с опозданием более чем на 2 ч от обычного времени), синдром добровольной депривации (добровольное лишение себя сна в установленное время), обязательно должны рассматриваться при диагностике инсомнии, но они не могут расцениваться как инсомния [4].

Лечение
Первоочередная задача лечения бессонницы состоит в выяснении и устранении ее причин без применения сильнодействующих лекарственных средств. Основными подходами в лечении нарушений сна являются поведенческая (изучение и коррекция режима и гигиены сна) и медикаментозная терапия. Кроме фармакологических методов, в лечении инсомнии используют психотерапию, иглорефлексотерапию, фитотерапию, фототерапию (лечение ярким белым светом), программу «музыка мозга» (энцефалофонию) [5].
Гигиена сна включает следующие рекомендации [7]:
•  ложиться спать и вставать в одно и то же время;
• исключить дневной сон, особенно во второй половине дня;
• не употреблять на ночь чай и кофе, а также алкоголь;
• уменьшить умственную нагрузку, избегать стрессовых ситуаций, особенно в вечернее время;
• выполнять физическую нагрузку в вечернее время, но не позднее, чем за 3 ч до сна;
• перед сном регулярно принимать водные процедуры (прохладный душ);
• обеспечить комфортный режим в спальной комнате (проветривание, температура не более 21 °С).
Роль психотерапии (аутогенная тренировка, гипносуггестивные методы, индивидуальная и групповая психотерапия) в лечении инсомнии заключается в коррекции существующих психопатологических симптомов и синдромов. Особое внимание необходимо уделять снижению уровня тревожности. Фототерапия инсомнии – лечение ярким белым светом интенсивностью от 2000 до 10 000 люкс. Метод основан на современных представлениях о влиянии яркого света на нейротрансмиттерные (серотонин, допамин, мелатонин) системы мозга, что позволяет через систему глаз, гипоталамус и эпифиз управлять циркадными ритмами.
Энцефалофония («музыка мозга») – прослушивание пациентом музыки, полученной путем преобразования его электроэнцефалограммы в музыку с помощью специальных методов компьютерной обработки. Метод способствует изменению функционального состояния человека. По данным двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, эффективность энцефалофонии у больных инсомнией не менее 82% [5].
Существует метод, основанный на том, что тепло в некоторой мере снижает активность процессов в головном мозге, поэтому можно погрузиться в сон, подышав немного теплым воздухом, нагретым собственным дыханием. Наиболее активной гипногенной зоной является срединная околоносовая часть лица. Установлено, что у большого процента больных склерозом сосудов головного мозга даже кратковременное воздействие тепла (до 45° С) на носощечную область усиливает процессы торможения.
Историки считают, что самым первым снотворным препаратом было «лекарство от всех болезней» – алкоголь, дату открытия которого нельзя установить даже приблизительно. Однако рассматривать его как снотворное невозможно из-за наличия в его спектре действия возбуждающего и диуретического компонентов, а также выраженного эффекта последействия (похмелья) и опасности алкогольной зависимости. Фармакологическая коррекция инсомнии активно проводится уже на протяжении 100 лет и включает различные группы лекарственных препаратов. По доступности для самостоятельного использования пациентом лекарственные средства подразделяются на препараты рецептурного и безрецептурного отпуска.
Мелатонин, секретируемый эпифизом, долгое время обсуждался во многих публикациях как перспективное средство для лечения расстройств сна. Выработка мелатонина снижается с возрастом, а когда его секреция десинхронизируется с циклом дня и ночи, возникают расстройства сна [8]. Период полураспада мелатонина составляет всего 30-50 мин, поэтому резидуальный эффект препарата к утру минимален. Мелатонин может взаимодействовать с лютеинизирующим гормоном, и его не следует назначать девочкам препубертатного возраста и беременным женщинам. В клинических исследованиях не подтверждена способность мелатонина улучшать качество сна и продлевать его время (Zhdanova I.V. et al., 2001). При приеме мелатонина в раннее вечернее время ускоряется смена циркадных фаз, что способствует преодолению трудностей с засыпанием. Прием мелатонина ранним утром сдвигает циркадные фазы в сторону запаздывания, что может помочь пациентам, которые рано засыпают и рано просыпаются.
Широко распространенным безрецептурным снотворным средством растительного происхождения является корень валерианы. Норвежские ученые провели исследование седативного действия валерианы лекарственной [9], поскольку существующие данные о ее успокаивающем и седативном действиях весьма противоречивы. Входящие в состав валерианы валепотриаты – сложные органические эфиры – обладают мощным седативным эффектом, но в то же время они крайне неустойчивы, и при термической обработке или просто при хранении препарата быстро разрушаются. В результате проведенного исследования выяснилось, что достоверно различалась только общая оценка качества сна, которую участники эксперимента ставили сами себе. Общее улучшение сна всего на 5,5% отмечено среди людей, принимавших валерьянку, по сравнению с группой плацебо. При этом объективные параметры сна – время засыпания, продолжительность сна, пробуждение среди ночи, эффективность сна, самочувствие в течение дня – в обеих группах статистически не различались. И это при том, что разовая доза экстракта валерианы была довольно большой – 600-800 мг (в отечественных аптеках валериана представлена в таблетках по 20 и 30 мг). Таким образом, исследование показало, что валериана – это препарат, демонстрирующий весьма скромное седативное действие (или его полное отсутствие), но абсолютно неприемлем в качестве препарата для эффективного лечения инсомнии.
В Украине часто при расстройствах сна применяются безрецептурные препараты антигистаминного ряда, в частности доксиламин (донормил и др.). Особенностью механизма действия доксиламина является то, что он действует одновременно на М-холинэргические и на Н1-гистаминовые рецепторы в ЦНС. Таким образом, наряду со снотворным и успокаивающим действиями, возникают такие побочные эффекты, как сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, дизурия. Особенность действия вышеупомянутых препаратов – отсутствие прямого влияния на сомногенные структуры. Из-за весьма длительного периода полувыведения доксиламин потенцирует действие ингибиторов ЦНС, обладает утренним и дневным последействиями, а по снотворному воздействию менее эффективен, чем зопиклон и залеплон. Противопоказан при закрытоугольной глаукоме, аденоме предстательной железы.
С 1903 г. по настоящее время было синтезировано более 2500 производных барбитуровой кислоты. Барбитураты (фенобарбитал) запрещены к применению в ряде стран, исключены из списка обязательных лекарственных средств ВОЗ, однако в Украине, к сожалению, продолжают широко использоваться в качестве успокоительного и снотворного средства, хотя в других странах быстро вытесняются менее токсичными и более безопасными препаратами [11]. В некоторых странах показания к применению барбитуратов строго ограничены предоперационной медикаментозной подготовкой, эпилепсией и тяжелой хронической инсомнией. Пациентам, ранее принимавшим барбитураты, не рекомендуется использовать их по другим показаниям из-за высокой вероятности развития зависимости по алкогольному типу и наличия опасных побочных эффектов. Следует особо отметить, что барбитураты ускоряют собственный микросомальный метаболизм и микросомальный метаболизм препаратов, принимаемых одновременно, что приводит иногда к непредсказуемым лекарственным взаимодействиям. Барбитураты противопоказаны при заболеваниях печени, почек. Медленное выведение (период полувыведения [Т_1/2] 20-40 ч) приводит к выраженному дневному последействию. Барбитураты абсолютно неприемлемы в качестве противоинсомнического лекарственного средства.
Бензодиазепины – наиболее известные из средств с выраженным снотворным компонентом в спектре действия. Бензодиазепины взаимодействуют с ГАМК-рецепторами и вызывают седативный, анксиолитический, снотворный, центральный миорелаксантный, противосудорожный и антидепрессивный эффекты разной степени выраженности. В качестве снотворных назначают препараты с наиболее выраженным снотворным компонентом – бротизолам, мидазолам, триазолам (Т_1/2 8 ч), нитразепам, оксазепам, темазепам (Т_1/2 5-15 ч), флунитразепам, флуразепам (Т_1/2 20-50 ч) [11]. Бензодиазепины, в отличие от препаратов уже названных групп, являются препаратами избирательного рецепторного действия, характеризуются широким терапевтическим интервалом и низкой токсичностью. Обладающие выраженным транквилизирующим действием, они незаменимы для пациентов с инсомнией на фоне неврозов или тревожно-фобического синдрома. При этом у лиц, деятельность которых связана с необходимостью управления транспортом или операторскими функциями, имеющих ситуационные расстройства сна, их прием ограничен [12]. При длительном приеме бензодиазепинов может развиться привыкание (психологическое и физическое), стремление к постоянному повышению дозы, что чревато риском развития лекарственной зависимости.
Новым шагом в развитии фармакологии снотворных средств стало внедрение в практику производных циклопирролона, в частности зопиклона (1986). Важным аспектом действия этого средства является отсутствие влияния на структуру сна. Это препарат сравнительно короткого действия (Т_1/2 5-6 ч). Подобно бензодиазепинам, взаимодействует с ГАМК-комплексом, однако обладает большей селективностью и связывается только с рецепторами ЦНС. Поэтому его побочные эффекты (слабость, подавленное настроение, металлический или горький привкус во рту, иногда тошнота и рвота) слабее и проявляются реже. В ряде случаев наблюдается утреннее и дневное последействия. Оптимальная терапевтическая доза составляет 7,5 мг.
Представитель имидазопиридинов – золпидем (1988) – является селективным блокатором субтипа w1-рецепторов ГАМК-комплекса. Золпидем не связывается с другими подтипами рецепторов как с центральными, так и периферическими, не вызывает привыкания, антероградной амнезии и дневного последействия. Достаточно сказать, что при прочих равных условиях все типичные для бензодиазепинов побочные эффекты золпидема по частоте и выраженности не отличались от эффекта плацебо, в то время как у зопиклона побочных действий было на 42% больше, чем при приеме плацебо (Long F.W., 1998). Золпидем характеризуется быстрым наступлением гипнотического эффекта, его Т_1/2 составляет от 1,5 до 2,5 ч. Это позволяет пациентам принимать препарат поздно вечером или ночью, когда они испытывают трудности с засыпанием, не опасаясь утреннего ухудшения когнитивных функций. Золпидем сокращает период засыпания и увеличивает общую длительность сна, но в отличие от неселективных бензодиазепинов не влияет на REM-фазу и медленноволновой сон. Обычно препарат назначают в дозе 10 мг для приема перед сном, но у пациентов старше 65 лет или с заболеваниями печени дозу снижают до 5 мг. Наиболее частыми побочными эффектами являются сонливость (5%), головокружение (5%), головная боль (3%) и желудочно-кишечные симптомы (4%). Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и возникают на фоне приема более 20 мг препарата в день.  
Поскольку наиболее важной фармакодинамической характеристикой снотворного средства является селективность его субстанции к рецепторам, что обусловливает меньшее количество и частоту побочных эффектов, а также возможность использования минимальной дозы препарата, в 1996 г. был разработан наиболее современный из так называемых Z-препаратов – залеплон (торговое название Анданте, «Рихтер Гедеон»). Так же, как зопиклон и золпидем, залеплон относится к небензодиазепиновым гипнотикам, однако в отличие от указанных средств обладает иной химической структурой и относится к производным пиразолопиримидина. Основной фармакологической особенностью залеплона является его максимальная, по сравнению с другими средствами, селективность действия на специфические омега-1-рецепторы – составную часть ГАМК-бензодиазепин-рецепторного комплекса (Patat A. et al., 2001; Barbera J., Shapiro C., 2005). Отсутствие у залеплона сродства к другим структурно-функциональным компонентам указанного комплекса обусловливает то обстоятельство, что у этого препарата практически не выражены анксиолитический, миорелаксирующий и противосудорожный эффекты, типичные для бензодиазепинов, но нежелательные для собственно снотворного препарата. Кроме того, согласно последним данным, залеплон обладает способностью повышать высвобождение мелатонина (Bodizs R., 2006) – основного эндогенного регулятора циркадных ритмов в организме. От зопиклона и залеплона его отличает наименьшее время Т_1/2 – всего 40-60 мин. Наступление сна происходит через 10-25 мин после приема залеплона, потому он наиболее эффективен при затруднениях засыпания. Препарат выводится из организма в течение 1,5-2 ч, что обусловливает практически полное отсутствие нежелательных утренних побочных эффектов – вялости, сонливости, снижения концентации внимания, характерных для других препаратов. Препарат также характеризуется полным отсутствием какого-либо влияния на соматическую сферу, что позволяет безопасно применять его при наличии сопутствующей патологии [12].
Для унификации назначения снотворных препаратов предложены несколько принципов их применения [7]:
1. Использовать короткоживущие препараты (в первую очередь – залеплон). Такие лекарственные средства не создают постсомнических проблем, не вызывают вялости и сонливости в течение периода бодрствования, не оказывают негативного влияния на моторные функции человека, что делает их более безопасными для людей, занятых операторской деятельностью, и водителей.
2. Длительность назначения снотворных препаратов не должна превышать 3 нед (оптимально 10-14 дней). Это время, которое отводится врачу для уточнения причины инсомнии. За этот период, как правило, не формируются привыкание и зависимость, а также не возникает проблемы отмены препарата. Отсутствие нормализации сна в течение 1-2 нед при соблюдении назначенного режима приема препарата может свидетельствовать о наличии скрытого соматического или психического заболевания, для выявления которого следует провести тщательное обследование.
3. Пациентам старших возрастных групп следует назначать половинную суточную дозировку снотворных препаратов, а также учитывать их возможное взаимодействие с другими лекарствами. Это обусловлено тем, что у людей этого возраста бессонница часто развивается на фоне соматических заболеваний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, артериальная гипертензия, хронические неспецифические заболевания легких и др. Многие препараты, назначаемые для терапии перечисленных заболеваний, обладают дополнительным снотворным эффектом (например комбинированные средства, содержащие резерпин или циннаризин). Кроме того, у лиц пожилого возраста снижена ферментная активность печени, что обусловливает замедление инактивации препаратов. Важно также учитывать возрастные физиологические изменения многих медиаторных церебральных систем, что создает проблему взаимодействия психотропных препаратов и стареющего мозга. В первую очередь это касается дофаминергических систем и усиливает возможность возникновения экстрапирамидных (чаще гипокинетических, реже гиперкинетических) осложнений.
4. В случае хотя бы минимальных подозрений на наличие синдрома апноэ во сне как причины инсомнии и невозможности полисомнографической верификации лучше использовать в качестве снотворных Z-препараты (залеплон, зопиклон, золпидем) негативное влияние которых на функцию дыхания до настоящего времени не обнаружено. При выявлении синдрома апноэ во сне как причины инсомнии наиболее эффективным является лечение нарушений дыхания во сне с помощью приборов, создающих постоянный ток воздуха (СРАР или BiPAP).
5. Если при субъективной неудовлетворенности длительностью сна объективно зарегистрирована его продолжительность  ³ 6 ч, следует применять психотерапию.
6. Пациентам, длительно получающим снотворные препараты, необходимо проводить «лекарственные каникулы», что позволяет уменьшить дозу этих препаратов или сменить их. В первую очередь это касается бензодиазепинов. Определенную помощь в ведении расстройств, сопровождающих отмену препаратов, может оказать фототерапия, проводимая в рамках «лекарственных каникул».

Литература
1. Murphy P., Campbell S. Sex Hormones, Sleep and Core Body Temperature in Older Postmenopausal Women // Sleep., 2007; 30 (12): 1788-1794.
2. Attarian H. Helping patients who say they cannot sleep // Postgrad. Med., 2000; 7: 127-42.
3. Бабак С.Л. Дневная сонливость, нарушения сна и ночная дыхательная недостаточность в практике терапевта // Consilium Medicum. – 2006. – Т. 4, № 9.
4. Бабак С.Л., Голубев Л.А., Горбунова М.В. Хроническая инсомния в клинической практике терапевта // Русский медицинский журнал. – 2008. – Т. 16, № 5.
5. Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы / Под ред. проф. Левина Я.И. – М.: Медпрактика, 2005.
6. Perlis M.L., Smith M.T., Pigeon W.R. Etiology and pathophysiology of insomnia. In: Kryger M.H., RothT., Dement W.C. eds. Principles and practice of sleep medicine. 4-th ed. Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2005: 714-25.
7. Ковров Г.В., Левин Я.И. Лечение инсомнии // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т. 10, № 28. – С. 1294-1299.
8. Shochat T., Haimov I., Lavie P. Melatonin – the key to the gate of sleep // Ann. Med., 1998; 30: 81-7.
9. Oxman A.D., Flottorp S., Hеvelsrud K., Fretheim A., Odgaard-Jensen J. et al. (2007). A Televised, Web-Based Randomised Trial of an Herbal Remedy (Valerian) for Insomnia // PLoS ONE. 2 (10): e1040 doi:10.1371/journal.pone.0001040.
10. Ковров Г.В., Любшина О.В., Мачулина А.И. Перспективы применения донормила в лечении инсомнии // Русский медицинский журнал. – 2007. – Т. 15, № 24.
11. Горьков В.А., Раюшкин В.А., Чурилин Ю.Ю. Эволюция фармакологии снотворных средств: от алкоголя к золпидему // Журнал неврологии и психиатрии. – 1999. – № 8. – С. 63-67.
12. Бурчинский С.Г. Залеплон (анданте): новые возможности фармакотерапии инсомний // Український ревматологічний журнал. – 2007. – № 4 (30). – С. 19-24.