Гормональные контрацептивы и масса тела женщины

В настоящее время наиболее эффективным методом предупреждения нежелательной беременности является гормональная контрацепция, основанная на использовании синтетических аналогов женских половых гормонов. Постоянное совершенствование состава и форм гормональных контрацептивов (ГК) обусловливает их неуклонно растущую популярность не только в странах Западной Европы и Северной Америки, где этот метод используют 30-50% женщин, но и в Украине, где количество пациенток, применяющих ГК, увеличилось с 4% в 90-х годах до 9-15% в 2006-2007 гг. (Татарчук Т.Ф., 2006; Прилепская В.Н., 2007). Одним из факторов, значительно влияющих на выбор контрацептива, кроме сложившегося в данной социальной группе определенного стереотипа, является представление пациенток об изменении веса, сопровождающего использование ГК [1]. Актуальность данного вопроса подтверждается результатами исследований, в которых доказано, что для женщины первостепенное значение, зачастую определяющее выбор контрацептива, имеют возможные колебания массы тела, состояние кожи, быстрота восстановления фертильности после его отмены и удобство использования, в то время как врач прежде всего ориентируется на медицинские критерии приемлемости – возрастные особенности пациентки, наличие генитальной и экстрагенитальной патологии, определенные жизненные и клинические ситуации (после родов, аборта), наличие факторов риска и т.д. [1].
На данном этапе развития контрацепции гормональные противозачаточные средства представлены веществами разного химического состава и отличаются формами и способами введения в организм: эстроген-гестагенные препараты с разными дозами гормонов и чистые прогестины для перорального применения, инъекционные препараты, рилизинг-системы подкожные, внутриматочные, влагалищные и трансдермальные. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются высокоэффективными и обратимыми средствами предохранения от беременности. Индекс Перла современных КОК составляет 0,05-1 на 100 женщин/лет и зависит главным образом от соблюдения правил приема препарата.
В то же время одним из основных факторов, ограничивающих использование ГК, является особенность некоторых из них вызывать изменения метаболизма, сопровождающиеся увеличением массы тела. Учитывая тот факт, что около 40% украинских женщин имеют избыточный вес или ожирение, а также то, что при консультировании о методах контрацепции вопрос о возможном увеличении массы тела наиболее часто задаваемый, данная тематика, несомненно, заслуживает внимания и более детального рассмотрения.
Поскольку существуют определенные особенности назначения ГК у женщин с избыточной массой тела и ожирением, перед тем как дать рекомендации относительно использования контрацептива, каждому специалисту следует выяснить, есть ли у данной пациентки отклонения в весе и степень их выраженности, исходя из чего будет определяться дальнейшая тактика выбора контрацептива.

Проблемы избыточного веса и особенности регуляции массы тела у женщин

В настоящее время ожирение и ассоциированный с ним метаболический синдром (МС) находятся в центре интенсивных научных исследований. Пристальное внимание современной медицинской науки и здравоохранения к избыточной массе тела, ожирению и МС объясняется в первую очередь ассоциированным с МС высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, репродуктивных нарушений, снижением продолжительности и качества жизни (Митченко Е.И., 2008). В результате эпидемиологических исследований, проведенных в некоторых странах в 2002-2005 гг., более высокая частота встречаемости МС в репродуктивном возрасте выявлена именно у женщин. Для пациенток с ожирением по абдоминальному типу в репродуктивном периоде характерны нарушения процессов овуляции и репродукции, в возрасте старше 45 лет значительно повышается риск развития нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистой патологии.
В качестве основного показателя при диагностике ожирения ВОЗ рекомендует использование индекса массы тела (ИМТ), поскольку он имеет высокий уровень корреляции с количеством жировой ткани в организме. Данный индекс рассчитывается как соотношение массы тела, выраженной в килограммах, к росту в метрах, возведенному в квадрат (кг/м²). Оценка ИМТ и риск развития заболеваний представлены в таблице 1.
Таким образом, идеальный вес, не представляющий опасности для здоровья, находится в пределах 18,5-24,99 кг/м². С учетом данного показателя ожирение диагностируют в случаях, когда ИМТ >30 кг/м², а лишний вес – если ИМТ >25 кг/м². Значение ИМТ <18,5 определяется как недостаток веса. Хотя вероятность развития заболеваний, сопутствующих ожирению, резко уменьшается, существует риск развития других расстройств. У женщин недостаточный вес может привести к отсутствию месячных, проблемам с деторождением, остеопорозу, неспособности усваивать некоторые питательные вещества и др. В некоторых случаях ИМТ <20 уже считается недостаточным. Следует отметить, что ИМТ не используется для оценки показателей роста и массы в педиатрии, гериатрии, у беременных и кормящих женщин, у спортсменов и лиц с развитой мышечной массой. При этом ИМТ не дает информации о количестве и характере распределения жировой ткани. Для получения полной картины ожирения используют рентгеновскую денситометрию и магнитно-резонансную томографию. В клинической практике наиболее простой и распространенный способ – вычисление отношения окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) – ОТ/ОБ. При ОТ/ОБ >0,8 говорят об андроидном (абдоминальном) ожирении, когда жир накапливается преимущественно в области передней брюшной стенки. В то же время выделяют подкожно-абдоминальное и висцеральное ожирение (избыток жира в висцерально-мезентериальной области). При ОТ/ОБ <0,7 ожирение называют гиноидным, оно характеризуется избытком жира на бедрах (Milewicz A. et al., 1996).
Характер распределения жира у женщин определяется в основном гормонами яичников и коры надпочечников. Фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний является абдоминальное и особенно висцеральное ожирение, что обусловлено специфическими анатомо-физиологическими свойствами жировой ткани таких локализаций. Она лучше кровоснабжается, метаболически наиболее активна. Адипоциты характеризуются высокой плотностью β-рецепторов, стимуляция которых ведет к липолизу, при относительно низкой плотности α-адренорецепторов и инсулиновых рецепторов, стимуляция которых подавляет липолиз. Жировая ткань в области бедер и ягодиц регулируется главным образом ферментом липопротеинлипазой. Здесь в основном происходят процессы липогенеза, а активность липолиза низкая. В связи с этим гиноидное ожирение не оказывает столь значительного влияния на здоровье, как андроидное [2]. В результате исследований удалось установить, что у большинства женщин адипоциты в области ягодиц, бедер и коленей имеют в шесть раз больше жиросохраняющих α₂-адренорецепторов, чем жировыделяющих β-адренорецепторов. В верхней части тела наблюдается прямо противоположная картина, чем и объясняется преимущественно грушеобразная фигура у женщин, в отличие от яблокообразной у мужчин, у которых большая часть жиросохраняющих рецепторов сконцентрирована в области живота и кишечника. Таким образом, это подтверждает известный факт, что расположение жировых отложений на нашем теле зависит прежде всего от пола, генетической структуры, образа жизни и гормонального баланса.
Прибавка массы тела – это в первую очередь результат нарушения баланса между поступающей с пищей энергией и ежедневным ее расходом на базальный метаболизм, термогенез и физическую активность (Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2009) (рисунок).
Установлено, что на базальный метаболизм приходится 65-70% ежедневного расхода энергии (Douchi T. et al., 1998; Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2009). Существует строгая взаимосвязь между суммарным ежедневным расходом энергии, долей базального метаболизма и массой мышечной ткани, где в основном он и осуществляется. Доказано, что скорость расхода энергии наследуется, поэтому врожденная низкая интенсивность метаболизма может предопределять возможность развития ожирения. Термогенез, или термический эффект пищи, – вторая составляющая (около 10%) суточного расхода энергии. В термогенезе выделяют облигатную функцию, которую невозможно подавить лекарственными препаратами, и факультативную, блокируемую β-адренергическими веществами. Последнее доказывает важную роль симпатической нервной системы в регуляции баланса энергии. На физическую активность тратится в среднем около 25% ежедневного расхода энергии, и эта доля наиболее изменчива – от 10% у слабых и пожилых до 40-50% у хорошо тренированных активных женщин. Именно поэтому от физической активности в значительной степени зависит регуляция массы тела у женщин.
Поскольку большая часть ежедневного расхода энергии приходится на базальный метаболизм, даже небольшие его изменения существенно влияют на массу тела. Так, у женщин репродуктивного возраста в лютеиновой фазе менструального цикла на фоне высоких концентраций прогестерона и относительно низких – эстрадиола увеличиваются расход энергии, масса тела, общее количество потребляемой пищи и содержание жиров в ней [3].
Доказанным является факт, что после достижения 18-летия в дальнейшем наблюдается снижение основного обмена приблизительно на 2% в течение каждого десятилетия (Bjorkelund C. et al., 1996). В то же время многие женщины с возрастом снижают свою физическую активность, при этом отнюдь не уменьшая, а зачастую увеличивая свой дневной рацион [4].

Влияние ГК на метаболические процессы

Поскольку в начале использования первых КОК основной целью фармацевтики было обеспечение эффективного торможения овуляции для всех женщин, большинство из них получали гораздо более высокие дозы гормонов, чем было необходимо. Естественно, что при этом возникали такие побочные эффекты, как метаболические нарушения, избежать которых было практически невозможно (Samsioe G., 1990). В дальнейшем, с накоплением клинического опыта, было отчетливо показано, что синтетические эстрогены, в особенности этинилэстрадиол (ЭЭ), индуцируют некоторые метаболические изменения, которые являются дозозависимыми [4]. Особенно это важно для гемостаза, липидного, углеводного и водно-солевого обменов, участвующих в регуляции массы тела (Fortney J. et al., 1986). Высокие дозы эстрогенов способны стимулировать в печени синтез таких белков, как факторы коагуляции, глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС), и ангиотензиноген. При повышении выработки ангиотензиногена происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что сопровождается увеличением реабсорбции натрия и воды и приводит к задержке жидкости в организме. В лютеиновую фазу в естественном менструальном цикле прогестерон нивелирует минералокортикоидный эффект эндогенных эстрогенов, конкурируя с альдостероном на уровне рецепторов. В норме этот процесс абсолютно сбалансирован, и любой перевес в ту или иную сторону приводит к нарушениям водно-солевого обмена.
Исходя из факта, что именно эстрогенный компонент комбинированных контрацептивов индуцирует выделение альдостерона, что сопровождается увеличением массы тела, логично было бы ожидать отсутствия данного нежелательного эффекта при применении прогестагенсодержащих контрацептивов, таких как медроксипрогестерона ацетат (ДМПА), – Депо-Провера. Однако множество сравнительных исследований показывают, что прибавка массы тела на фоне применения ДМПА значительно выше, чем в группе контроля и группе пользователей КОК. По данным W.L. Risser et al. (1999), большинство пользователей КОК за 12 мес либо потеряли в весе, либо прибавили менее 5%, в то время как 44% женщин, применяющих ДМПА, прибавили более 10% от их первоначальной массы тела. Возможно, подобное увеличение массы тела связано с некоторым андрогенным влиянием синтетических прогестагенов и изменением инсулинорезистентности в связи с этим. Кроме того, для синтетических прогестагенов (в отличие от натурального прогестерона) не характерен антиминералокортикоидный эффект.
Общеизвестным является факт, что для большинства прогестагенов первого и второго поколений характерна довольно высокая анаболическая активность. При этом появление гестагенов третьего поколения, практически не обладающих указанным действием, во многом может определить частоту снижения этого побочного эффекта. Отеки и пастозность конечностей также частично обусловлены анаболическим влиянием стероидов на водно-солевой обмен организма. Именно поэтому весьма показательным является снижение частоты развития и интенсивности данного побочного эффекта при применении современных низкодозовых препаратов, содержащих прогестагены третьего поколения. Особенно существенно это в отношении андрогензависимых проявлений, которые, по некоторым данным, являются причиной отказа от продолжения приема КОК в 20-25% случаев. Индикатором степени андрогенности того или иного прогестагена, а значит и уровня свободного тестостерона, от величины которого зависит проявление ряда побочных эффектов (увеличение массы тела, появление акне и т.д.), является изменение уровня ГСПС. Прогестагены с выраженным андрогенным эффектом подавляют индуцированное эстрогенами повышение уровня ГСПС. КОК, содержащие прогестагены 3-го поколения (гестоден, дезогестрел и норгестимат), которые обладают минимальной андрогенностью, напротив, обусловливают повышение уровня ГСПС.
Доказано, что при снижении толерантности к углеводам и развитии гиперинсулинизма ускоряются процессы утилизации энергии в жировые депо и увеличивается накопление жира, преимущественно по абдоминальному типу. Проведенные исследования показали, что высокие дозы эстрогенов и прогестагенов индуцируют снижение толерантности к глюкозе и повышают концентрацию инсулина в плазме (Rosenbaum H., 1990; Доброхотова Ю.Э., 2008). В дальнейшем при появлении новых КОК с уменьшенной дозой гормонов удалось добиться минимизации их влияния на углеводный обмен, что подтверждается практически неизмененными уровнями глюкозы и инсулина в крови. Исследованиями последних лет доказано, что при применении высокоселективных прогестагенов 3-го поколения в сочетании с низкими и ультранизкими (15 и 20 мкг ЭЭ) дозами эстрогенов не выявлено клинически значимых изменений параметров углеводного обмена [5, 6]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что влияние ГК на углеводный обмен обусловлено действием как эстрогенного, так и прогестагенного компонентов и является дозозависимым. Минимизация влияния на углеводный обмен достигается выбором препаратов с минимальной дозой эстрогена в сочетании с высокоселективными прогестагенами 3-го поколения [4, 6, 7].
Подтверждением того факта, что определенное пищевое поведение (употребление более калорийной, жирной пищи) ускоряет процессы накопления жира в организме, являются результаты, полученные L.H. Eck и A.G. Bennet в 1997 г. [8]. Ученые проводили сравнительное исследование женщин, принимающих и не использующих оральные контрацептивы (ОК) по следующим параметрам: основной обмен, физическая активность и профиль диеты, т.е. качественный состав потребляемой пищи. Сравнительный анализ показал, что женщины, использующие ОК (трехфазный КОК, содержащий 35 мкг ЭЭ и 0,5-0,75-1 мг норэтиндрона), по сравнению с теми, кто не применял гормональную контрацепцию, употребляли в пищу гораздо больше жиров, чем углеводов. При этом показатели основного обмена и физической активности достоверно не различались. Авторы сделали вывод, что поскольку употребление более жирной пищи приводит к более активному увеличению массы тела, то очевидно, что даже изменение пищевого поведения при приеме КОК может быть причиной повышения процента жировой ткани в организме.
В исследованиях Litchfield и Grunvald (1988) установлена абсолютная корреляция дозы эстрогена с показателями массы тела, окружностью бедра и плеча и периферическим распределением жира у молодых (18-26 лет) женщин, использующих ОК с различной дозой эстрогенного компонента.

Изменения веса у женщин, принимающих ГК, и тактика их ведения

В Кокрановской базе данных в 2009 г. представлен обзор исследований, посвященных изучению влияния комбинированных контрацептивов на массу тела [9]. Результаты некоторых клинических испытаний, а именно количественные изменения показателей массы тела в зависимости от состава сравниваемых ГК, представлены в таблице 2.
Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод, что влияние эстрогенного компонента контрацептивов на пищевое поведение и периферическое распределение жира является дозозависимым, а для нейтрализации всех метаболических путей набора веса желательно использование контрацептивов с минимальными дозами эстрогенного компонента (15-20 мкг ЭЭ) в сочетании с высокоселективными прогестагенами 3-го поколения (например дезогестрелом) [4].
На основании многолетнего опыта использования ГК были предложены различные методы понижения или нивелирования побочных эффектов, возникающих при их использовании. Так, тактика ведения пациенток, предъявляющих жалобы на увеличение массы тела, связанное с использованием ГК, подразумевает следующие варианты [10, 11].
Во-первых, быстрая прибавка в весе, которая носит циклический характер, обусловлена чаще всего действием эстрогенов. В таких случаях оптимальным будет переход на ГК с более низкой дозой эстрогенов.
Во-вторых, незначительное, умеренное, но постоянное увеличение веса. Данная ситуация объясняется преимущественным влиянием андрогенов на метаболические процессы организма пациентки. Решением этой проблемы будет назначение КОК с другим типом или более низкой дозой гестагенов.
В случаях, когда возникает необходимость использования более высокодозированных ГК, уменьшить их влияние на углеводный обмен и пищевое поведение достаточно сложно [4]. Некоторые авторы для минимизации эстрогенового влияния на водно-солевой обмен рекомендуют использовать антиминералокортикоидные препараты: прогестагены с антиминералокортикоидным эффектом (производные спиронолактона, дроспиренон). Однако выраженная антиминералокортикоидная активность дроспиренона (3 мг дроспиренона сходны по активности с 25 мг спиронолактона) может способствовать развитию гиперкалиемии (особенно у пациенток с нарушениями функции почек, печени и недостаточностью надпочечников), а также при одновременном использовании калийсберегающих диуретиков. Длительный прием препаратов КОК с выраженным антиминералокортикоидным эффектом требует проведения регулярной оценки водно-солевого обмена и профилактики гиперкалиемии.
При выборе метода гормональной контрацепции нужно учитывать не только дозировку эстрогенного компонента, но и способ введения гормонов в организм женщины. Исследованиями M.W. Van Den Heuvel et al. (2005) было доказано, что способ введения может оказывать значительное влияние на степень гормонального воздействия (частоту появления побочных эффектов, в том числе увеличения массы тела) при одной и той же дозировке. Во время исследования сравнивали фармакокинетические свойства ЭЭ в трех методах контрацепции: влагалищное кольцо (15 мкг ЭЭ/сут), пластырь (20 мкг ЭЭ/сут) и КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ. Результаты исследования показали, что максимальный уровень концентрации ЭЭ наблюдался при использовании КОК; у пациенток, применяющих пластырь, он был в 1,6 раза меньше. При этом наименьшее значение максимальной концентрации ЭЭ было отмечено при использовании влагалищного кольца. Кроме того, женщины, применявшие кольцо, подвергались эстрогенному воздействию в 3,4 раза меньше, чем при использовании пластыря, и в 2,1 раза менее интенсивному, чем при приеме КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ.
Результаты исследований, проведенных в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова (Россия) [2] показали, что влияние современных КОК на липидный спектр зависит не только от их химической структуры, дозировки и способа применения, но и от исходного уровня липидов конкретной пациентки, что в очередной раз подтверждает существенное влияние факторов наследственности и во многом предопределяет изменения массы тела при назначении ГК.
Учитывая все вышеизложенное, можно рекомендовать следующее:
1. В связи с особенностями механизма действия ГК для длительного применения необходимо провести обследование гормональной и иммунной систем женщины, а также тщательное изучение анамнеза.
2. Следует определить, относится ли пациентка к категории лиц с избыточным весом или ожирением, а также выявить наличие предрасположенности к нарушению липидного и углеводного обменов.
3. Необходимо обязательно предупредить женщину о возможных колебаниях веса и методах решения этой проблемы.
4. Дать рекомендации относительно соблюдения диеты, поддержания необходимого уровня физической нагрузки.
5. При назначении КОК следует отдавать предпочтение препаратам, содержащим низкие дозы гормонов и прогестины последних поколений.

Литература
1. Glasier A. et al. Attitudes of women in Scotland to contraception: a qualitative study to explore the acceptability of long-acting methods // Journal of Family Planning and Reproductive Health Care. 2008, 34: 4, 213-217.
2. Simkin-Silverman L.R., Wing et al. Maintenance of cаrdiovascular risk factors changes among middle-aged women in a lifestyle intervention trial Women’s. Health 1998; 4: 255-71.
3. Crook D. The metabolic consequences of treating postmenopausal women with non-oral hormone replacement therapy. Brit. J. Obstet. Gynecol. 1997; 104: 4-13.
4. Доброхотова Ю.Э. Современные гормональные контрацептивы и масса тела // Consilium medicum. – 2008. – № 5. – Т. 10.
5. Berga S.L. Metabolic and endocrine effect of the desogestrel containing oral contraceptive Mircette. Am. J. Obst. Gyn. 1998, Jul; 179 (1): S9-17.9.
6. Серов В.Н., Пауков С.В. Оральная гормональная контрацепция. – М.: Триада-Х, 1998.
7. Гормональная контрацепция / Под ред. В.Н. Прилепской. – М.: Медпресс, 1998.
8. Eck L.H., Bennet A.G. Difference in macronutrient selections in users and nonusers an oral contraceptive. Am. J. Clin. Nutr. 1997, Feb.; 65 (2): 419-24.
9. Gallo M.F., Lopez L.M., Grimes D.A., Schulz K.F., Helmerhorst F.M. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD003987. DOI: 10.1002/14651858.CD003987.pub3.
10. Murtagh J. Family Planning. In: General Practice. 3rd ed. Sydney: McGraw-Hill, 2003; p. 958-65.
11. Sexual Health and Family Planning Australia. Contraception: an Australian clinical practice handbook. Ashfield: Sexual Health and Family Planning Australia, 2006.