Пато­фи­зио­ло­ги­че­ское ­и кли­ни­че­ское зна­че­ние окси­да ­азота ­в возникно­ве­нии кли­мак­те­ри­че­ских рас­стройств

В последние десятилетия в биологии произошло крупное событие. Установлено, что простейшее химическое соединение – оксид азота (NО) – продуцируется ферментативным путем в организме животных и человека, выполняя функции одного из универсальных регуляторов метаболизма [1, 3, 9, 15]. Лавинообразный рост публикаций по биологии NO, начавшийся с конца 80-х годов, позволил редакции журнала Science в 1992 г. провозгласить NО молекулой года. К настоящему времени доказано, что этот агент участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов как антагонист адренергической нервной системы, тормозит агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках сосудов. NO функционирует в центральной и вегетативной нервной системе [3, 11]. По эфферентным нервам этот агент регулирует деятельность органов дыхательной, мочеполовой систем и желудочно-кишечного тракта. Отмечается влияние NO и на функционирование секреторных тканей и клеток. Регуляторное действие NO во всех этих системах обеспечивается его генерацией из L-аргинина, катализируемой конститутивными изоформами NO-синтаз (NOS) – эндотелиальной и нейрональной. Стационарный уровень NО, поддерживаемый этими NOS в тканях, не превышает нескольких микромолей [8-9]. Наряду с регуляторными функциями, NO, обладая цитотоксической/цитостатической активностью, выступает в качестве одного из основных эффекторов системы клеточного иммунитета. Стационарный уровень NО в этих клетках достигает сотни микромолей [1, 3].
С тех пор как была признана биологическая активность NО (1977), он привлекает к себе внимание многих исследователей. Кульминацией изучения роли и функций NО явилось присуждение в 1998 г. Нобелевской премии ученым R.F. Furrcygott, L.J. Ignarro, F. Murad за открытие релаксирующего влияния NО на сосуды и его роли как сигнальной молекулы.
По своей химической структуре NО относится к нейтральным двухатомным молекулам. Малый размер и липофильная природа молекулы этого агента определяют его способность к передаче межклеточного сигнала [1]. NО, воздействуя на митохондриальное дыхание, способен индуцировать процесс апоптоза в некоторых типах клеток, включая макрофаги, тимоциты, Т-лимфоциты, клетки миелоидного ряда и нейроны. С начала 90-х годов стали появляться убедительные доказательства того, что NО вовлечен в регуляцию активности генетического аппарата, причем универсальность регуляторного действия этого агента проявляется в его способности влиять на многие физиологические, а также патофизиологические процессы, происходящие в различных органах и системах организма в перименопаузе [5, 17-19].
Реакция кислорода с азотом, в результате которой, собственно, и появляется NO, – одна из наиболее часто встречающихся на нашей планете. Только нитрифицирующие и денитрифицирующие бактерии почвы выделяют в атмосферу около 4 млрд тонн закиси азота. Предполагается, что именно NО, возникавший при электрических разрядах молний, еще в докембрийскую эру, взаимодействуя с углеводородами, способствовал синтезу аминокислот и, следовательно, возникновению жизни на Земле [14].
Сегодня молекула NО занимает место общепризнанного регулятора жизненных функций на различных уровнях – от молекулярного и клеточного до системного. Открытие NO как биологического регулятора стало началом развития нового, в значительной степени революционного направления в регуляции клеточных функций и коммуникаций. Количество публикаций по физиологии, фармакологии, биохимии и патофизиологии NO увеличивается с необыкновенной быстротой. Первоначально он был открыт в 1980 г. как эндотелиальный релаксирующий фактор неизвестной природы, определяющий уровень тонического напряжения гладких мышц сосудов. Позже эта же молекула была идентифицирована как нейропередатчик в центральной и периферической нервной системе, где она принимает участие в регуляции целого ряда важных биологических функций, включая процессы обучения и памяти. Механизмы регуляции перистальтики кишечника, эрекции и регуляции выделения гистамина тучными клетками также оказались NO-зависимыми. Затем было установлено, что при воспалении и опухолевом росте клетки-киллеры используют NО (или его производные) для уничтожения бактерий и злокачественно перерожденных клеток, а апоптоз является NО-зависимым процессом. Число известных физиологических и патофизиологических процессов, для которых доказано участие монооксида азота, продолжает увеличиваться с каждым днем [2, 4, 5, 19].
Параллельно с ростом числа клеточных функций, регулируемых NO, увеличивается и список заболеваний, связанных с нарушением синтеза и/или выделения монооксида азота. Эссенциальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, бронхиальная астма, первичная легочная гипертензия, невротическая депрессия, импотенция, сахарный диабет – все это далеко не полный перечень патологических состояний, в той или иной степени связанных с изменениями в метаболизме NO. В случаях ишемии мозга NO стали приписывать роль основного повреждающего фактора, обусловливающего, в частности, нейротоксичность глютамата. В то же время в ряде исследований было выявлено, что NO может оказывать и отчетливое нейропротекторное действие при ишемии мозга [1, 19].
Открытие NO принципиально изменило представление о механизмах передачи информации в нервной системе [9, 11]. Классическая картина, когда передача информации между нейронами осуществляется в строго определенных местах (синапсах) и только в одном направлении, сменилась концепцией диффузной передачи сигнала. Действительно, NO может распространяться от места его образования во все стороны, в том числе и ретроградно, легко проходя через липидную и водную фазы, взаимодействуя с нервными, глиальными и сосудистыми клетками. С учетом его пороговой концентрации (1 нМ), кинетики, инактивации и времени жизни (5 с) эффективный радиус действия NО составляет не менее 300-1000 мкм, что означает вовлечение в сферу активности этого агента миллионов синапсов, что, возможно, может определить и степень системных нарушений в климактерии [5, 17-19].
Синтез NO осуществляется в результате пятиэлектронного окисления концевого атома азота гуанидина аминокислоты L-аргинин с помощью семейства ферментов, определяемых как NO-синтазы и относящихся к классу гемсодержащих циторедуктаз, подобных цитохрому Р450 [7].
NO представляет собой гидрофобный газ с химическими свойствами, делающими его удивительно подходящим на роль внутри- и межклеточного посредника. Он может существовать в виде относительно стабильного, нейтрально заряженного радикала (NO) с липофильными свойствами и резко выраженной тенденцией взаимодействовать, прежде всего с молекулами, обладающими неспаренным электроном, такими как супероксид анион, железо и молекулярный кислород. NO может также подвергаться одноэлектронному восстановлению с образованием нитроксил аниона (NO-) или, потеряв электрон, превращаться в ион нитрозония (NO+) [7, 8].
Известно, что NOS бывают эндотелиальные, макрофагальные и нейрональные. Следует помнить, что название NOS вовсе не отражает место ее строгой локализации. Так, например, эндотелиальная NOS широко распространена в нервной системе, где ее активность может быть даже выше, чем в эндотелиоцитах. Каждая из них (за исключением макрофагальной) подразделяется на два подтипа – конститутивный и индуцибельный. Макрофагальная NOS бывает только индуцибельной. Конститутивные NOS, функционально связанные с плазматической мембраной, экспрессируются постоянно и обеспечивают базальное освобождение NO; их активность строго регулируется комплексом Са²⁺-кальмодулин. Индуцибельные же NOS экспрессируются под влиянием цитокинов и бактериальных полисахаридов, что требует времени (порядка 4-6 ч). Главное отличие двух подтипов NOS заключается в том, что в индуцибельной NOS кальмодулин является как бы субъединицей фермента, поэтому ее активность не зависит от изменений концентрации внутриклеточного кальция [1].
Так как системные нарушения, возникающие при патологическом течении климактерия, особенно при хирургической менопаузе, являются стресс-реакцией, интенсивность которой определяется соотношением активации стресс-системы, реализующей реакцию организма на стрессор, и активации стресс-лимитирующих систем, считаем целесообразным представить роль NO в стресс-реакции [11].
Стресс-система имеет два основных отдела – центральный и периферический [11]. Центральный отдел представлен медуллярными и гипоталамическими ядрами, нейроны которых вырабатывают кортикотропный рилизинг-фактор (КРФ), катехоламины и аргинин-вазопрессин; периферический – представлен гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системой и эфферентной симпатической нервной системой. Ключевыми метаболитами периферического отдела стресс-системы являются адренокортикотропный гормон (АКТГ), пролактин, гормон роста, глюкокортикоиды, норадреналин и адреналин. Регуляция стресс-системы имеет чрезвычайно сложный многоуровневый характер и осуществляется за счет прямых нейрогуморальных влияний и ауторегуляторного механизма обратной связи как на центральном, так и на периферическом уровне. Так, например, КРФ ингибирует КРФ-нейроны, а норадреналин через коллатеральные волокна и пресинаптические рецепторы ингибирует катехоламинергические нейроны [11]. Кроме того, КРФ-нейроны и норадренергические нейроны стимулируются серотонином и ацетилхолином, а ингибируются глюкокортикоидами, гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), АКТГ и опиоидными пептидами.
К центральным стресс-лимитирующим системам относятся ГАМК-ергическая, опиоидергическая, дофаминергическая, серотонинергическая системы и некоторые модуляторные пептиды – субстанция Р, энкефалины, Р-эндорфин и др. К локальным системам защиты относятся простагландиновая, антиоксидантная, аденозинергическая системы и система стресс-белков Hsp70 [11].
Сопряженная с активацией стресс-реализующих систем активация стресс-лимитирующих систем играет ключевую роль в регуляции стресс-реакции [11]. К настоящему времени это представление является общепризнанным. Вместе с тем вклад NO в регуляцию стресс-реакции, который может быть очень значительным, до сих пор исследован недостаточно (схема).
В работах последних лет изучено функциональное состояние стресс-реализующих систем: симпатоадреналовой и системы кортизол-инсулин у женщин с климактерическим синдромом (КС) и ожирением в перименопаузе [10, 21], а также симпатоадреналовой системы при патологическом течении климактерия [12]. Однако отделы стресс-системы были исследованы недостаточно, без изучения влияния NO на стресс-реакции, которой может быть хирургическая или естественная менопауза.
Структурная морфологическая основа NO-зависимой регуляции центральных звеньев стресс-реакции обеспечивается тем, что гипофиз получает от гипоталамуса широко разветвленную NO-ергическую иннервацию [11, 12]. NO модулирует секрецию основных гипофизарных стресс-гормонов, таких как пролактин, лютеинизирующий гормон (ЛГ), КРФ, вазопрессин и гормон роста.
Это позволяет предположить важную роль NО в регуляции функции гипофиза и соответственно в предупреждении чрезмерной активации центрального звена стресс-системы. NО может блокировать периферический выброс стресс-гормонов и прямо защищать клетки и органы от стрессорных повреждений, особенно при хирургической менопаузе [13].
На уровне нервных окончаний NО подавляет высвобождение катехоламинов из пресинаптических мембран. Эффективность этого процесса может повышаться за счет того, что NО высвобождается из тех же самых симпатических нервных окончаний. Важная роль NO в ограничении периферического выброса катехоламинов подтверждается данными о том, что ингибирование синтеза NO приводит к выраженной активации симпатической нервной системы и стойкой гипертонии [19, 20].
Анализируя NO-зависимые механизмы локальной защиты, целесообразно перечислить основные звенья стрессорного повреждения: активацию свободнорадикального окисления, перегрузку клетки кальцием, денатурацию белков, повреждение клеточных мембран, увеличение агрегации и адгезию тромбоцитов [19, 20], что определяет риск тромбоэмболических осложнений после оперативного вмешательства или на фоне применения гормональной терапии (ГТ).
Один из защитных эффектов NО связан с его способностью увеличивать активность антиоксидантных ферментов и экспрессию кодирующих их генов. Кроме того, сама молекула NO обладает антиоксидантными свойствами. Эти механизмы могут лежать в основе эффективного ограничения активации свободнорадикального окисления при стрессе [11].
Таким образом, представленные данные позволяют выдвинуть гипотезу о том, что NО участвует в регуляции стресс-реакции, ограничивая ее чрезмерную активацию и ее повреждающие эффекты как на центральном, так и на периферическом уровне.
Только в единичных работах [16, 19, 20] появились суждения о том, что женские половые стероидные гормоны влияют на уровень NО в плазме крови. Одни авторы [16, 19] утверждают, что уровень оксида азота в плазме крови достигает пика в середине менструального цикла в фазу овуляции, и это синхронизировано с пиком эстрадиола; другие – что увеличение продукции плазменных уровней нитрата и нитрита азота (NO₂, NO₃) осуществляет кардиопротективное действие для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы в климактерии [20].
NО является важным медиатором паракринных взаимодействий в организме человека, особенно в сосудистой стенке. NО эндотелиального происхождения является мощным вазодилататором, а также действует как нейротрансмиттер в центральной и периферической нервной системе, играет немаловажную роль в клеточноопосредуемой цитотоксичности [1]. В недавно проведенных исследованиях было доказано наличие NО-генерирующих энзимов в эндометрии в таком разнообразии видов, которое позволяет говорить о возможности вовлечения NО в местный контроль функционирования эндометрия [16]. Выдвинуты предположения об участии NО как в инициации, так и в контроле менструального кровотечения за счет влияния на сократимость маточных сосудов [16]. Высказано предположение о возможной роли NО в возникновении и развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста [5]. Авторы данного исследования делают вывод о том, что уровень NО в плазме крови пациенток, наряду с их анамнестическими особенностями, может являться прогностическим фактором формирования гиперпластических процессов эндометрия, а также аргументом использования инвазивных методов контроля состояния слизистой оболочки полости матки, что важно для профилактики этой патологии.
Как следует из вышеизложенного, вместе с доказательством важной биологической роли NО возник огромный интерес к этой молекуле со стороны теоретической и практической медицины.
Перспектива применения препаратов, влияющих на содержание NО, представляется многообещающей. Однако многообразие его функций заставляет задуматься о реальной возможности целенаправленных терапевтических воздействий на физиологические механизмы – слишком велика вероятность побочных эффектов. Вместе с тем в клинической практике давно применяются воздействия на физиологические механизмы, ведущая роль в которых отводится NО [4, 9, 15].
Речь идет о нитровазодилататорах и в первую очередь о нитроглицерине [15]. Усилия фармакологов в настоящее время направлены на поиски донаторов NО, продуцирующих его [1, 15] либо под действием ферментов, либо спонтанно. Другой терапевтических подход может быть связан с использованием блокаторов NОS.
Кроме ингибиторов NОS, активно исследуется терапевтический потенциал блокаторов индукции NОS. Из числа уже используемых препаратов таким действием обладают глюкокортикоиды, трансформирующие факторы роста типа β, эпидермальный фактор роста [4, 15].
Имеются работы, доказывающие, что полезным может оказаться аргинин. Однако убедительных данных о влиянии ГТ на NО в доступной литературе нет, чем и была продиктована необходимость выполнения нашего исследования.
В клинической медицине активно рассматривается роль эндотелиальных факторов, прежде всего NО, в развитии «болезней цивилизации»: патологического климакса, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и др. Именно поэтому для индивидуального системного подхода к лечению женщин с менопаузальными расстройствами необходимы дальнейшие исследования «семейства» NО, которые в научной литературе немногочисленны.
Доказано, что при хроническом воспалении гениталий развивается хроническое иммунодефицитное состояние, обусловливающее нарушения репродуктивной функции – невынашивание беременности или бесплодие. Последние научные обзоры, посвященные универсальной роли NО [1, 3, 6-9], сосредоточены на биологическом значении образования свободных радикалов при вирусных и бактериальных инфекциях. NO, супероксид и продукты их реализации (пероксинитрит), образующиеся при инфекционных, воспалительных заболеваниях, играют значительную роль в развитии и патогенезе заболеваний: они становятся медиаторами воспаления, модифицируют белки и повреждают нуклеиновые кислоты. При хроническом воспалении эти эффекты продолжаются в течение десяти и более лет, что может привести к инициации канцерогенеза, а результатом длительного процесса, называемого развитием заболевания, становится настоящий рак in vivo [1, 3, 6-8, 14]. Поэтому в возрасте пери- и постменопаузы поиск путей усовершенствования и оптимизации ГТ для профилактики онкопатологии продолжается, с акцентом влияния на производные NО.
Нами был получен декларативный патент на изобретение Украины № 49761А «Способ коррекции системных нарушений в перименопаузе» (опубликован 16.09.2002 г.). Патент заключался в том, что для оптимизации воздействия климонорма как препарата ГТ женщинам дополнительно вводили внутримышечно инъекции пирогенала (индуктора монооксида азота) по 5 мкг с последующим повышением дозы (ежедневно прибавляя по 5 мкг по схеме: 5-10-15-20-25-20-15-10-5-5 мкг) до появления пирогенного эффекта (38 °С). При этом мониторировали плазменные концентрации нитратов и нитритов как стабильных продуктов NO, с последующей коррекцией дозового режима. Однократное временное повышение температуры тела пациентки переносили хорошо, после этого ощущали улучшение общего самочувствия, прилив сил и энергии. Жалоб на нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы зафиксировано не было. Продолжительность введения пирогенала составляла 10 дней, 1 раз в 6 мес.
Дополнительное влияние пирогенала как индуктора эндогенного монооксида азота, во-первых, нормализует деятельность сердечно-сосудистой, половой и иммунной систем, а во-вторых, повышает стабильность эндогенного монооксида азота и чувствительность к нему со стороны органов-мишеней [15]. Эндогенный NO, который индуцируется холинергическими неадренергическими терминалами, усиливает механизм нейромышечной передачи и коррекции эндогенных нарушений. За счет выработки эндогенного NO вместе с продукцией его метаболитов и соответствующей стабилизации последних в организме, как следствие применения ГТ с пирогеналом, уменьшались симптомы КС, возможно, в связи со стимуляцией чувствительности рецепторных систем к стероидным гормонам. Женские половые гормоны влияют на уровень монооксида азота в плазме, осуществляя регулирующие функции во время экспрессии изоэнзима NOS+ [1, 3, 6, 7].
В работах последних лет было доказано кардиопротективное действие монооксида азота [1, 8, 9, 15] – под влиянием ГТ продукция в плазме нитрозольных комплексов NO достоверно повышается. Дозовый режим введения продуцента NO – пирогенала – предполагает постепенное повышение концентрации эндогенного монооксида азота для восстановления чувствительности соответствующих рецепторов к стероидным гормонам, что способствует индивидуализации и оптимизации комплексной терапии для коррекции системных нарушений у женщин в перименопаузе. Из 46 обследованных нами больных с хроническим воспалением гениталий в анамнезе реакция на введение пирогенала была следующей: у 27 (58,7%) пациенток оптимальная пирогенная доза составляла 25 мкг, у 11 (23,9%) – 20 мкг, у 8 (17,4%) – 15 мкг. Введение продуцента NO в инъекционной форме предупреждало возможные последствия коагуляционных нарушений (ни в одном случае не было гиперкоагуляции), эффективно коррелировало с клиническими проявлениями КС (r = + 0,71), со снижением показателей модифицированного менопаузального индекса (ММИ) на фоне повышения концентрации эстрадиола (0,35 ± 0,07 нмоль/л).
Пациентки проходили обследование непосредственно перед терапией и спустя 3, 6 и 12 мес терапии. Все женщины с легкой и средней степенью тяжести КС уже после 3 мес лечения климонормом с пирогеналом практически не имели жалоб. Существенное улучшение после трехмесячного лечения наступило у 33 (71,7%) пациенток, достигнув максимума клинического эффекта (почти 100%) к 6-му месяцу терапии. Наиболее выраженное снижение интенсивности проявлений КС касалось приливов и повышенной потливости.
При оценке эффективности терапии климонормом с пирогеналом хороший и очень хороший эффект достигнут в 93,5% случаев, удовлетворительный – в 4,3% и плохой – в 2,2% случаев.
Поскольку переносимость и безопасность гормональных соединений является одним из важных условий при длительном их использовании, проводилось изучение влияния климонорма с пирогеналом на маркеры «здоровья» печени. Исходно все показатели находились в пределах нормативных значений, кроме повышенного уровня холестерина у 63% женщин. Отсутствие изменения активности аминотрансфераз в течение 6 мес терапии было связано, по-видимому, с низкой гепатотоксичностью препаратов. На фоне терапии не наблюдали существенных изменений показателей функциональной активности печени. Вместе с тем через 3 мес терапии уровень глюкозы снизился на 8,2%, и эта закономерность сохранялась в дальнейшем, что является, безусловно, положительным эффектом лечения. Также на фоне приема климонорма с пирогеналом положительным являлось снижение и уровня общего холестерина, и триглицеридов. По совокупности воздействия климонорма с пирогеналом на различные фракции липидов крови было отмечено снижение коэффициента атерогенности.
Еще один важный аспект – состояние гормонозависимых органов-мишеней и их реакции на ГТ. Рентгенологическая картина молочных желез при маммографии у обследованного контингента женщин в 65,2% случаев соответствовала возрастным изменениям и характеризовалась тотальным замещением всех структурных элементов молочных желез жировой тканью (жировая инволюция); у 34,8% женщин была выявлена диффузная мастопатия с преобладанием фиброза и фиброаденоза (выявленные изменения не являлись противопоказанием для назначения ГТ). При повторной маммографии на фоне 1-2 лет терапии отрицательной динамики не было обнаружено ни в одном случае.
Выбор циклического режима ГТ был обусловлен необходимостью одновременного лечения КС и обеспечения медикаментозно индуцированной регулярной отслойки эндометрия (менструальноподобной реакции). Назначение последовательно эстрогенов и прогестагенов (не менее 10-12 дней ежемесячно) необходимо женщинам с интактной маткой для профилактики развития гиперпластических процессов в эндометрии. В этом и проявляется преимущество относительно сильного антиэстрогенного действия производных 19-норстероидов и особенно левоноргестрела, входящего в состав климонорма, на эндометрий.
У женщин с гиперандрогенией неопухолевого генеза применяли климодиен (2 мг эстрадиола валериата и 2 мг диеногеста) с пирогеналом в течение трех месяцев. После лечения было отмечено снижение индекса массы тела с 26,3 до 26 кг/м², содержания жировой ткани в организме с 38,7 до 32,8%. Также у этих женщин улучшилось качество сна, повысился психический тонус, что выражалось в улучшении познавательных функций и способности концентрировать внимание.
На основании полученных результатов были сделаны следующие выводы. Гормональная терапия климонормом или климодиеном с пирогеналом:
• эффективно снижает тяжесть КС у женщин в перименопаузе, что было доказано снижением ММИ;
• не способствует увеличению массы тела и повышению артериального давления;
• обеспечивает регулярность и стабильность менструального цикла у женщин в перименопаузе, что является реальной профилактикой развития гиперпластических процессов в эндометрии и подтверждено данными ультразвукового мониторинга и гистологическим исследованием эндометрия;
• не имеет серьезных побочных эффектов и не оказывает негативного влияния на биохимические показатели крови;
• на фоне этой терапии отмечалось повышение минеральной плотности костной ткани на 2,6 ± 0,5% за год по сравнению с исходными данными.
Проведенные нами исследования дали основание полагать, что многофакторность причин эндокринного бесплодия или невынашивания беременности при воспалении гениталий в репродуктивном возрасте обусловливает необходимость патогенетической индивидуализации ГТ у пациенток в пери- и постменопаузе с учетом роли NO для выбора оптимальной стратегии лечения.

Литература
1. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. – 1998. – Т. 63. – Вып. 7. – С. 867-869.
2. Гоженко А.І., Манасова Г.С., Зелінський О.О. До питання про роль оксиду азоту в патогенетичних механізмах формування фетоплацентарної недостатності // Вісник Асоціації акушерів-гінекологів України. – 1999. – № 1. – С. 38-42.
3. Горен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота // Биохимия. – 1998. – Т. 63. – Вып. 7. – С. 870-880.
4. Горпинченко В.І. Застосування комплексної методики індукування вироблення монооксиду азоту в лікуванні хворих на еректильну дисфункцію // Ліки України. – 2000. – № 5. – С. 9-10.
5. Дубинина В.Г., Рыбин А.И. Оксид азота у женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия // Репродуктивное здоровье женщины. – 2003. – № 1 (13). – С. 77-79.
6. Здоровье женщин и менопауза / Wenger N.K., Paolelli R., Lenfant C.J.M., Pinn V.W. – Перевод с англ. – М.: Гэотар-Медиа, 2004. – 528 с.
7. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Реутов В.П. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза // Вестник РАМН. – 2000. – № 4. – С. 30-35.
8. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. – М.: Гэотар-Медиа, 2001. – 88 с.
9. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции активности функциональных систем // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. – 2000. – Т. 10, № 4. – С. 16-21.
10. Кириченко І.М. Особливості перебігу клімактеричного синдрому у жінок з ожирінням та методи його корекції: Автореф. дис... канд. мед. наук. – Харків, 2002. – 19 с.
11. Малышев И.Ю., Манукина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. – 1998. – Т. 63. – Вып. 7. – С. 992-1006.
12. Руководство по климактерию / Под ред. Сметник В.П., Кулакова В.И. – М.: МИА, 2001. – 685 с.
13. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. – М.: МИА, 2000. – 592 с.
14. Соловьев А.И. Метаморфозы в „семействе” оксида азота: от зарождения жизни на земле до апоптоза и регуляции клеточных функций и коммуникаций // Лікування та діагностика. – 2003. – № 3. – С. 8-14.
15. Стефанов А.В. Оксид азота в современной фармакологии // Лікування та діагностика. –1999. – № 2-3. – С. 8-10.
16. Cameron I.T., Campbell S. Nitric oxide in the endometrium // Hum. Repod. Update. – 1998. –Vol. 4 (5). – P. 565-569.
17. Cicinelli E., Ignarro L.J., Matteo M.G. Effects of estrogen replacement therapy on plasma levels of nitric oxide in postmenopausal women // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1999. – V. 180. – P. 334-339.
18. Cicinelli E., Ignarro L.J., Schonauer L.M. Steroid modulation of nitric oxide release // Gynecological Endocrinology. – 1998. – Vol. 12, Suppl. 2. – P. 13-15.
19. Facchinetti F., Piccinini F., Zanni A. Estrogen nitric oxide interaction at the vascular level // Gynecological Endocrinology. – 1998. – Vol. 12, Suppl. 2. – P. 21-23.
20. Majmudar N.G., Robinson S.C., Ford G.A. Effects of the menopause, gender and hormone replacement therapy on vascular nitric oxide activity // The Journal of Clin. Endocrinol. and Metab. – 2000. –Vol. 85, No 4. – P. 1577-1583.
21. Tchernov A., Nolan A., Sites C.K. Снижение веса приводит к уменьшению уровней С-реактивного белка у женщин с ожирением в постменопаузе // Климактерий. – 2002. – Vol. 1. – С. 11.