Инновации и тренды в клинической фармакологии вагинальных форм гестагенов

На основании аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы проанализированы фармакологические особенности и преимущества таблеток натурального прогестерона для вагинального введения на примере препарата Лютеина (производства «Адамед», Польша). В ходе проведенного анализа обоснована клиническая эффективность такой терапии.

Ключевые слова: вагинальная лекарственная форма, фармакокинетика, биодоступность, микронизированный прогестерон, Лютеина.

Прогестерон – это прогестационный стероидный гормон, который играет огромную роль в жизни каждой женщины. От его достаточного количества зависит не только возможность возникновения беременности, но и ее благополучное течение и завершение ввиду того, что этот гормон запускает и контролирует множество биологических процессов в репродуктивной системе женщины [1-3].

Для улучшения биодоступности натурального прогестерона на сегодняшний день применяется микронизация – способ повышения растворимости с помощью уменьшения размера частиц лекарственного вещества. Эта методика реализуется с помощью сублимационного, распылительного, лиофильного и других видов сушки, которые приводят к тому, что при измельчении частиц происходит увеличение рабочей поверхности соприкосновения с водой, благодаря чему достигается ускорение процесса растворения [5, 6]. В ряде исследований установлено, что за счет изменения размеров и формы частиц лекарственных субстанций достигается не только более высокая биодоступность, но и значительно снижается частота возникновения нежелательных эффектов при применении данного лекарственного средства. Экспериментально доказана и научно обоснована принципиальная значимость получения твердых дисперсий для повышения растворимости и скорости растворения лекарственного вещества [1, 3, 7, 8].

Также с целью повышения биодоступности прогестерона для интравагинального применения разработаны современные препараты, в т.ч. гели и таблетки. Доказано, что чем выше концентрация прогестерона в плазме крови после интравагинального введения, тем выше она и в органе-мишени. Вагинальные таблетки и/или вагинальный гель – единственные формы прогестерона, утвержденные Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) для вагинального применения (http://www.accessdata.fda.gov).

В рандомизированном открытом исследовании при участии 14 женщин в постменопаузе, перенесших трансабдоминальную гистерэктомию, E. Cicinelli et al. (2000) сравнивали концентрации прогестерона в сыворотке крови/ткани эндометрия после вагинального (в форме геля, 90 мг) и внутримышечного введения (50 мг) его препаратов. В результате было установлено, что уровень прогестерона в эндометрии/сыворотке крови был заметно выше у женщин, получавших прогестерон per vaginum, по сравнению с внутримышечными его инъекциями (р < 0,005) [19].

Таким образом, исходя из вышеизложенного, в основе решения проблемы повышения клинической эффективности препаратов натурального прогестерона лежит необходимость соблюдения строгого соответствия между их лекарственной формой и путем ее введения, что приводит к формированию оптимальных пиковых концентраций прогестерона в плазме крови.

Цель исследования заключалась в обосновании эффективности применения препарата Лютеина на основе микронизированного прогестерона (производства «Адамед», Польша) на мировом и национальном уровнях.

Эффективность клинического применения вагинальной формы прогестерона (Лютеина) как на ранних (табл. 1), так и на поздних сроках беременности (табл. 2) обусловлена, во-первых, созданием высокой и стабильной физиологической концентрации активного вещества в плазме крови при введении препарата в низких дозах. Во-вторых, при использовании вагинальных форм прогестерона возникает так называемый эффект первого прохождения его через матку. Благодаря этому прогестерон оказывает влияние непосредственно на орган-мишень – матку и ее шейку. И, в-третьих, самая главная особенность вагинальной формы прогестерона – это отсутствие эффекта прохождения через печень, что снижает риск побочных эффектов и одновременно повышает эффективность такой фармакотерапии.

Так, в исследовании R. Romero et al. (2012) установлено, что вагинальное введение прогестерона снижает риск преждевременных родов на 42 % и неонатальной заболеваемости и смертности на 43 % [13].

На XXI конгрессе Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO) в 2015 г. была разработана стратегия профилактики и лечения преждевременных родов, основанная на назначении прогестерона в виде вагинальных таблеток или вагинального геля [14].

И. А. Жабченко (2015) представлен алгоритм лечебно-диагностических и профилактических мероприятий при истмико-цервикальной недостаточности с использованием препарата микронизированного прогестерона (Лютеина), который назначается сублингвально, а затем вагинально 2 раза в сутки по 50-150 мг [11].

В своем исследовании (2004) А. Г. Резников доказал, что при применении вагинальной формы прогестерона частота развития головной боли снижается в 2 раза, а сонливости – в 6 раз по сравнению с другими способами введения этого гормона, что подтверждено в работах и других авторов [10, 15, 16].

Результаты клинических исследований, проведенных под руководством О. В. Булавенко и соавт. (2015), свидетельствуют, что препарат Лютеина эффективен при лечении гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста с избыточной массой тела. Так, было доказано, что назначение его 80 женщинам позднего репродуктивного возраста (средний возраст 38,9 ± 2,3 года) с гиперплазией эндометрия и избыточной массой тела (ИМТ 25,16 ± 4,66 кг/м²) в течение 6 мес не вызывает нарушений со стороны функции печени. Это позволяет рекомендовать препарат Лютеина для широкого применения в акушерско-гинекологической практике для лечения женщин позднего репродуктивного возраста с избыточной массой тела и гиперпластическими процессами эндометрия [22, 23].

В исследовании В. И. Пирогова и С. А. Шурпяк (2011) изучали исходы вагинального использования препарата Лютеина в дозе 100 мг 2 раза в сутки до достижения эффекта (в течение от 3 до 14 нед) у 30 беременных с клинически подтвержденными проявлениями угрозы невынашивания. В результате была показана хорошая переносимость прогестерона для интравагинального применения и отсутствие местных и системных побочных реакций. Таким образом, авторами доказана клиническая эффективность препарата Лютеина в купировании угрозы прерывания беременности и установлено, что при своевременно начатой терапии беременность удается пролонгировать до срока 37-38 нед у 86,7 % пациенток с исходно низким уровнем прогестерона [25].

Согласно данным литературных источников, на сегодняшний день на мировом фармацевтическом рынке присутствуют различные лекарственные формы прогестерона (таблетки, капсулы, гели, растворы и пр.) с разными путями их введения (per os, сублингвально, вагинально и внутримышечно) [9] (табл. 3).

Однако именно вагинальная форма прогестерона как средство предотвращения преждевременных родов включена в клинические рекомендации европейских, канадских и американских профессиональных ассоциаций. Это свидетельствует о доскональном изучении данного вопроса и подтверждается рядом исследований, свидетельствующих о том, что применение именно вагинальной формы прогестерона обеспечивает хорошие результаты в профилактике преждевременных родов [10-12].

При вагинальном введении прогестерона целесообразно использование только таблеток и/или геля, которые были разработаны специально для применения per vaginum, так как каждый путь введения лекарственного препарата имеет свою соответствующую лекарственную форму. Эта особенность таблеток для интравагинального использования связана с тем, что при разработке определенной лекарственной формы, которая будет применяться посредством соответствующего пути введения, задействованы специальные технологии и определенные вспомогательные вещества. Так, помимо активных субстанций, в состав любой вагинальной таблетки входят вспомогательные компоненты, которые могут существенно влиять на фармакологическую активность лекарственного средства и его потребительские качества [17].

Известно, что вспомогательный состав и технология производства таблеток Лютеина способствуют повышению терапевтической эффективности основных составляющих препарата, обеспечивая их максимальный контакт со слизистой влагалища и достаточную длительность их присутствия в полости матки с минимизацией раздражения слизистой оболочки. Указанные особенности обеспечиваются следующими свойствами таблеток Лютеина:

• компактная удлиненно-приплюснутая форма таблетки увеличивает площадь контакта со слизистой – она удобно располагается во влагалище, минимизируя ощущение инородного тела внутри;
• таблетка имеет гладкую глянцевую поверхность и округлые края, скользит после введения, не раздражая слизистую влагалища. Эта ее особенность обусловлена наличием в ее составе стеарата магния, который вводится в конце технологического процесса производства таблетки. Представляя собой совокупность тонких частиц, стеарат магния слоями распределяется по поверхности матричной таблетки, а образующаяся при этом пленка обеспечивает длительный смазывающий эффект;
• таблетка не распадается при контакте с железистым секретом влагалища, а начинает медленно послойно растворяться, что обусловлено ее специальной структурой. В частности, на начальном этапе производства вагинальной таблетки создаются двухуровневые гранулы, содержащие активные вещества;
• гранулы строго калибруются по размеру (некондиционные отсеиваются), после чего обволакиваются специальной смесью (полимолекулярный компонент, разрыхлитель и связывающая субстанция), которая создает структуру матричной таблетки: гранулы активных веществ скрепляются связующими «мостиками», которые во влажной среде начинают постепенно (послойно) растворяться.

Вышеуказанные свойства вагинальных таблеток Лютеина жестко контролируются как на этапе производства препарата, так и в его готовой лекарственной форме. Важно также подчеркнуть, что препарат Лютеина полностью соответствует стандартам производства GMP (по материалам: «Новости GMP», http://gmpnews.ru).

Известно, что вагинальные таблетки Лютеина содержат минимальное количество лимонной кислоты. Благодаря этому не изменяется кислотность влагалищной среды, что особенно важно при такой часто распространенной патологии, как бактериальный вагиноз. Именно кислая среда влагалища исполняет роль «эволюционного фильтра», поскольку такой кислотный барьер может преодолеть только здоровый сперматозоид. Если изменяется кислотная среда влагалища, то тогда теряется эта функция, и оплодотворить яйцеклетку может абсолютно неполноценный сперматозоид.

Для клинического применения особенно важна такая характеристика препарата, как биодоступность, которая отражает его эффективность и безопасность. Основным параметром биодоступности является количество препарата, которое попадает в кровь, т.е. пиковая концентрация действующего вещества в плазме крови.

Рисунок. Динамика распада таблетки Лютеина в тесте «Растворение» (Лукьянчук В. Д., Кузнецова О. В., 2016) [18]

 

Рисунок. Динамика распада таблетки Лютеина в тесте «Растворение» (Лукьянчук В. Д., Кузнецова О. В., 2016) [18]

Так, в исследовании В. Д. Лукьянчук и О. В. Кузнецовой (2016) установлено, что таблетки Лютеина для вагинального применения имеют высокую степень растворимости (распада), что способствует увеличению доступности активного вещества непосредственно в месте введения (аппликации) (рисунок) [18].

Авторами доказано, что исследованный препарат Лютеина соответствует современным требованиям к лекарственным средствам для интравагинального применения, поскольку в среде, приближенной к вагинальной, с рН 4,5 ± 0,5 и температурой 37 ± 0,5 °С таблетка растворяется в течение 5 мин. За это время освобождается активное вещество, что обеспечивает высокий уровень его биодоступности [18].

В работе О. В. Голяновского и соавт. (2016) изучена эффективность применения микронизированного прогестерона в таблетированной лекарственной форме для вагинального введения (препарат Лютеина) в комплексной терапии угрозы прерывания беременности. Авторами доказано, что при интравагинальном использовании микронизированного прогестерона для лечения и профилактики преждевременных родов достоверно снижается частота данной патологии и улучшаются перинатальные последствия [20]. Также авторами была изучена динамика изменения концентрации прогестерона в плазме крови у 60 беременных с угрозой преждевременных родов. По результатам проведенного исследования было установлено, что у пациенток, которым прогестерон вводили внутримышечно, его концентрация на 3-тьи сутки была более низкой, чем в группе интравагинального использования прогестерона, однако на 7-е сутки она несколько повысилась.

На основании проведенного аналитического изучения отечественной и зарубежной литературы установлены следующие преимущества и особенности вагинальных таблеток Лютеина:

• быстрая растворимость;
• соответствие всем фармакологическим требованиям;
• наличие в составе натурального микронизированного прогестерона;
• компактное удобное расположение во влагалище с минимизацией ощущения инородного тела внутри;
• образование пленки на поверхности таблетки за счет вспомогательного вещества стеарата магния, что обеспечивает смазывающий эффект. Таблетка скользит по влагалищу, не раздражая слизистую, в результате чего снижается риск ее микротравм;
• отсутствие риска бактериального инфицирования (имеется аппликатор);
• наличие в составе подкисляющего компонента, поддерживающего нормальный уровень рН 4,5 влагалища, необходимый для развития лактофлоры;
• отсутствие изменений биоценоза влагалища.

При анализе отечественной литературы установлено, что на сегодняшний день для вагинального введения прогестерона применяют такую лекарственную форму, как капсулы [21]. На основании аналитического изучения литературных данных нами проведена сравнительная характеристика различных лекарственных форм препаратов прогестерона (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная характеристикавагинальной таблетки и желатиновой капсулыпри применении per vaginum

Как видно из таблицы 4, особенностями вагинальных таблеток Лютеина являются обеспечение более высокой концентрации прогестерона в сыворотке крови, быстрое растворение и высокая биодоступность препарата, а также возможность его назначения на ранних и поздних сроках беременности.

Представленные исследования и данные по фармакологической активности различных препаратов прогестерона свидетельствуют о необходимости строгого соблюдения условий назначения определенных лекарственных форм для вагинального введения. Высокие концентрации прогестерона в плазме крови косвенно свидетельствуют об его высоком уровне в матке (возможность варьирования дозы препарата микронизированного прогестерона).

На сегодняшний день принято оценивать препарат и со стороны его фармакоэкономической эффективности.

Исходя из данных компании Proxima research, которая мониторирует цены на лекарственные средства в Украине, Лютеина по состоянию на июнь 2016 г. является наиболее доступным препаратом прогестерона по критериям среднесуточной дозы терапии и стоимости в пересчете на 100 мг действующего вещества.

Выводы

На основании анализа отечественной и зарубежной литературы сформулированы следующие выводы.

1. Для вагинального введения разработаны и должны применяться в клинической практике соответствующие лекарственные формы – таблетки и гель.

2. Вагинальный путь введения препаратов прогестерона обеспечивает высокую биодоступность активного действующего вещества и характеризуется безопасностью и удобством применения.

3. Таблетированная лекарственная форма натурального микронизированного прогестерона для вагинального введения является одной из наиболее часто применяемых в клинической практике.

4. Доказано, что при вагинальном способе введения прогестерон хорошо абсорбируется в системный кровоток, при этом пик его плазменной концентрации достигается в течение 6-7 ч, период полувыведения препарата составляет 13 ч.

5. Установлены более высокие концентрации прогестерона в сыворотке крови при интравагинальном его введении по сравнению с пероральным приемом. Кроме того, доказано, что уровень прогестерона в сыворотке, достигаемый при вагинальном введении, составляет 10,9 ± 4,2 нг/мл и достоверно (р < 0,001) отличается от такового при применении per os.

6. Досконально изучена клиническая эффективность, безопасность и рациональность клинического применения микронизированной формы натурального прогестерона для вагинального введения.

7. С точки зрения фармакоэкономической эффективности, Лютеина является наиболее доступным препаратом прогестерона по критериям среднесуточной дозы терапии и стоимости в пересчете на 100 мг действующего вещества.

Список использованной литературы

1. Опрышко В. И. Инновации, меняющие стереотипы фармакологии будущего / В. И. Опрышко, Д. С. Носивец // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2016. – № 2 (98). – С. 43-47.

2. Де Линьер Б. Натуральный прогестерон и его особенности / Брюно Де Линьер // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2003. – Т. 3, № 3. – С. 27-30.

3. Опрышко В. И. Сублингвальная форма прогестерона: необходимость в инновациях или вызовы современной медицины / В. И. Опрышко, Д. С. Носивец // Здоровье женщины. – 2015. – № 10 (106). – С. 10-15.

4. Беликов В. Г. Учебное пособие по фармацевтической химии / В. Г. Беликов. – М.: Медицина, 1979. – 441 с.

5. Chaumeil J. C. Micronization: a method of improving the bioavailability of poorly soluble drugs // Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology. – 1998. – Vol. 20. – P. 211-215.

6. Никогосян Д. М. Применение микронизированного прогестерона для снижения риска преждевременных родов / Д. М. Никогосян, Л. И. Мальцева, Е. Ю. Юпатов // Практическая медицина. – 2012. – № 9 (65). – С. 61-64.

7. Краснюк И. И. Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твердых дисперсий. Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. докт. фарм. наук 14.04.01 – технология получения лекарств / Краснюк И. И. // ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И. М. Сеченова. – М.: 2010. – 28 с.

8. Хомяк Н. В. Клинико-фармакологические особенности современных лекарственных форм микронизированного прогестерона, применяющихся во время беременности / Н. В. Хомяк, В. И. Мамчур, Е. В. Хомяк // З турботою про жінку. – 2014. – № 5 (53). – С. 1-3.

9. Довідник лікарських засобів. Вип. 6. – Електронна версія CD-диск. – К., 2012.

10. Каминский В. В. Применение прогестерона в акушерстве (обзор литературы) / В. В. Каминский, Л. Н. Онищик // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – 2015. – Вип. 1. – С. 4-12.

11. Жабченко И. А. Алгоритм акушерских действий при истмико-цервикальной недостаточности / И. А. Жабченко // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. – 2015. – № 1. – С. 122-125.

12. Дубоссарская З. М. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности / З. М. Дубоссарская // Здоровье женщины. – 2009. – № 8 (44). – С. 42-44.

13. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A., Tabor A. et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data // Am J Obstetrics & Gynecology. – 2012. – Vol. 2. – P. 124.e1-124.e19.

14. Abstracts XXI FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics Vancouver, Canada, 4-9 October, 2015 // International Journal of gynecology & obstetrics. – 2015. – Vol. 131, № 5. – P. 650.

15. Резников А. Г. Препараты прогестерона: фармакологические особенности, преимущества, клиническое применение / А. Г. Резников // Практикующий врач. – 2004. – № 2. – С. 3-5.

16. Борис Е. Н., Каминский А. В., Суменко В. В., Онищик Л. Н. и соавт. Сравнительная оценка эффективности применения микронизированного прогестерона перорально, интравагинально и сублингвально в циклах вспомогательных репродуктивных технологий и в І триместре наступивших беременностей // Здоровье женщины. – 2015. – № 3 (99). – С. 162-168.

17. Алексеев К. В. Технологические аспекты производства современных твердых лекарственных форм / К. В. Алексеев // Фармацевтические технологии и упаковка. Лекарства по GMP. – 2009.

18. Лук’янчук В. Д. Дослідження in vitro розчинності препарату в твердій дозованій лікарській формі для інтравагінального введення / В. Д. Лук’янчук, О. В. Кузнєцова // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2016. – № 1 (97). – C. 2-5.

19. Cicinelli E., De Ziegler D., Bulletti C., Matteo M. G. et al. Direct transport of progesterone from vagina to uterus // Obstet Gynecol. – 2000. – №. 95. – P. 403-406.

20. Голяновський О. В. Ефективність комбінованого застосування сублінгвальної та вагінальної форм мікронізованого прогестерону в терапії загрози передчасних пологів / О. В. Голяновський, А. М. Рубінштейн, М. А. Бачинська // Репродуктивна ендокринологія. – 2016. – № 1 (27). – С. 56-62.

21. Клинический обзор по препарату Утрожестан / С. В. Акиньшина, В. О. Бицадзе, А. Д. Макацария, З. К. Гадаева // Журнал РОАГ. – 2008. – № 2. – С. 34-41.

22. Булавенко О. В. Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста с избыточным весом / О. В. Булавенко, Н. П. Дзись, О. В. Фурман // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. – 2015. – № 3 (39). – С. 121-127.

23. Булавенко О. В. Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста с избыточной массой тела / О. В. Булавенко, Н. П. Дзись, О. В. Фурман // Здоров’я України. – 2015. – № 6. – С. 1-3.

24. Пашковский Т. Оценка переносимости природного прогестерона, вводимого интравагинально, во время I триместра беременности / Т. Пашковский // Здоровье женщины. – 2014. – № 1. – С. 1-3.

25. Пирогова В. И. Гестагены при привычном невынашивании беременности / В. И. Пирогова, С. А. Шурпяк // Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. – 2011. – Т. 1, № 2. – С. 75-81.

Інновації та тренди в клінічній фармакології вагінальних форм гестагенів

В. І. Опришко, Д. С. Носівець

На підставі аналітичного огляду вітчизняної та зарубіжної літератури проаналізовано фармакологічні особливості та переваги таблеток натурального прогестерону для вагінального введення на прикладі препарату Лютеіна (виробництва «Адамед», Польща). У ході проведеного аналізу обґрунтовано клінічну ефективність такої терапії.

Ключові слова: вагінальна лікарська форма, фармакокінетика, біодоступність, мікронізований прогестерон, Лютеіна.

Innovations and trends in clinical pharmacology of vaginal forms of gestagens

V. I. Opryshko, D. S. Nosivets

On the basis of analytical review of own and foreign literature the pharmacological features and advantages of natural progesterone tablets for vaginal administration in the example of the preparation Luteina (the production of Adamed, Poland) were analyzed. This analysis substantiates the clinical efficacy of such therapy.

Keywords: vaginal dosage form, pharmacokinetics, bioavailability, micronized progesterone, Luteina.