Практический подход к ведению пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников

В статье рассматривается ряд публикаций, посвященных проблеме синдрома гиперстимуляции яичников; описаны факторы риска этой патологии. Особое место отводится роли молекулярно-генетических предикторов развития синдрома гиперстимуляции яичников и возможности их применения в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Ключевые слова: синдром гиперстимуляции яичников, хорионический гонадотропин человека, антимюллеров гормон, генный полиморфизм.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) – ятрогенное состояние, в основе которого лежит превышающий физиологические рамки ответ яичников на экзогенное введение препаратов, индуцирующих овуляцию.

Впервые данный синдром был описан в 1943 г. как syndrome d’hyperluteinisation massive des ovaries, а первый летальный исход при СГЯ зафиксирован в 1951 г. от почечной недостаточности [7].

В настоящий период времени в связи с интенсивным развитием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и широким использованием гонадотропинов риск развития СГЯ неуклонно возрастает. А. Delvigne, S. Rozenberg отмечают, что СГЯ можно представить, как потерю контроля над проводимой гиперстимуляцией яичников [8].

Симптомы СГЯ регистрируются в лютеиновую фазу цикла и на ранних сроках беременности, когда большинство пациенток уже не наблюдаются в центрах ВРТ. Поэтому практические врачи акушеры-гинекологи и анестезиологи должны быть хорошо осведомлены о клинических признаках этого синдрома, что позволит своевременно проводить интенсивную терапию.

СГЯ характеризуется многочисленным спектром клинических и лабораторных проявлений: от легких биохимических изменений до выраженного увеличения размеров яичников с формированием в них фолликулярных и лютеиновых кист на фоне выраженного отека стромы; увеличением сосудистой проницаемости, массивным переходом жидкой части крови из внутрисосудистого в «третье пространство», ведущим к гиповолемии, гемоконцентрации, гипопротеинемии, электролитному дисбалансу, развитию асцита, гидроторакса, гидроперикарда, олигурии, острой почечной недостаточности, тромбоэмболическим осложнениям, респираторному ди­стресс-синдрому взрослых (РДСВ) [13].

Различают три степени тяжести СГЯ:

• легкая: диагностируются ощущения тяжести, напряжения, вздутие живота, тянущая боль в его нижних отделах. Общее состояние удовлетворительное. Диаметр яичников < 6 см, уровень эстрадиола в плазме крови < 4000 пг/мл. При ультразвуковом исследовании яичников визуализируется множество фолликулов и лютеиновых кист;
• средняя: общее состояние нарушено незначительно; наблюдаются тошнота, рвота и/или диарея, дискомфорт и вздутие живота. Отмечается прибавка массы тела. Диаметр яичников – 6-12 см; в брюшной полости обнаруживается асцитическая жидкость; уровень эстрадиола > 4000 пг/мл;
• тяжелая: общее состояние средней тяжести или тяжелое. Появляется одышка, тахикардия, гипотония; живот напряжен, увеличен в объеме за счет асцита (до 3 л); жидкость может появиться в плевральной, перикардиальной полостях; может развиваться анасарка; возможен отек наружных половых органов. Диаметр яичников > 6-12 см, они пальпируются через брюшную стенку, может наблюдаться их разрыв или перекрут.

В случае разрыва кист в брюшной полости обнаруживается до 1-2,5 л крови [12]; диагностируются гемоконцентрация (гематокрит > 45 %), увеличение вязкости крови, снижение почечной перфузии, олигурия, тромбоэмболия, РДСВ, гиповолемический шок.

Как отмечают P. Alama et al. [13], при различных схемах стимуляции овуляции частота СГЯ колеблется в пределах от 0,5 до 33 % (рисунок). По данным H. Li et al., C. Nastri et al. [14, 15], частота средних и тяжелых форм СГЯ варьируется от 3 до 10 %, возрастая до 20 % у женщин группы риска.

В 1992 г. D. Navot et al. [1] впервые описали тяжелые формы СГЯ (табл.).

Позднее развитие синдрома – более 7 дней после введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) – связано с наступлением беременности и повышением активности эндогенного хорионического гонадотропина. В этом случае синдром имеет более тяжелое течение, длится до 8-12 нед беременности с волнообразным усилением и ослаблением симптоматики [18].

СГЯ тяжелой степени характеризуется увеличением яичников в размерах > 12 см в диаметре. Они легко пальпируются через переднюю брюшную стенку. Тяжелая степень СГЯ может манифестировать широким спектром клинических проявлений и выраженными лабораторными нарушениями.

A. Delvigne, S. Rosenberg [16] указывают, что возника­ющие в яичниках при СГЯ патофизиологические изменения следует расценивать как синдром системного воспалительного ответа. В 1999 г. A. Enskog et al. [17] выдвинули гипотезу о том, что различия в иммунологической реактив­ности пациенток могут быть прогностическим признаком развития синдрома.

Этиология СГЯ сложна, и многие аспекты еще не выяснены. Предполагается, что ХГЧ, экзогенно введенный или эндогенно синтезированный при наступлении беременности, является основным фактором в запуске синдрома. Развитие тяжелой гиперстимуляции яичников можно предотвратить, если не назначать для индукции овуляции ХГЧ. Риск развития тяжелых осложнений снижается при замене ХГЧ прогестероном для поддержки лютеиновой фазы менструального цикла. В связи с этим, вероятно, ХГЧ стимулирует выброс медиаторов, которые производят мощный эффект на сосудистую систему и ответственны за клинические симптомы СГЯ (схема 1).

Согласно множеству публикаций [7, 31, 32], использование агонистов или антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в протоколе проведения суперовуляции приводит к более редкому возникновению СГЯ, хотя этот вопрос остается дискуссионным. Метаанализ [34] показал отсутствие разницы в возникновении СГЯ при назначении мочевых или рекомбинантных форм фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Назначение кломифена цитрата в сочетании с ХГЧ редко приводит к тяжелой форме СГЯ. Как отмечает R. Kistner [33], при применении клостилбегита синдром легкой или средней степени тяжести развивается приблизительно в 8 % случаев. Описаны редкие случаи развития СГЯ в спонтанных циклах [35, 36].

До настоящего времени патогенез СГЯ до конца не ясен. В основе развития этого со­стояния лежит так называемый синдром избыточной сосудистой проницаемости с массивным выходом жидкости во внесосудистое про­странство. Предполагают, что гиперстимулированные яичники продуцируют некий фактор X, который и обусловливает транс­судацию жидкости. Однако до настоящего времени такой фактор не выделен. Несколько из них вовлечены в развитие и прогрессию СГЯ. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) и СЭФР – возможно, главные цитокины, играющие роль в патогенезе синдрома (схемы 2, 3). Повышение содержания СЭФР в сыворотке крови отмечено у пациенток с гиперстимуляцией яичников, и его активность коррелирует с тяжестью клинических проявлений [37, 38].

D. Strelchenko et al. [11] сообщают, что несмотря на то что СГЯ наблюдается, как пра­вило, при гонадотропной стимуляции, описаны случаи спонтанных форм СГЯ. Спонтанный СГЯ обычно возникает между 8-й и 14-й неделя­ми беременности. Ранее его развитие объясняли чрезмерной секрецией ХГЧ при многоплодной беременности, пузырном заносе, синдроме поликистоза яичников (СПКЯ). Позже, когда появилась генетическая теория развития спонтанных форм СГЯ, ученые стали углубленно изучать полиморфизмы генов гормонов и их рецепторов, которые могут иметь значение для развития СГЯ. Как известно, наиболее тяжелое течение имеют поздние формы СГЯ, диагностируемые при подтвержденной беременности.

В ходе исследований были выявлены некоторые предикторы и разра­ботаны стратегии предотвращения данного син­дрома. Различные маркеры СГЯ оцениваются при проведении программ ВРТ.

Главным фактором в предотвращении СГЯ считается своевременное выявление пациенток группы риска. В связи с этим разработан ряд кли­нико-лабораторных параметров, служащих пре­дикторами развития СГЯ. Эти параметры разделяются на три группы в соответствии с эта­пами программы ЭКО: перед началом стимуля­ции, на этапе введения триггера овуляции и перед переносом эмбриона. Именно на этих трех этапах решение врача может иметь принципиальное зна­чение для развития СГЯ или его предотвращения путем внесения коррективов в протокол стимуля­ции.

Исследователи, занимающиеся данной проблемой [7], выделяют факторы, которые могут способствовать возникновению СГЯ:

• ХГЧ;
• СЭФР;
• эстрадиол;
• ренин-ангиотензиновая система яичника (схема 4);
• кинин-калликреиновая система яичника;
• ИЛ-6;
• простагландины;
• инсулин;
• фактор Виллебранда;
• цитокины;
• молекулы адгезии эндотелия;
• гистамин;
• эндотелин 1.

Отмечена высокая корреляция между активностью ренина плазмы, по всей вероятности, яичникового происхождения и тяжестью синдрома [35]. Назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента снижало вероятность развития тяжелой формы СГЯ на 40 %.

Существует ряд факторов риска развития СГЯ [6], которые следует оце­нивать до начала стимуляции яичников во избежание возникновения этого синдрома. К ним относятся:

• молодой возраст (< 35 лет);
• низкий индекс массы тела (астенический тип телосложения);
• СПКЯ;
• высокая активность эстрадиола в сыворотке крови;
• наличие предыдущего эпизода СГЯ;
• увеличенное количество развивающихся фолликулов;
• базальный уровень ФСГ, ингибина В, число ант­ральных фолликулов, уровень антимюллерова гормона (АМГ).

J. Avecillas et al., J. Stewart et al. [39, 40] отмечают, что наличие у пациентки СПКЯ, возможно, является главным фактором риска развития СГЯ. Лица с тяжелой формой СГЯ, как правило, имеют отягощенный аллергологический анамнез. Патофизиологические изменения, возникающие в яичниках при СГЯ, напоминают сверхактивную воспалительную реакцию с участием различных цитокинов. A. Enskog et al. [30] выдвинули гипотезу, что различия в иммунологической реактивности пациенток могут быть прогностическим признаком развития синдрома.

Оценка числа антральных фолликулов

вверх

J. Kwee et al. [41] сообщают, что враннюю фолликулярную фазу в яичниках заложена когорта фолликулов от 2 до 10 мм, кото­рые легко определяются при помощи ультразвукового исследования на 2-4-й день цикла. Число антральных фолликулов зави­сит от возраста и отражает количество оставше­гося пула примордиальных фолликулов. Потенциальный гиперответ яичников развивается при наличии 14 антральных фолликулов с высокой чувствительностью (82 %) и спе­цифичностью (89 %).

Клиническое определение и точный подсчет количества антральных фоллику­лов остается вопросом дискутабельным. Ряд авторов [41, 42] предлагают перейти к единой модели подсчета антральных фол­ликулов для стандартизации подходов к оценке риска развития СГЯ.

Важность изучения уровня антимюллерова гормона

вверх

АМГ представляет собой белковый гормон, который секретируется гранулезными клетками яичника в репродуктивном возрасте и контролирует формирование пула первичных фолликулов. Как отмечают F. Broekmans et al. [29], уровень АМГ достовер­но коррелирует с возрастом, отражая овариаль­ный резерв. Этот гормон определяется в крови женщины с момента рождения, достигая максимальных зна­чений к пубертату, затем начинает снижаться к позднему репродуктивному возрасту, переставая выявляться после менопаузы.

Специфический пороговый уровень АМГ, отображающий риск гиперответа, зависит от метода определения гормона. T. Freour et al., H. Li et al. [27, 28] сообщают, что разработка международного стандарта тестирования на содержание АМГ сможет расширить рамки его использования в клини­ческой практике и повысить точность оценки риска СГЯ.

В этом плане С. Gnoth et al. [42] еще в 2008 г. предложили установить пороговый уровень АМГ в 1,26 нг/мл для нор­мального ответа яичников (> 4 ооцитов) с точностью 98 % совместно с подсчетом числа антральных фолликулов. Исследователи [42] подчеркивают, что максимальная точность АМГ как предиктора овариального ответа достигается с учетом возраста, уровня ФСГ и/или ингибина В. Несмотря на немногочисленность исследований [5], их результаты весомы: установлено, что у 48 пациенток в программах ЭКО/ИКСИ все отмены переносов в связи с риском развития СГЯ были произведены при уровне АМГ > 7 нг/мл. T. Lee et al. [26] указывают, что в когорте из 262 циклов ЭКО с 21 (8 %) случаем развития СГЯ среднетяжелой или тяжелой степени пороговый уровень АМГ как предиктора синдрома составил 3,36 нг/мл и показал чувствительность 90,5 %, специфичность 81,3 %.

Значение возраста, уровней ФСГ,эстрадиола и ингибина Впри проведении программ ВРТ

вверх

Еще в 2001 г. ученые [43] акцентировали внимание врачей, что возраст женщины, базальный уровень ФСГ, эстрадиола и ингибина В могут прогнозировать гиперответ яичников и помогать клиницисту в подборе адекватной дозы гонадотропинов.

L. Nardo et al. [44] в аспекте прогнозирования ответа на яичниковую стимуляцию проспективно оценивали базальные уровни ФСГ, АМГ и число антральных фолликулов у пациенток, проходящих первый цикл контролируемой овариальной гиперстимуляции для ЭКО. В результате было установлено, что показатель АМГ по сравнению с уровнем ФСГ и числом антральных фолликулов был наиболее опти­мальным предиктором ответа яичников на стиму­ляцию. При этом прогнозирование овариального ответа по уровню АМГ не зависело от возраста женщины и наличия у нее СПКЯ.

В другом исследовании [45] авторы установили более четкую корреляцию уровня АМГ со степенью истощения пула фолликулов у молодых пациенток с повышенным уровнем ФСГ по сравнению с оценкой содержания ингибина В и числа антральных фолликулов. Исследователи пришли к заключению, что уровень АМГ наиболее точно отражает фолликулярный пул у молодых женщин с высоким уровнем ФСГ и нормальным менструальным циклом.

В аспекте прогнозирования риска развития СГЯ важным этапом овариальной стимуляции является выбор препарата для финального созревания ооцитов. При этом клиницисту необходимо решить: назначить в качестве триггера овуляции овуляторную дозу ХГЧ, снизить ее или про­водить замену триггера овуляции на агонист ГнРГ, что является наиболее оптимальным. Однако А. Gurbuz et al. [46] сообщают о развитии тяжелой формы СГЯ, несмотря на применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции и отмену переноса эмбрионов с их тотальной криоконсервацией. Авторы сделали вывод, что отсутствие эффекта от проведенных профилактических мероприятий, вероятно, обус­ловлено участием генов гормонов и их рецепторов в патогенезе развития вышеуказанного осложнения.

Согласно E. Papanikolaou et al. [47], уровень эстрадиола 3000 нг/л является показателем риска развития СГЯ. Однако в некоторых исследованиях было отмечено, что если ориентироваться на эту величину концентрации эстрадиола, треть всех случаев СГЯ не была бы диагностирована. Также существуют данные, что чрезмерные концентрации или слишком быстро нарастающий уровень эстрадиола могут указывать на активность гранулезных клеток и потенциальный риск развития СГЯ [48].

E. Papanikolaou et al. [47] проведено когортное исследование, основанное на 2000 циклов ЭКО в протоколах с антагонистом ГнРГ. Впервые было продемонстрировано, что число фолликулов размером ≥ 11 мм в день введения ХГЧ является наиболее информативным для своевременного выявления женщин с риском развития СГЯ по сравнению с уровнем эстрадиола в плазме (на основании анализа ROC-кривой). Установлено, что при наличии 13 фолликулов диаметром 11 мм на день введения триггера овуляции (ХГЧ) ранний СГЯ разовьется в 100 % случаев, а в 87 % всех случаев будет иметь тяжелое течение (специ­фичность 69 %).

D. Strelchenko et al. [11] указывают на важность выявления пациенток группы риска СГЯ в лютеиновой фазе перед переносом эмбриона. Период после трансвагинальной пунк­ции яичников является важным в аспекте прогно­зирования СГЯ, так как именно в это время могут быть проведены необходимые профилактические мероприятия. Как известно, одним из таких мето­дов является тотальная криоконсервация эмбри­онов с помощью витрификации. К сожалению, на сегодняшний день существует немного сведений относительно параметров прогнозирования СГЯ в течение данного этапа программы ЭКО.

Величины ХГЧ в плазме крови в период проведения трансвагинальной пункции

вверх

В. Shapiro et al. [49] в ретроспективных исследованиях оценивали, насколько концентрация ХГЧ в плазме крови через день после введения этого препарата в качестве триггера овуляции соотносится с частотой развития СГЯ. Ученые установили, что частота этого синдрома, в т.ч. требующего проведения трансвагинального парацентеза, прогнозирова­лась уровнями ХГЧ в сыворотке крови. Авторы полагают, что введение умеренных доз ХГЧ в качестве триггера овуляции в циклах ЭКО является необходимой мерой профилактики СГЯ без снижения эффективности программы.

Молекулярно-генетические предикторы развития СГЯ

вверх

В настоящий период времени развитие фармакогенетики направлено на прогнозирование эффектов лекарственных препаратов на основании индивидуального генотипа пациента.

V. Nordhoff et al. [50] указывают, что особенности реакции на гормоны зависят не только от вариаций в последовательности гена лиганда, но и от полиморфизма генов соответствующих рецепторов. M. Simoni et al. [51] информируют, что наиболее часто регистрируются генные вариации, заключающиеся в замене или делеции 1-2 нуклеотидных основа­ний, называемые одиночными нуклеотидными полиморфизмами (single nucleotide polymorphism, SNPs). В настоящее время считает­ся, что несмотря на то что на реакцию пациента на лекарственный препарат могут влиять сотни генов, лишь небольшое количество ключевых SNPs могут надежно прогнозировать безопасность и эффективность применения данного препарата у конкретного пациента [11].

S. Gabriel et al. [52] отмечают, что несколько SNPs в последовательности одного гена могут быть сгруппированы в гаплотипические блоки, характеризующиеся сцепленным наследованием и определяющие аллельные вари­анты гена.

Согласно ряду публикаций [53, 54], в современных исследованиях генно-фенотипических ассоциаций все чаще учитывается наличие гаплотипических блоков, описанных в онлайн базе данных НарМар.

Следовательно, на основании роли различных генов в формировании СГЯ можно условно выделить два патогенетичес­ких аспекта: склонность к гиперответу на сти­муляцию и особенности клинических проявлений самого синдрома. К первой группе относятся в первую очередь гены рецепторов гормонов, ко вто­рой – семейство генов СЭФР.

Несмотря на многочисленность публикаций, в настоящее время имеется недостаточно данных о прогностической ценности полиморфизмов ­генов-кандидатов гормонов и их рецепторов, участвующих в развитии СГЯ.

За нормальное функционирование яичников и фолликулогенез, как известно, отвечают ФСГ и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Генетическая неустойчивость, связанная с активностью этих гормонов, может обладать прогностически значимой информацией, позволяющей выбрать адекватный вариант овариальной стимуляции.

Ряд исследователей [55-59], занимающихся изучением полиморфизмов генов рецепторов к гормонам, сообщают о мутациях в генах, кодирующих ЛГ [30, 31], рецепторы к ЛГ и ФСГ. Эти мутации являются возможной причиной субфертильности, а также факторами, влияющими на терапию бесплодия.

Согласно исследованиям в этой области, мутации в гене рецепторов к ФСГ (FSHR) способны прогнозировать ответ яичников на стимуляцию. В настоящее время полиморфизмы гена рецепторов к ФСГ считаются наиболее изученными в контексте ответа на овариальную стимуляцию и насчитывают 744 однонуклеотидных полиморфизма (SNPs), 8 из которых находятся в кодирующей области, экзоне, а остальные – в интронах.

Ученые [60-63] отмечают, что в результате мутации гена рецепторов к ФСГ изменяется способность рецептора взаимодействовать с гормоном. Он становится более чувствитель­ным к ХГЧ, что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов гранулезных клеток и, как следствие, к интенсивному росту и развитию фолликулов.

В 2003 г. G. Smits et al. [60] указали, что первой из открытых мутаций гена рецепторов к ФСГ стала миссенс-мутация 1731G>A с заменой аспарагиновой кислоты на аспарагин в позиции 567 – FSHR: 1731G>A (Asp567Asn), rs28928871, ответственная за развитие спонтанного СГЯ. Впоследствии C. Vasseur et al. [61] описали замену треонина в позиции 449 на изолейцин – FSHR: 1346G>T (Thr449 lle), rs28928870. В то же время Montanelli et al. [19] информировали о мутации с заменой треонина в позиции 449 на аланин (Thr449Ala).

Итак, во всех вышеперечисленных мутантных рецепторах (567Asn, 449 llе и 449Аla) была обнаружена высокая чувствительность к ХГЧ в сочетании с повышенной базальной активностью. Необходимо отметить, что для всех этих вариантов также зарегистрирована сопутствующая повышенная чувствительность к тиреотропному гормону (ТТГ). В 2008 г. De Leener et al. [20] описали единственную мутацию гена рецепторов к ФСГ, ответственных за развитие СГЯ – (c.383C>A, p.Ser128Tyr).

Представляет интерес описание М. Dieterich et al. [63] клинического случая возникновения спонтанного СГЯ у пациентки с мутацией FSHR: 1731G>A (Asp567Asn). Женщина наблюдалась на протяжении двух беременностей, при этом в обоих случаях развивался СГЯ, который протекал с повышением концентраций ХГЧ и ТТГ, что подтвердило достоверность результатов предыдущих исследований. Авторы [63] пришли к заключению, что внедрение генетического тести­рования является крайне важным для предупреждения развития СГЯ как спонтанного, так и в программах ВРТ.

На сегодняшний день наиболее изученным явля­ется полиморфизм гена FSHR: 2039 G>A (Asn680Ser), rs6166.

М. Perez Mayorda et al. [21] отмечают, что впервые этот полиморфизм был описан в популяции немецких женщин, среди которых гомозиготным носителям Ser680 требовалось боль­ше ампул препаратов рекомбинантного ФСГ для гонадотропной стимуляции по сравнению с гомо­зиготными носителями Asn680.

Затем подобные исследования подтвердили это наблюдение, предполагая, что аллель Ser680 кодирует рецепторы, кото­рые менее чувствительны к действию ФСГ in vivo, что приводит к снижению обратного сигнала к гипофи­зу и, как следствие, вызывает удлинение менстру­ального цикла по сравнению с вариантом Asn680. Следовательно, носители генотипа 680Ser/Ser счи­таются резистентными к стимуляции функции яичников препаратами рекомбинантного ФСГ.

В другом исследовании [22] показано, что полиморфизм FSHR Asn680Ser не связан с разви­тием СГЯ, но в то же время может прогнозиро­вать выраженность его симптомов. В этом исследовании была секвенирована область гена FSHR, охватывающая полиморфные локусы Asn307Thr и Ser680Asn экзона 10 при участии трех групп европейских женщин: 37 пациенток с СГЯ в программе ЭКО, 130 женщин в программе ЭКО, у которых не развился СГЯ, и 99 лиц группы контроля. Частота аллелей FSHR в группе женщин, у которых развился СПЯ, соста­вила Ser680 – 57 % и Asn680 – 43 % и достоверно превышала этот показатель у лиц контрольной группы (Ser680 – 39 % и Asn680 – 61 %; р = 0,010). Полученные результаты были непредвиденными, поскольку, как отмечалось ранее, частота встречаемости аллеля Ser680 повышалась у женщин с «бедным» ответом на стимуляцию ФСГ. На втором этапе авторы [22] изучали частоту встречаемости аллелей FSHR в зависимости от тяжести СГЯ. В результате они установили, что степень тяжес­ти синдрома коррелировала с наличием аллеля Asn680 (p = 0,034). Учитывая небольшое число выборки и возможность ошибок в отборе участниц, авторы пришли к выводу, что хотя полиморфизм FSHR Asn680Ser не является предиктором развития СГЯ, он потенци­ально может быть маркером тяжести синдрома.

T. O’Brein et al. [23] изучали взаимосвязь между полиморфизмом гена рецептора ЛГ/ХГ (LHCGR) 47 Т>А (Leul6Gln) [insLQ] (rs4539842) и исходом стимуляции суперо­вуляции у 172 пациенток. Кроме того, ученые исследовали полиморфизм 5259 G>C (rs4073366), который расположен в интроне на расстоянии 142 нуклео­тидных основания от локуса 47 Т>А (Leul6Gln) [insLQ]. Авторы установили, что носительство варианта rs4073366 С ассоци­ировано с повышенным риском СГЯ при стимуляции яичников в программе ВРТ. Возможное вли­яние ps4073366 на риск СГЯ в значительной сте­пени усиливалось аллелем С insLQ. В итоге исследователями [23] не было выявлено ассоциаций между insLQ и ответом пациентки на стимуляцию. Указанные результаты представляют интерес и требуют проведения дальнейших исследований на других популяциях. Предполагается, что полиморфизм гена LHCGR может быть связан с развитием СГЯ.

Еще одно интересное исследование провели T. Gaunt et al. [24], которые продемонстрировали, что LHCGR связан с уровнем глобулина, связывающего половые гормоны, что способствует повышению концентраций андрогенов и эстро­генов. Но тем не менее влияние полиморфизма гена LHCGR (insLQ, rs4073366) на уровень глобулина, связывающего половые гормоны, на сегодняшний день неизвестно. В то время как rs4073366 явля­ется потенциальным предиктором риска СГЯ, связь этого полиморфизма с уровнем ЛГ еще не до конца изучена. Поэтому необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы определить, влияют ли поли­морфизмы rs4073366 и другие варианты LHCGR на риск развития и проявления СГЯ.

Исследования других генов, принимающих участие в регуляции яичникового ответа

вверх

Группой ученых [25] в 2011 г. было выполнено ретроспективное исследование методом случай-контроль, основная цель которого заключалась в подтверждении связи между SNP гена ВМР15 и двумя клинически значимыми результатами стимуляции яичников: низким овариальным ответом и гиперответом. В результате была зарегистрирована связь между аллелем -9G гена ВМР15 и гиперответом на стимуляцию яичников.

Генный полиморфизм семейства СЭФР

вверх

В литературе имеются публикации, указывающие, что одним из ключевых звеньев пато­генеза СГЯ является воздействие СЭФР (VEGF). В своих исследованиях M. Cerrillo et al., Т. Wang et al. [9, 10] установили, что концентрация СЭФР была достоверно повышена в фоллику­лярной жидкости (но не в плазме крови) у женщин, получавших препараты ХГЧ в качестве триггера овуляции, по сравнению с лицами, у кото­рых триггер овуляции был заменен на агонист ГнРГ.

Главную роль в трансдукции проангиогенного сигнала играют рецепторы СЭФР I и II типов (VEGFR1/Flt-1 и VEGFR2/Flk-l/KDR). Имеется значительная генетическая вариабель­ность в сигнальной системе VEGF/VEGFR.

H. I. Hanevik et al. [64] изучали наличие 6 SNPs у 53 пациенток с СГЯ и у 100 женщин группы кон­т­роля. Целью исследования было выявление связи между полиморфизмом генов, кодирующих сигнальную систему VEGF/R2, и развитием СГЯ после проведенной яичниковой стимуляции. В результате были диагностированы такие полиморфные локусы: VEGFA: -460 Т>С (rs833061), VEGFA: 405 (-634) G>C (rs2010963), VEGFR2: -604 Т>С (rs2071559), VEGFR2: +1719 А>Т (rs 1870377), кроме того FSHR: Ala307Thr (rs6165) и FSHR: Asn680Ser (rs6l66). Ученые впервые продемонстрировали ассоциацию между генотипом 405С/С гена VEGFA и возникновением СГЯ. Это было первое исследование, в котором изучали связь между SNPs в сигнальной системе VEGF/VEGFR и развитием СГЯ. Оно было бы более доказательным, если бы во время овариальной стимуляции оценивался уровень VEGF в плазме крови.

К. Nouri et al. [4] для оценки взаимодействия сис­темы VEGF/VEGFR с развитием СГЯ ретроспек­тивно проанализировали данные 116 пациенток с СГЯ и 124 – кон­трольной группы. Исследователи проводили генотипирование по следующим локусам: VEGFR2: Val297lle (rs2305948); VEGFR2: Gln472His (rs1870377) (VEGFR2-1719); VEGFA:405 (-634) (rs2010963) и VEGFRl: -962 (-519) C>T (rsl 11458691). Они выявили значительное преобладание -962 (-519) Т-аллеля гена VEGFR1 среди женщин с развившимся СГЯ. При про­ведении математического моделирования были обнаружены значимые различия между полиморфными локусами VEGFR1: -519 и VEGFA: 405 у пациенток с СГЯ и женщин группы контроля. Исследователи пришли к заключению, что полиморфизм гена VEGFA и его рецептора (VEGFR1) ассоциированы с развитием СГЯ.

J. Park et al. [2] информируют, что основ­ной функцией VEGFR1 может быть не столько передача митотического сигнала, сколько негатив­ная регуляция действия VEGFA на клетки эндоте­лия сосудов. В пользу этого предположения свидетельствует и такая отличающая этот рецептор от других VEGFR структурная особенность, как существование растворимой формы, образующей­ся в результате альтернативного сплайсинга. Еще одной дополнительной функцией рецептора VEGFR1 может быть регуляция проницаемости сосудов.

Сегодня среди научной общественности продолжается дискуссия о роли трансмембранного регулятора ионной проводимости (CFTR), мутации которого приводят к развитию муковисцидоза, и аквапорина 1 (AQP1) в повышении внутрисосудистой проницаемости.

P. Jin et al. [3] проводили экспериментальное исследование, показавшее, что у крыс с гиперстимуляцией яичников, вызванной введением гонадотропинов и ХГЧ, регистрировалась повышенная экспрессия как CFTR, так и AQP1. Исследователи предполагают, что, возможно, гиперэстрогения, вызванная СГЯ, ведет к повы­шению экспрессии CFTR и AQP1. Следовательно, наличие мутаций CFTR потенциально может быть связано с развитием тяжелых форм СГЯ и являться одним из прогностических факторов.

Результаты вышеперечисленных исследований свидетельствуют, что несмот­ря на многообразие функциональных клинико-­лабораторных параметров (возраст, концентрация АМГ, базаль­ный уровень ФСГ, ингибина В, число антральных фолликулов, индекс массы тела), наиболее объек­тивными могут считаться лишь некоторые из них (уровень АМГ, число антральных фолликулов). Эти мар­керы дают основания практическому врачу для принятия решения, какой протокол и дозу гонадотропинов применять индивидуально в каждом конкретном случае. Но в то же время на сегодняшний день нет универсальных предикторов ответа яичников на стимуляцию и, как следствие, возникновения СГЯ. Тем не менее развитие науки дает возможность использовать современные методы исследования молекулярно-генетических маркеров СГЯ, что открыва­ет новые перспективы для разработки стратегий прогнозирования его риска.

Список использованной литературы

вверх1. Navot D., Bergh P., Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome reproductive technologies: prevention and treatment // Fertil. Steril. – 1992. – Vol. 58. – P. 249-261.

2. Park J. E., Chen H. H., Winer J., Houck K. A., Ferrara N. J. Placenta growth factor. Potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Flt-1 but not to Flk-1/KDR. J. Biol. Chem. 1994; 269 (41): 25646-54.

3. Jin P. Y., Lu Y. C., Li L., Han Q. F. Co action of CFTR and AQP1 increases permeability of peritoneal epithelial cells on estrogen-induced ovarian hyperstimulation syndrome. BMC Cell Biol. 2012; 13: 23.

4. Nouri K., Haslinger P., Szabo L., Sator M., Schreiber M., Schneeberger C., Pietrowsk D. Polymorphisms of VEGF and VEGF receptors are associated with the occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) – a retrospective case-control study. J. Ovarian Res. 2014; 7: 54.

5. La Marca A., Giulini S., Tirelli A. et al. Anti-Müllerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology. Hum. Reprod. 2007; 22 (3): 766-71.

6. Garcia-Velasco J., Pellicer A. New concepts in the understanding of the ovarian hyperstimulation syndrome // Curr Opin Obstet Gynecol. – 2003. – Vol. 15. – P. 251-256.

7. Budev M., Arroliga A., Falcone T. Ovarian hyperstimulation syndrome // Crit Care Med. – 2005. – Vol. 33. – P. 301-306.

8. Delvigne A., Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). A review // Human Reproduction. – 2002. – Vol. 8. – P. 559-577.

9. Cerrillo M., Pacheco A., Rodriguez S., Gomez R., Delgado F., Pellicer A., Garcia-Velasco J. A. Effect of GnRH agonist and hCG treatment on VEGF, angiopoietin-2, and VE-cadherin: trying to explain the link to ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil. Steril. 2011; 95 (8): 2517-9.

10. Wang T. H., Horng S. G., Chang C. L., Wu H. M., Tsai Y. J., Wang H. S., Soong Y. K. Human chorionic gonadotropin-induced ovarian hyperstimulation syndrome is associated with up-regulation of vascular endothelial growth factor. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87 (7): 3300-8.

11. Стрельченко Д. А., Перминова С. Г., Донников А. Е. Предикторы развития синдрома гиперстимуляции яичников в программе ЭКО // Акушерство и гинекология. – 2015. – № 10. – С. 19-26.

12. Лихачев В. Практическая гинекология с неотложными состояниями. – М. – 2013. – 334 с.

13. Alama P., Bellver J., Vidal C., Giles J. GnRH analogues in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Int. J. Endocrinol. Metab. 2013 Spring; 11 (2): 107-16.

14. Li H. W., Lee V. C., Lau E. Y., Yeung W. S., Ho P. C., Ng E. H. Cumulative live-birth rate in women with polycystic ovary syndrome or isolated polycystic ovaries undergoing in-vitro fertilisation treatment. J. Assist. Reprod. Genet. 2014; 31 (2): 205-11.

15. Nastri C. O., Ferriani R. A., Rocha I. A., Martins W. P. Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention. J. Assist. Reprod. Genet. 2010; 27 (2-3): 121-8.

16. Delvigne A., Rosenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum. Reprod. Update. 2002; 8 (6): 559-77.

17. Enskog A., Henriksson M., Unander M., Nilsson L., Brännström M. Prospective study of the clinical and laboratory parameters of patients in whom ovarian hyperstimulation syndrome developed during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertil. Steril. 1999; 71 (5): 808-14.

18. Mathur R., Akande A., Keay S. et al. Distinction between early and late ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil. Steril. – 2000. – Vol. 73. – P. 901-907.

19. Montanelli L., Delbaere A., Di Carlo C., Nappi C., Smits G., Vassart G., Costagliola S. A Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor as a cause of familial spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 1255-8.

20. De Leener A., Caltabiano G., Erkan S., Idil M., Vassart G., Pardo L., Costagliola S. Identification of the first germline mutation in the extracellular domain of the follitropin receptor responsible for spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome. Hum. Mutat. 2008; 29 (1): 91-8.

21. Perez Mayorga M., Gromoll J., Behre H. M., Gassner C., Nieschlag E., Simoni M. Ovarian response to follicle-stimulating hormone (FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85 (9): 3365-9.

22. Daelemans C., Smits G., de Maertelaer V., Costagliola S., Englert Y., Vassart G., Delbaere A. Prediction of severity of symptoms in iatrogenic ovarian hyperstimulation syndrome by follicle-stimulating hormone receptor Ser680Asn polymorphism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (12): 6310-5.

23. O’Brien T. J., Kalmin M. M., Harralson A. F., Clark A. M., Gindoff I., Simmens S. J. et al. Association between the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) rs4073366 polymorphism and ovarian hyperstimulation syndrome during controlled ovarian hyperstimulation. Reprod. Biol. Endocrinol. 2013; 11: 71.

24. Gaunt T. R., Rodriguez S., Day I. N. Cubic exact solutions for the estimation of pairwise haplotype frequencies: implications for linkage disequilibrium analyses and a web tool «CubeX». BMC Bioinformatics. 2007; 8: 428.

25. Hanevik H. I., Hilmarsen H. T., Skjelbred C. F., Tanbo T., Kahn J. A. A single nucleotide polymorphism in BMP15 is associated with high response to ovarian stimulation. Reprod. Biomed. Online. 2011; 23 (1): 97-104.

26. Lee T. H., Liu C. H., Huang C. C., Wu Y. L., Shih Y. T., Ho H. N., Yang Y. S., Lee M. S. Serum anti-Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum. Reprod. 2008; 23 (1): 160-7.

27. Fréour T., Mirallié S. Bach-Ngohou K., Denis M., Barrière P., Masson D. Measurement of serum anti-Müllerian hormone by Beckman Coulter ELISA and DSL ELISA: comparison and relevance in assisted reproduction technology (ART). Clin. Chim. Acta. 2007; 375 (1-2): 162-4.

28. Li H. W., Ng E. H., Wong B. P., Anderson R. A., Ho P. C., Yeung W. S. Correlation between three assay systems for anti-Müllerian hormone (AMH) determination. J. Assist. Reprod. Genet. 2012; 29 (12): 1443-6.

29. Broekmans F. J., Visser J. A., Laven J. S., Broer S. L., Themmen A. P., Fauser B. C. Anti-Müllerian hormone and ovarian dysfunction. Trends Endocrinol. Metab. 2008; 19 (9): 340-7.

30. Enskog A., Heriksson M., Unander M. et al. Prospective study of the clinical and laboratory parameters of patients in whom ovarian hyperstimulation syndrome developed during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization // Fertil. Steril. – 1999. – Vol. 71. – P. 808-814.

31. Felberbaum R., Diedrich K. Gonadotrophin releasing hormone antagonists: Will they replace the agonists? // Reprod. Biomed. Online. – 2003. – Vol. 6. – P. 43-53.

32. Kol S. Lutolysis induced by a gonadotropin releasing hormone agonist is the key to prevention of ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil Steril. – 2004. – Vol. 81. – P. 1-5.

33. Kistner R. Induction of ovulation with clomiphene citrate (clomid) // Obstet. Gynecol. Surv. – 1965. – Vol. 20. – P. 873-900.

34. Van Wely M., Westergaard L., Bossuyt P. et al. Effectiveness of human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for controlled ovarian hyperstimulation in assisted reproductive cycles. A meta-analysis // Fertil. Steril. – 2003. – Vol. 80. – P. 1086-1093.

35. Montanelli L., Delbaere A., Di Carlo C. et al. A mutation in the follicle stimulation hormone receptor as a cause of familial spontaneous ovarian stimulation syndrome // J. Clin. Endocr. Metabol. – 2004. – Vol. 89. – P. 1255-1258.

36. Vasseur C., Rodien P., Beau I. et al. A chronic gonadotropin-sensitive mutation in the follicles stimulating hormone receptor as a cause of familial gestational spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 349. – P. 753-759.

37. Abramov Y., Barac V., Nisman B. et al. Vascular endothelial growth factor plasma levels correlate to the clinical picture in severe ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil. Steril. – 1997. – Vol. 67. – P. 261-265.

38. Agrawal R., Tan S., Wild S. et al. Serum vascular endothelial growth factor concentrations in in-vitro fertilization cycles predict the risk of ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil. Steril. – 1999. – Vol. 71. – P. 287-293.

39. Avecillas J., Falcone T., Arroliga A. Ovarian hyperstimulation syndrome // Crit. Care. Clin. – 2004. – Vol. 20. – P. 679-695.

40. Stewart J., Hamilton P., Murdoch A. Thromboembolic disease associated with ovarian hyperstimulation and assisted conception techniques // Hum. Reprod. – 1997. – Vol. 12. – P. 2167-2173.

41. Kwee J., Elting M. E., Schats R., McDonnell J., Lambalk C. B. Ovarian volume and antral follicle count for the prediction of low and hyper responders with in vitro fertilization. Reprod. Biol. Endocrinol. 2007; 5: 9.

42. Gnoth C., Schuring A. N., Friol K., Tigges J., Mallmann P., Godehardt E. Relevance of anti-Müllerian hormone measurement in a routine IVF program. Hum. Reprod. 2008; 23 (6): 1359-65.

43. Kligman I., Rosenwaks Z. Differentiating clinical profiles: predicting good responders, poor responders, and hyperresponders. Fertil. Steril. 2001; 76 (6): 1185-90.

44. Nardo L. G., Gelbaya T. A., Wilkinson H., Roberts S. A., Yates A., Pemberton P., Laing I. Circulating basal anti-Müllerian hormone levels as predictor of ovarian response in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2009; 92 (5): 1586-93.

45. Knauff E. A., Eijkemans M. J., Lambalk C. B., ten Kate-Booij M. J., Hoek A., Beerendonk C. C. et al. Anti-Müllerian hormone, inhibin B, and antral follicle count in young women with ovarian failure. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94 (3): 786-92.

46. Gurbuz A. S., Gode F., Ozcimen N., Isik A. Z. Gonadotrophin-releasing hormone agonist trigger and freeze-all strategy does not prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome: a report of three cases. Reprod. Biomed. Online. 2014; 29 (5): 541-4.

47. Papanikolaou E. G., Pozzobon C., Kolibianakis E. M., Camus M., Tournaye H., Fatemi H. M. et al. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles. Fertil. Steril. 2006; 85 (1): 112-20.

48. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertil. Steril. 2008; 90 (5, Suppl.).

49. Shapiro B. S., Daneshmand S. T., Garner F. C., Aguirre M., Ross R., Morris S. Effects of the ovulatory serum concentration of human chorionic gonadotropin on the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome and success rates for in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2005; 84 (1): 93-8.

50. Nordhoff V., Gromoll J., Simoni M. Constitutively active mutations of G protein-coupled receptors: the case of the human luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone receptors. Arch. Med. Res. 1999; 30 (6): 501-9.

51. Simoni M., Tempfer C. B., Destenaves B., Fauser B. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part I: Polycystic ovary syndrome and ovarian response. Hum. Reprod. Update. 2008;14 (5): 459-84.

52. Gabriel S. B., Schaffner S. F., Nguyen H., Moore J. M., Roy J., Blumenstiel B. et al. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science. 2002; 296 (5576): 2225-9.

53. Barrett J. C., Fry B., Maller J., Daly M. J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps. Bioinformatics. 2005; 21 (2): 263-5.

54. Barrett J. C. Haploview: visualization and analysis of SNP genotype data. Cold Spring Harb. Protoc. 2009; 2009 (10): pdb.ip71.

55. Liao W. X., Goh H. H., Roy A. C. Functional characterization of a natural variant of luteinizing hormone. Hum. Genet. 2002; 111 (2): 219-24.

56. Alviggi C., Clarizia R., Pettersen K., Mollo A., Humaidan P., Strina I. et al. Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common LH polymorphism. Reprod. Biomed. Online. 2009; 18 (1): 9-14.

57. Gromoll J., Lahrmann L., Godmann M., Muller T., Michel C., Stamm S., Simoni M. Genomic checkpoints for exon 10 usage in the luteinizing hormone receptor type 1 and type 2. Mol. Endocrinol. 2007; 21 (8): 1984-96.

58. Gerasimova T., Thanasoula M. N., Zattas D., Seli E., Sakkas D., Lalioti M. D. Identification and in vitro characterization of follicle stimulating hormone (FSH) receptor variants associated with abnormal ovarian response to FSH. J. Clin. Endocrinol. Metab 2010; 95 (2): 529-36.

59. Behre H. M., Greb R. R., Mempel A., Sonntag B., Kiesel L., Kaltwasser P. et al. Significance of a common single nucleotide polymorphism in exon 10 of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor gene for the ovarian response to FSH: a pharmacogenetic approach to controlled ovarian hyperstimulation. Pharmacogenet. Genomics. 2005; 15 (7): 451-6.

60. Smits G., Olatunbosun O., Delbaere A., Pierson R., Vassart G., Costagliola S. Ovarian hyperstimulation syndrome due to a mutation in the follicle-stimulating hormone receptor. N. Engl. J. Med. 2003; 349 (8): 760-6.

61. Vasseur C., Rodien P., Beau I., Desroches A., Gérard C., de Poncheville L. et al. A chorionic gonadotropin-sensitive mutation in the follicle-stimulating hormone receptor as a cause of familial gestational spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 349 (8): 753-9.

62. Montanelli L., Van Durme J. J., Smits G., Bonomi M., Rodien P., Devor E. J. et al. Modulation of ligand selectivity associated with activation of the transmembrane region of the human follitropin receptor. Mol. Endocrinol. 2004; 18 (8): 2061-73.

63. Dieterich M., Bolz M., Reimer T., Costagliola S., Gerber B. Two different entities of spontaneous ovarian hyperstimulation in a woman with FSH receptor mutation. Reprod. Biomed. Online. 2010; 20 (6): 751-8.

64. Hanevik H. I., Hilmarsen H. T., Skjelbred C. F. Increased risk of ovarian hyperstimulation syndrome following controlled ovarian hyperstimulation in patients with vascular endothelial growth factor +405 cc genotype. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28 (11): 845-9.

65. Кулаков В. И., Леонов Б. В., Кузьмичев Л. Н. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии – М.: Медицинское информационное агентство, 2005. – 592 с.

Практичний підхід до ведення пацієнток із синдромом гіперстимуляції яєчників

вверх

М. П. Веропотвелян, І. С. Цехмістренко, ­П. М. Веропотвелян, П. С. Горук

У статті розглянуто ряд публікацій, присвячених проблемі синдрому гіперстимуляції яєчників; описано фактори ризику цієї патології. Особливе місце відводиться ролі молекулярно-генетичних предикторів розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників та можливості їх застосування в програмах допоміжних репродуктивних технологій.

Ключові слова: синдром гіперстимуляції яєчників, хоріонічний гонадотропін людини, антимюллерів гормон, генний поліморфізм.

A practical approach to the management of patients with ovarian hyperstimulation syndrome

вверх

N. P. Veropotvelyan, I. S. Tsehmistrenko, P. N. Veropotvelyan, P. S. Goruk

The article discusses a number of publications devoted to the problem of ovarian hyperstimulation syndrome; the risk factors of this pathology are described. It is emphasized the role of molecular genetic predictors of ovarian hyperstimulation syndrome and their possible application in programs of assisted reproductive technologies.

Keywords: ovarian hyperstimulation syndrome, human chorionic gonadotropin, anti-mullerian hormone, gene polymorphism.