Скрининг наследственно обусловленного рака в повседневной практике гинеколога

На сегодняшний день роль генетических факторов в развитии рака не подвергается сомнению. Настороженность врача и пациентки при наследственности, отягощенной тем или иным онкологическим заболеванием, позволяет проводить эффективные мероприятия по активной профилактике рака. Предлагаем вашему вниманию обзор статьи Sh. G. Snow из Медицинской школы Фейнберга Северо-­Западного университета (Чикаго, США), посвященной вопросам диагностики наследственных форм рака.

Количество клинических проблем, с которыми сталкиваются гинекологи во время приема пациенток, ежедневно возрастает. Стремление к комплексной организации медицинской помощи обусловливает важность установления приоритета угрожающих жизни факторов риска. Выявление патогенной (вредной) мутации гена наследственного рака позволяет клиницисту применить жизнесохраняющую, превентивную тактику ведения больной для снижения риска развития рака и улучшения его ранней диагностики. Знание наследственного анамнеза пациентки и степени риска развития рака в ее семье обусловит выбор врачебной стратегии. Не имея сведений о персональном и/или семейном анамнезе рака, врач не в состоянии определить оптимальные терапевтические опции даже при простейшей гинекологической проблеме. Следовательно, необходим обязательный систематический анализ персонального и семейного риска развития рака для каждой женщины на каждом приеме и обследование соответствующих лиц на наследственные формы этого заболевания.

Приведенные ниже клинические случаи демонстрируют важность онкологической настороженности и осведомленности врача в отношении наследственного рака.

Клинический случай 1. Ведение пациентки с фибромиомой и мутацией BRCA1

Пациентка Н. Р., 40 лет; акушерский анамнез – отсутствие беременностей и родов. Обратилась с целью независимой консультации по поводу лейо­миомы матки больших размеров. Ранее полученное лечение включало консервативную терапию с применением медикаментов, процедуру дилатации и кюретажа. В результате у нее усилилась меноррагия, что привело к анемизации. Была рекомендована гистерэктомия, но женщина пожелала получить консультацию независимого специалиста, чтобы обсудить варианты сохранения матки.

Персональный анамнез больной отягощен наличием фибромиомы, проведением процедуры дилатации и кюретажа, а также биопсии молочной железы. В процессе сбора семейного анамнеза выяснилось, что у одной тети по отцовской линии диагностирован рак молочной железы в возрасте 50 лет, у второй – рак яичников в таком же возрасте, а у кузины по отцу – рак молочной железы в 30 лет.

Пациентке было проведено генетическое обследование, по результатам которого была идентифицирована мутация гена BRCA1, обусловливающая предрасположенность к раку молочной железы и яичников. Женщина приняла решение против применения органосо­храняющего лечения. Ей было проведено робот-ассистированную тотальную лапароскопическую гистерэктомию и билатеральную сальпингоофор­эктомию, а также коже- и сосоксохраняющую билатеральную мастэктомию с реконструкцией молочных желез. Таким образом, проведенные вмешательства у этой пациентки значительно снизили риск развития рака молочной железы и яичников.

Определение наследственной предрасположенности к раку крайне необходимо проводить лицам с семейным анамнезом злокачественных новообразований, чтобы можно было обсудить соответствующие хирургические опции и альтернативные методы лечения. До генетического тестирования пациентке Н.Р. были рекомендованы абляция эндометрия, эмболизация маточной артерии, миом­эктомия и гистерэктомия без билатеральной сальпингоофорэктомии. Однако ни один из этих вариантов терапии не способствует снижению риска развития рака яичника и фаллопиевых труб, достигавшего у этой женщины 44 %.

Клинический случай 2. Преконцептуальное обследование способствует целенаправленному скринингу во время беременности

Пациентка А. Р., 36 лет, акушерский анамнез – первая беременность. Обратилась по поводу ректального кровотечения на сроке гестации 28 нед.

Персональный анамнез не отягощен. Согласно сведениям семейного анамнеза, бабушка по материнской линии заболела раком матки в 42-летнем возрасте, а у дяди по материнской линии диагностирован рак толстой кишки в возрасте 53 лет.

До беременности женщине проведено генетическое тестирование и обнаружена вредная мутация ТР53, повышающая риск развития рака толстой кишки, матки, молочной железы и других видов рака. Затем ей были выполнены колоноскопия, биопсия эндометрия и маммография непосредственно перед зачатием. Зная о нормальных результатах колоноскопии, проведенной за 8 мес до ректального кровотечения во время беременности, лечащий врач назначил ректоскопию, по результатам которой диагностирован внутренний и наружный геморрой. Заболевание пролечено с применением местной терапии.

Акушеры-гинекологи довольно редко встречаются с ректальным кровотечением у здоровой беременной женщины. Наиболее частой причиной его является геморрой. Приблизительно 25-35 % беременных страдают геморроем; в некоторых популяциях частота данной патологии в ІІІ триместре достигает 85 %. Пациентка с семейным анамнезом рака может иметь вредную мутацию в одном из нескольких генов рака, что повышает риск раннего появления у нее злокачественного новообразования толстой кишки. Учитывая семейный анамнез этой пациентки, без сведений о генетическом статусе колоноскопия до беременности не была показана. Владение генетической информацией помогает определить контингент больных, в случае ректального кровотечения нуждающихся в обследовании для профилактики или диагностики рака толстой кишки. Эти знания также способствуют идентификации лиц, которые должны пройти скрининговую колоноскопию до наступления беременности.

Клинический случай 3. Выбор способа контрацепции, исходя из установленного риска развития рака

Пациенка Д. И., 44 лет, акушерский анамнез – одна беременность, закончившаяся родами. Обратилась за консультацией по поводу вариантов контрацепции. Рассматривалась возможность применения прогестиновой длительной обратимой контрацепции (LARC), гистероскопической стерилизации путем окклюзии маточных труб или лапароскопической перевязки труб.

В то время как персональный анамнез женщины был не отягощен, семейный – содержал сведения о том, что тете по материнской линии был диагностирован овариальный рак в возрасте 45 лет, бабушке – рак молочной железы в 65 лет, и у матери выявлен рак легких в 32 года.

Пациентке проведено генетическое обследование и идентифицирована вредная мутация BRCA2. Полученная информация дала возможность обстоятельно обсудить риски и пользу различных методов контрацепции. Женщина выбрала проведение лапароскопической супрацервикальной гистерэктомии и билатеральной сальпингоофорэктомии.

В данном случае при отсутствии информации о генетическом статусе пациентки подходящими вариантами контрацепции могли быть прогестиновая LARC и окклюзия труб с помощью системы Essure или лапароскопическая перевязка труб. Однако в отношении снижения риска рака яичников и фаллопиевых труб у этой пациентки ни один из перечисленных способов не имеет такой же эффективности, как билатеральная сальпинго­офорэктомия. Более того, данный метод вряд ли был бы рассмотрен как возможная опция при отсутствии тестирования на наследственно обусловленный рак.

Клинический случай 4. Тазовая боль и дисменорея: тактика ведения c учетом результатов генетического тестирования

Пациентка О. Н., 46 лет, акушерский анамнез – три беременности, три родоразрешения. Обратилась по поводу синдрома тазовой боли и дисменореи. При УЗИ выявлено незначительное увеличение размеров матки, признаки аденомиоза и нормальные придатки.

Из персонального анамнеза женщины известно, что она перенесла три операции кесарева сечения и процедуру абляции эндометрия. В семейном анамнезе у бабушки по матери диагностирован рак толстой кишки в возрасте 60 лет и рак яичников в 80 лет; у матери установлен диагноз рака толстого кишечника в 58 лет.

На основании данных анамнеза была предположена вероятность развития у пациентки синдрома наследственного рака молочной железы и яичников, синдрома Линча, а также нескольких других форм наследственного рака. Ей проведено тестирование на наследственные формы рака. Была идентифицирована мутация BRCA2, остальные тесты показали отрицательные результаты.

Женщина предпочла проведение робот-ассистированной тотальной лапароскопической гистерэктомии и билатеральной сальпингоофорэктомии. После оперативного вмешательства отмечено облегчение тазовой боли.

При отсутствии информации о наличии вредной канцерогенной мутации для ведения этой пациентки могла быть выбрана совершенно другая тактика. Терапевтические опции могли включать консервативное медикаментозное лечение или гистерэктомию без билатеральной сальпингоофорэктомии. Эти варианты терапии не могли повлиять на снижение риска рака яичников и фаллопиевых труб. Скрытые формы рака данной локализации выявляют в 2-26 % случаев билатеральной сальпингоофорэктомии, проведенной у асимптомных пациенток с мутацией BRCA. Если бы сальпингоофорэктомия с гистерэктомией была проведена в отсутствие информации о генетическом статусе пациентки, не был бы осуществлен анализ перитонеальных смывов; органы и ткани могли быть морцеллированы, и патоморфолог не имел бы возможности тщательного исследования препаратов на скрытый злокачественный процесс. Таким образом, наличие генетической информации изменило не только решение о ведении больной, но и интраоперативную тактику.

Клинический случай 5. Реализация репродуктивной функции по результатам генетического тестирования

Пациентка Л. И., 31 года; акушерский анамнез – отсутствие беременностей, безуспешные попытки зачатия в течение 12 мес. Обратилась для обсуждения опций восстановления фертильности.

Персональный анамнез не отягощен, однако в семейном анамнезе имеются сведения о наличии мутации гена MLH1 по материнской линии.

При обследовании у женщины выявлено носительство вредной мутации MLH1. Она выбрала проведение экстракорпорального оплодотворения с преимплантационной генетической диагностикой в отношении MLH1.

Не имея сведений о ее MLH1-статусе, можно было рассмотреть множество терапевтических опций, например таких как внутриматочная инсеминация с индукцией овуляции и искусственное оплодотворение без предварительной генетической диагностики. Вариант преимплантационной диагностики с возможностью избежать MLH1-мутации не был бы рассмотрен при отсутствии результатов генетического тестирования.

Понимание генетической информации у пациенток не только дает возможность применения соответствующих мер ранней диагностики и профилактики, но также позволяет реализовать их репродуктивную функцию и рассмотреть варианты предотвращения передачи генов наследственного рака потомству.

Определение риска наследственного рака

Сбор и оценка данных семейного анамнеза касательно рака должны стать стандартом ведения пациенток в повседневной практике.

Однако следует отметить, что многие клиницисты не анализируют анамнез каждой пациентки во время каждого визита. Внедрение соответствующего протокола представляет первостепенную важность для организации успешного ведения больных и обеспечения их безопасности.

Первым шагом является обстоятельный расспрос относительно наличия случаев рака в семье (желательно с использованием специального опросника) каждой женщины, приходящей на прием; следующим – оценка семейного анамнеза для выявления у нее критериев для направления на обследование. Подлежащим обследованию пациенткам после подписания информированного согласия относительно генетического тестирования проводится забор крови или соскоб со слизистой ротовой полости. Затем врач объясняет им полученные результаты и составляет план ведения в зависимости от положительного или отрицательного результата.

В прошлом клиницисты вынуждены были направлять всех пациенток для генетического тестирования к консультанту высшего уровня. В США насчитывается менее тысячи специалистов по генетике, консультирующих по вопросам рака, и большинство из них работают в городской местности. К тому же более 50 % женщин, направленных на генетическое консультирование, или не смогли явиться на прием, или имели проблемы, помешавшие обследованию их консультантом-генетиком. В представленном алгоритме обследования с использованием модели целенаправленного поиска риска приняты во внимание эти трудности системы здравоохранения.

Панель диагностики наследственного рака

В свете данных, предполагающих, что многие гены ответственны за развитие одинаковых проявлений наследственного рака, и с учетом последних достижений молекулярной биологии при формировании панели генетических тестов используется комплексный подход. Такая организация тестирования показывает, что несколько генов могут быть ассоциированы с одной локализацией рака, и в то же время разные формы этого заболевания могут определяться одним геном. Панель тестов предлагает простой процесс определения риска наследственного рака, и ее использование позволяет упростить направление на обследование по поводу нескольких форм, а также идентифицировать большее количество мутаций. В целом, диагностическая панель обеспечивает большую надежность относительно идентификации риска рака у пациентки и уверенность в выборе метода лечения.

По итогам проведения по инициативе ВОЗ месяца повышения осведомленности в отношении овариального рака (в сентябре) и рака молочной железы (в октябре) важно признать практическую значимость оценки степени риска наследственного рака и панели генетических тестов для профилактики и раннего выявления этого вида онкологии. Началом решения проблемы является использование стандартизированного протокола сбора и оценки данных семейного анамнеза рака для каждой пациентки при каждом визите.

Не все лаборатории одинаковы

Генетическая информация может оказаться бесполезной, если анализы не будут проведены с надлежащей точностью. Учитывая множество новых генетических тестов, разработанных в последние годы, врачу важно определить лаборатории с наиболее точными методиками исследований и предоставлением поддерживающих ресурсов для интерпретации результатов. Рассматривая точность результатов, необходимо отметить, имеются ли в лаборатории программы для корректной идентификации генетических вариантов (аллелей) и готовы ли специалисты-генетики помочь клиницисту в интерпретации результатов.

Важнейшая часть работы врача

Первая заповедь врача гласит: «Не навреди». Исходя из этого, в основе выбора терапевтических опций лежит знание всех аспектов здоровья пациентки. Даже во время обычного приема, например при обсуждении способов контрацепции, необходимо понять, имеется ли у женщины риск наследственного рака. Отсутствие этой информации препятствует надлежащему консультированию по вопросам лечения. Ошибки, допущенные во врачебной тактике, могут повысить риск развития угрожающего жизни заболевания. Идентификация лиц группы риска способствует снижению степени риска развития рака и раннему его выявлению. Профилактика угрожающего жизни заболевания, такого как наследственный рак, является важнейшей частью работы врача.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: Sh. G. Snow.

Incorporating hereditary cancer syndrome screening into daily practice // Supplement to OBG management, September 2014 / www.obgmanagement.com