Стратегический взгляд на факторы риска пролапса гениталий и способы их коррекции

Изучен ряд публикаций относительно проблемы пролапса гениталий, актуальность которой обусловлена его высокой распространенностью. Рассмотрена роль ферментных, иммунологических, генетических и других факторов риска данной патологии. Сделан акцент на значимости матриксных белков, в частности фибулина 5 и лизилоксидазоподобного белка 1, в формировании эластических волокон соединительной ткани и способности ее к растяжению во время родов. Показана возможность индивидуализированного выбора патогенетически обоснованной тактики ведения пациенток с пролапсом тазовых органов и способа их лечения.

Ключевые слова: пролапс гениталий, дисплазия соединительной ткани, матриксные металлопротеиназы, матриксные белки, фибулин 5.

В последние годы во всем мире регистрируется значительный рост числа пациенток, страдающих пролапсом гениталий (ПГ). Известно, что за медицинской помощью обращаются далеко не все женщины, имеющие анатомические изменения со стороны поддерживающего аппарата тазового дна. Низкая обращаемость связана с тем, что ПГ не относится к заболеваниям, непосредственно угрожающим жизни. По мнению ряда исследователей [1, 14], вышеуказанная тенденция приобретает масштаб скрытой эпидемии. Так, ежегодно в мире выполняют более 400 тыс. операций по реконструкции тазового дна, почти половину из них в США и европейских странах, в частности в Германии, Франции и Великобритании. Как отмечают ученые [13, 15], количество пациенток с ПГ составляет 30-40 тыс. в год.

S. Swift et al. [2] сообщают, что у одной части больных, имеющиеся анатомические и функциональные расстройства не оказывают существенного влияния на качество жизни и поэтому не требуют лечения, у другой – опущение тазовых органов не всегда сопровождается субъективной симптоматикой. В то же время, несмотря на актуальность данной проблемы, истинные патогенетические процессы ПГ до настоящего времени не вполне ясны. Поэтому многие исследователи, занимающиеся данным заболеванием, акцентируют свое внимание на генетических и ферментных факторах его развития. Но тем не менее эпидемиологические исследования, проведенные S. Swift et al. [2] показывают, что наличие в анамнезе вагинальных родов и старение являются основными физиологическими факторами риска развития ПГ. Наиболее значимая причина этой патологии – несостоятельность связочного аппарата матки и тазового дна вследствие родового травматизма, эстрогенной недостаточности, возрастных изменений мышечной и соединительной ткани, повышенного внутрибрюшного давления на фоне тяжелого физического труда.

ПГ возникает при врожденной недостаточности (дисплазии) и других генетически детерминированных заболеваниях соединительной ткани. Так, B. Deval et al. отмечают, что в настоящее время дисплазия соединительной ткани является основной причиной ПГ [16]. При этом роды и травмы рассматриваются только как провоцирующие факторы [17].

D. Ireland et al., R. Lenhardi et al. [18, 19] информируют, что интенсивность биосинтеза коллагена фибробластами зависит от многих факторов: наследственных, гормональных, обменных. Обмен коллагена контролируется центральной и парасимпатической нервной системой, а также посредством гуморальной регуляции. T. Saarela et al. [20] указывают, что высокие дозы гормонов повышают скорость катаболизма коллагена, а низкие, наоборот, тормозят эти реакции. В литературе [21] имеются данные о повышенной деградации коллагена при ультрафиолетовом воздействии.

E. Rauch et al. [3] отмечают, что в качестве физио­логического стимула синтеза коллагена следует рассматривать гипоксию. В случае возникновения гипоксии в тканях повышается содержание коллагенового белка, в большей мере I типа. Эти изменения сопровождаются выраженным усилением регенерации клеток. Исследование F. Verzar (1972) иллюстрирует, что старение молекул коллагена символизирует старение организма в целом и может служить моделью этого процесса. Общая гидроксипролинемия и гидроксипролинурия наблюдается на фоне заболеваний, при которых имеет место распад коллагена в тканях.

По мнению S. Kamoyeva [11], в отличие от других белков организма для коллагена характерно высокое содержание гидроксипролина (до 10 %), показатель которого в биологических жидкостях отражает обмен коллагена. Природный ­оксипролин – это специфическая составная часть белков соединительной ткани – коллагена и эластина (до 13 %). При этом содержание белковосвязанного гидроксипролина отражает процесс синтеза коллагена, поэтому его повышение в крови свидетельствует об усилении коллагенообразования. Свободный гидроксипролин образуется при распаде коллагена. Таким образом, повышение его концентрации в крови указывает на активность разрушения коллагена. Автор отмечает, что достоверное повышение уровня природного оксипролина в биологических субстратах свидетельствует от избыточной деградации (старении) коллагена, что отражает степень нарушения межмолекулярных связей основного вещества [11].

С. Кабак (1990) отмечает, что важная роль в процессе сборки коллагена принадлежит протеогликанам (гликозаминогликанам). По их уровню в сыворотке крови и экскреции с суточной мочой можно судить о катаболизме основного вещества: чем больше распад протеогликановых комплексов, тем выше уровень гликозаминогликанов. Они являются маркерами распада протеогликанов, что в свою очередь свидетельствует о деградации соединительной ткани.

Исследования H. Nagasе, F. Woessner [22] показывают, что основные ферменты, регулирующие деградацию коллагенов, – представители семейства матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinases, MMP), которые способны расщеплять коллагены, ламинин, фибронектин. Источниками ММР являются многие клетки, включая фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы. С учетом того, что ММР активно синтезируются при воздействии воспалительных цитокинов, определение уровней их предшественников может использоваться для оценки активности этих регуляторов. Активность ММР строго контролируется, ингибируется так называемыми тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ (TIMP), которые могут блокировать разрушение экстрацеллюлярного матрикса [22].

По мнению C. Phillips et al., при проведении иммуногистохимических исследований образцов влагалищных тканей у пациенток с ПГ обнаруживается снижение содержания коллагена [23]. По данным M. Vulic et al., при сравнении уровней MMP-1 и MMP-2 в крестцово-маточных связках у лиц с ПГ и без такового установлено, что на фоне данной патологии обнаруживается значительное повышение уровня MMP-1, тогда как уровень MMP-2 не отличался от аналогичного показателя у женщин контрольной группы [24]. Поэтому авторы предполагают, что содержание MMP-1 может служить маркером деградации коллагена [24].

Как указывают G. Sukhih et al. [25], проводились также иммуногистохимические исследования по изучению экспрессии MMP-1 и MMP-9 в крестцово-маточных связках и тканях влагалища пациенток с ПГ не менее ІІ степени по классификации POP-Q (Pelvic Organ Prolapse Quantification). Кроме того, авторы оценивали степень воспалительных изменений в биоптатах, о которых судили по количеству лимфоцитов, плазматических клеток и размеру капилляров. Согласно полученным результатам, уровни MMP-1 и MMP-9 в биоптатах были повышены у пациенток с ПГ по сравнению с женщинами контрольной группы, тогда как степень воспалительных изменений у них не различалась.

C. Phillips et al. сообщают, что полипептидные цепи коллагена самособираются в коллагеновые фибриллы, которые впоследствии ассоциируются в коллагеновые волокна (рис.) [4]. G. Liu et al. отмечают, что лизилоксидаза (ген LOX) и лизилоксидазоподобные ферменты (гены LOXL-1, LOXL-2, LOXL-3 и LOXL-4) осуществляют поперечную сшивку полипептидных цепей коллагена, усиливая механическую прочность фибрилл [27].

Исследования K. Jepsen et al. [28] свидетельствуют, что протеогликан люмикан (ген LUM) и белок фибромодулин (FMOD) влияют на самосборку цепей коллагена, ограничивая размер фибрилл.

Деградация (протеолиз) коллагеновых волокон внеклеточного матрикса происходит посредством MMP. Активность различных MMP имеет чрезвычайно широкий спектр биологических последствий, так как они вызывают деградацию большинства компонентов внеклеточного матрикса: интерстициальные коллагены и коллагены базальной мембраны, протеогликаны, декорин, фибромодулин, фибронектин и др. Некоторые исследователи [5, 28-31] предположили, что деградация матрикса и активация протеаз играют определенную роль в патофизиологии ПГ. Не менее 200 MMP-подобных генов присутствует в геноме человека, включая собственно MMP (25 генов), мембраносвязанные MMP, ADAMTS-протеиназы (дизинтегрин-металлопротеиназные домены с тромбоспондиновым мотивом) и ряд других.

В своей работе S. Kamoyeva [11] отмечает, что активность индивидуальных MMP может регулироваться взаимодействиями со специфическими тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP-белками). Для каждой специфической MMP существует соответствующий TIMP-белок и т.д. Гибкие эластические волокна не сформированы исключительно лишь эластином. Состоящая из эластиновых цепей сердцевина эластических волокон защищена снаружи гликобелками микрофибрилл, которые включают фибриллины (гены FBN-1, FBN-3), фибулины (гены FBLN-1, FBLN-2, FBLN-5) и эмилины (гены EMILIN-1, EMILIN-2, EMILIN-3, EMILIN-4). По мнению L. Zacchigna et al. [6], эти сравнительно мало исследованные белки, в особенности принадлежащие к семейству белков теплового шока – фибулины, регулируют пограничные поверхности между эластиновой сердцевиной и микрофибриллами. Кроме того, они позволяют осуществлять тонкую подстройку эластичности волокон. Фибулины – это белки теплового шока, которые индуцируются, когда клетка подвергается стрессу со стороны окружающей среды (нагревание, холод или гипоксия). Мыши с делецией гена EMILIN-1 имеют повышенное кровяное давление вследствие возрастающего сопротивления в периферической сосудистой системе и суженного просвета сосудов.

В исследовании R. Word et al. [7] на мышах было показано, что растяжение влагалища с раздуванием, имитирующим роды, привело к повышению уровня MMP-2 и MMP-9 во влагалищной стенке у беременных и небеременных животных. Это сопровождалось видимой фрагментацией и разрушением эластических волокон влагалища. У небеременных животных большое количество тропоэластина и фибулина 5 (FBLN-5) во влагалище не увеличилось при растяжении. Напротив, у беременных самок мышей сниженные уровни обоих белков повысились троекратно после растяжения влагалища.

Растяжение влагалища у мышей, лишенных гена FBLN-5, с дефектным синтезом и сборкой эластического волокна вызывало ускорение развития ПГ, который уже никогда не устранялся. В дальнейшем авторами [7] также достоверно установлено, что у этих мышей не развивался ПГ даже в течение нескольких недель после полового созревания (10-12 нед). Впоследствии пролапс стремительно прогрессировал с возрастом и к 6 мес наблюдался у более 90 % женских особей, лишенных гена FBLN-5.

Следовательно, становится понятным, что синтез эластического волокна крайне важен для адекватного растяжения и восстановления влагалищной стенки после растяжения, индуцирующего повышение активности протеазы во влагалище [8]. Некоторые исследователи [7, 32] продемонстрировали, что ПГ ассоциирован с повышением экспрессии металлоэластазы макрофагов человека у курящих пациенток, при этом курение является независимым фактором риска развития пролапса. Протеазы так же, как и активаторы плазминогена, сериновые эластазы и катепсины, могут привести к разрушению соединительной ткани влагалищной стенки при старении. S. Kamoyeva [11] отмечает, что изучение мышей без гена LOXL-1 приоткрыло для ученых потенциальный механизм недостаточной поддержки тазовых органов, возникающей при родах и старении.

Полученные результаты исследований позволили предположить, что механизмы, по которым старение, вагинальные роды и курение приводят к ПГ, могут быть совершенно разными. Вместе с тем каждый из них может ассоциироваться с конечным общим патологическим путем, включающим уменьшение общего числа функциональных эластических волокон во влагалищной стенке и паравагинальной соединительной ткани. Тем не менее важность этих механизмов до сих пор недостаточно изучена.

Наиболее важные структурные элементы соединительной ткани влагалища – это эластин и интерстициальный коллаген (табл.). Сегодня достоверно известно, что коллаген, особенно I типа, придает соединительной ткани прочность. Однако какой бы прочностью природная ткань ни обладала, она неизбежно подвергается разрушению во время одномоментного или длительного растяжения, если не обладает свойствами эластичности и растяжимости. Такие свойства соединительной ткани структур тазового дна придает эластин, в сборке и объединении которого играет ключевую роль семейство матриксных белков-­шаперонов – фибулинов, особенно FBLN-5.

Исследования W. Parks et al. [32] свидетельствуют, что сборка эластиновых волокон завершается к зрелости, когда прекращается синтез тропоэластина. Эластических волокон, вырабатываемых в неповрежденных тканях плода в III триместре внутриутробного развития, может хватить от начала и до конца всей жизни человека. Учеными показан уникальный механизм восстановления эластических волокон во влагалище, что дает ему возможность растягиваться в процессе родов и восстанавливаться после них с повышением содержания зрелых волокон [33]. Тем не менее механизм преждевременной деградации соединительной ткани тазового дна и причины эффекта так называемого преждевременного старения в этом процессе неизвестны.

S. Marinis et al. [34] в ходе исследования заметили, что у женщин в процессе родов и еще в течение 2-12 ч послеродового периода влагалищная стенка инфильтрирована моноцитами, а эти клетки в свою очередь являются богатым источником эластолитических ферментов. L. Duca et al. [35] сообщают, что биологически активные эластинразрушающие пептиды также являются хемоаттрактивными для клеток многочисленных типов и индуцируют экспрессию и выделение протеолитических ферментов стромальными клетками.

Следовательно, согласно работам ряда авторов [10, 11, 29], разрушение эластина может быть объяснено появлением лейкоцитов и инфильтрацией ими влагалищной стенки во время родов. Активация MMP, в частности MMP-2 и MMP-9, моноцитов может привести к разрушению эластических волокон, так же как и к распаду интерстициального коллагена во влагалище. Как было сказано выше, в исследованиях на животных FBLN-5 является решающим фактором для сборки эластических волокон и, вероятно, выступает связующим звеном между клетками и тропоэластином для эффективного перекрестного взаимодействия и объединения тропоэластина в зрелые эластиновые волокна.

Имеются данные, что в ряде случаев при дерматолизе Алибера, или сutis laxa – тяжелой эластинопатии человека – наблюдают хаотичные мутации или последовательно расположенные дупликации в гене FBLN-5.

Как сообщают А. Nguyen et al. [36], усиливающийся синтез тропоэластина и FBLN-5 может быть необходим для растяжения тканей и противодействия разрыву эластических волокон во время вагинальных родов и регенерации их в послеродовом периоде.

Авторы показали, что в дополнение к этой роли в сборке эластиновых волокон FBLN-5 может иметь сопутствующие биологические свойства [36]. К примеру, исследователи, изучавшие мышей, лишенных гена FBLN-5, установили, что FBLN-5 нужен для связывания экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы с сосудистой тканью. Ученые [36] предполагают, что FBLN-5 препятствует развитию ПГ у мышей. Во-первых, он способствует объединению нормального эластического волокна, а во-вторых, ингибирует активность MMP-9 – белка, активность которого разрушает эластические волокна структур тазового дна. P. Drewes et al., X. Liu et al. [33, 37] разработали две модели мышей с нулевыми мутациями (-/-) генов, связанных с синтезом и объединением эластических волокон (FBLN-5 и LOXL-1). Необходимо отметить, чтоу этих мышей рано развиваются эластинопатии (эмфизема, морщинистая кожа, сосудистые отклонения и т.д.), а ПГ возникает гораздо позднее, лишь после того, как животные перенесут вагинальные роды.

Проведенное исследование продемонстрировало, что разрыв в соединении эластических волокон и их поперечной сшивке происходит в стенке влагалища после родов; синтез и соединение эластических волокон являются ключевым, решающим фактором для восстановления всех структур, поддерживающих тазовые органы после вагинальных родов [36]. Снижение уровня экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы в аорте у мышей, лишенных гена FBLN-5, было связано с повышением содержания свободных радикалов кислорода.

По мнению группы исследователей, FBLN-5 может регулировать оксидантный стресс во влагалищной стенке после родов или быть вовлеченным в другие физиологические процессы восстановления влагалища после родов [38]. Целесообразно отметить, что нулевые мутации в гене FBLN-1 приводят к пренатальной смерти от обширных кровоизлияний из-за дефектных эндотелиальных клеток.

P. McLaughlin et al., S. deVega et al. [39, 40] информируют, что дефицит FBLN-4 ассоциирован со смертью экспериментальных мышей вскоре после рождения из-за глубоких дефектов в строении эластических волокон в легких и сосудах. В то же время роль FBLN-2 и FBLN-4 в процессе регенерации эластических волокон во влагалище после окончания беременности неизвестна. Исследователи отмечают, что более чем у 90 % мышей, лишенных гена FBLN-5, развивается ПГ к 20-недельному возрасту. При этом дефицит FBLN-1 и FBLN-2 не приводил к подобной патологии, а мыши, лишенные гена FBLN-4, умирали вскоре после рождения. В семействе фибулинов известно семь представителей, характеризующихся наличием последовательно повторяющегося кальцийсвязывающего эпидермального фактора роста как основы и С-концевого фибулинового рецептора.

В 2007 г. P. McLaughlin et al. сообщили, что FBLN-3 оказывает влияние на целостность эластических волокон соединительной ткани фасций [41]. Исследователи указывают, что у мышей без гена FBLN-3 развивались раннее старение и грыжи передней брюшной стенки, число которых увеличивалось с возрастом. Вероятно, FBLN-5 – главный фибулин влагалищной стенки, а другие фибулины также могут играть важную роль в возникновении пролапса и дисфункции тазовых органов. Кроме того, авторы [41] отмечают, что некоторые наследственные варианты сutis laxa ассоциированы с мутациями в гене FBLN-5 микрофибриллярного белка, располагающегося вдоль поверхности эластических волокон в местах их контактов с мембранами клеток и играющего очень важную роль в развитии и разрушении сосудов.

Интересно, что ген FBLN-5 экспрессируется в больших количествах в легких, что объясняет его роль в ремоделировании сосудов при дефектах эластина и возникновении эмфиземы. Белок FBLN-5 ответствен за развитие эластических волокон, стабилизирующих внешнюю поверхность клеточных стенок, что способствует упругости кожи и эластичности кровеносных сосудов. На основе этих результатов Р. Takacs et al. [42] выдвинули гипотезу, что при ПГ во влагалище уменьшена экспрессия гена FBLN-5. В ходе исследования авторы изучали образцы слоев вагинальной стенки у пациенток с пролапсом передней стенки влагалища или без него для определения экспрессии гена FBLN-5. В результате они убедились в достоверности вышеуказанной гипотезы, обнаружив, что экспрессия гена FBLN-5 была значительно снижена во влагалищных тканях у лиц с пролапсом передней стенки влагалища по сравнению с женщинами без такового.

В литературе имеются единичные публикации об экспериментах на мышах с индуцированным растяжением половых органов у беременных и небеременных самок, в ходе которых были продемонстрированы повышенный синтез FBLN-5 во время беременности и развитие пролапса при его недостатке у небеременных мышей.

L. Zhao et al., S. Zhao et al. показали, что изменения влагалищной стенки при беременности включают рост и гипертрофию гладкомышечных клеток, а также пролиферацию эпителиальных клеток и повышение концентрации внеклеточных матриксных белков [9, 12]. Проведенные исследования C. Kielty et al., D. Rahn et al. свидетельствуют, что эластические волокна, которыми богата соединительная ткань стенки влагалища, придают ей упругость, эластичность и способность к растяжению под воздействием определенной силы [43, 44].

В процессе старения в соединительной ткани происходит ряд изменений. Известно, что сниженное размножение фибробластов, увеличение количества поперечных связей между волокнами коллагена замедляют его самообновление.

E. Rusina et al. [26] проводили исследование по оценке связи полиморфизма генов MMP-1 (rs1799750), MMP-3 (rs3025058) и PAI (rs1799768) с возникновением ПГ и стрессового недержания мочи (СНМ). Исследуемые группы состояли из пациенток с ПГ 1-4-й стадии по шкале POP-Q (n = 63) и лиц с ПГ и СНМ (n = 65). Женщины без ПГ и жалоб на недержание мочи были включены в контрольную группу (n = 117). Образцы ДНК были выделены из цельной крови. Тип поли­морфизма определен методом полимеразной цепной реакции – оценки полиморфизма длин рестрикционных фрагментов ДНК.

Выявлены статистически значимые различия в распределении частот полиморфизмов генов MMP-1 (rs1799750), MMP-3 (rs3025058) и PAI (rs1799768) у женщин исследуемых и контрольной групп. При генотипе 1G/1G по гену ММР-1 вероятность ПГ повышалась в 2,1 раза (отношение шансов [ОШ] 2,1; 95 % доверительный интервал [ДИ]: 1,05-4,38), при генотипе 5G/5G по гену MMP-3 – в 3,4 раза (ОШ 3,38; 95 % ДИ: 1,64-6,99), а риск ПГ + СНМ – в 3,3 раза (ОШ 3,29; 95 % ДИ: 1,43-7,57). Наличие генотипа 5G/5G PAI сопровождалось повышением вероятности ПГ в 3,2 раза (ОШ 3,16; 95 % ДИ: 1,6-6,2), сочетания ПГ и СНМ – в 5,3 раза (ОШ 5,3; 95 % ДИ: 2,7-10,7). Таким образом, было доказано, что полиморфизм генов MMP-1 (rs1799750), MMP-3 (rs3025058) и PAI (rs1799768) играет роль в этиологии и патогенезе ПГ и СНМ.

Результаты некоторых исследований [43, 44], направленных на определение содержания коллагена в культуре фибробластов связочного аппарата, иллюстрируют, что уровень коллагена I типа (наиболее прочного) у пациенток с синдромом несостоятельности промежности значительно снижен по сравнению с таковым коллагенов III и IV типов (наименее прочных). Целесообразно отметить высокую диагностическую ценность УЗИ, которая заключается в возможности выявления органического поражения тазового дна и венозной системы малого таза на доклинической стадии заболевания. Это позволяет наметить пути профилактики уже на начальном этапе ведения таких больных. Кроме того, данный метод исследования позволяет оценить результаты проводимого лечения.

Опущение стенок влагалища рассматривают как результат дефектов (разрывов) лобково-­шеечной и прямокишечно-влагалищной фасции, а также их отрыва от стенок таза. Работы H. T. Huddleston et al., A. Ostrzenski, N. G. Osborne [45, 46] показывают, что изолированные функциональные дефекты хорошо визуализируются при магнитно-резонансной томографии [45] и УЗИ органов малого таза [46]. Магнитно-резонансная томография является высокочувствительным методом диагностики и позволяет детально оценить хирургическую анатомию.

В настоящее время применение консервативных методов лечения ПГ является неоправданным. Патогенетически обоснованным видом лечения ПГ следует считать хирургическое вмешательство. Лапаротомный и лапароскопический доступы обеспечивают наилучшие результаты при оперативном лечении ПГ. Несмотря на то что для коррекции пролапса предложено много хирургических операций и их модификаций, согласно данным современной литературы, рецидивы этого заболевания наблюдаются примерно в 43 % случаев. Они чаще всего возникают в течение первых 3 лет после вмешательства и зависят не только от техники произведенной операции, но и от наличия и степени дисплазии соединительной ткани у оперированных больных [47].

Цель нашего исследования состояла в изучении влияния различных симптомов ПГ на качество жизни пациенток до и после хирургической коррекции.

Проведено обследование и оперативное лечение 117 женщин с ПГ в возрасте от 47 до 67 лет. Продолжительность заболевания от постановки диагноза до оперативного лечения составляла от 3 до 14,7 года. У 59 (50,4 %) лиц обнаружена наследственная предрасположенность в первой и второй степени родства.

Объективное обследование включало определение стадии ПГ в соответствии с количественной системой РОР-Q, описанной R. Bump et al. [48], и суммарного показателя состояния мышц тазового дна, который складывается из силы их сокращения (от 0 до 6 баллов по Оксфордской шкале) и высоты hiatus genitalis (> или < 4 см) [49].

У всех 117 пациенток имелись различные клинические проявления дисплазии соединительной ткани в виде заболеваний суставов (артриты, деформирующие остеоартрозы, остеохондроз), изменения осанки (сколиоз, кифоз), плоскостопия, геморроя, повышенной ломкости капилляров и склонности к образованию гематом, наличия грыж, нефроптоза, случаев переломов и вывихов в анамнезе и пр.

Основным принципом выбора метода оперативного вмешательства являлась возможность коррекции всех выявленных дефектов поддерживающего аппарата тазового дна. Были проведены следующие операции: влагалищная экстирпация матки у 85 (72,6 %) пациенток с опущением, в т.ч. с выпадением матки и миом; передняя и задняя кольпорафия и кольпоперинеорафия с леваторопластикой – у 73 (62,3 %). При СНМ установлен мини-слинг слизистым лоскутом у 21 (17,9 %) больной.

В связи с тем, что рецидивы возникают в течение ближайших трех лет после операции, контрольный осмотр осуществлялся через 1-2,5 года после проведенного хирургического лечения. Из обследованных и прооперированных нами 117 пациенток 89 пришли на осмотр самостоятельно или после приглашения. Таким образом, объективный осмотр не был проведен у 28 женщин.

Отдаленные осложнения (рецидив заболевания) выявлены у 6 из 73 пациенток, которым проводилась передняя и задняя кольпорафия с леваторопластикой. Качество их жизни было связано с выраженностью субъективных симптомов, но при этом не коррелировало с данными объек­тивного осмотра. Это еще раз свидетельствует о том, что не столько сам пролапс приводит пациентку к врачу, сколько сопутствующие ему дисфункции [50].

В последнее десятилетие поиск путей решения проблемы хирургического лечения больных с ПГ не прекращается. По сравнению с 60-90-ми годами прошлого века число предложенных терапевтических методов значительно увеличилось. Все больше ученых приходят к выводу, что поддержка апикальной части влагалища играет важную роль в устранении пролапса [51]. При хорошей хирургической коррекции опущения передней и задней стенок влагалища собственными тканями без надлежащей коррекции его апикальной части в 30-40 % наблюдений может возникнуть рецидив заболевания [52]. Для коррекции апикального пролапса применяется множество методик. Гинекологи наиболее часто выполняют операцию сакроспинальной фиксации влагалища.

В исследовании I. Krasnopolskaya et al. [53] сравнивали периоперационные и отдаленные результаты двух операций, корригирующих апикальный ПГ, – трансвагинальной сакроспинальной фиксации и лапароскопической сакрокольпопексии. В исследование была включена 71 пациентка с апикальным ПГ II-IV стадии по классификации POP-Q, оперированные в отделении эндоскопической хирургии с 2010 по 2013 г. У 41 женщины более старшего возраста (62,5 ± 10,9 года), составивших первую группу, была выполнена сакроспинальная фиксация; 30 пациенток в возрасте 50 ± 6,1 года (вторая группа) прооперированы методом лапароскопической сакрокольпопексии с использованием полипропиленового протеза. Срок наблюдения составил в среднем 2,5 года (19-39 мес после операции). В ходе исследования сравнивали продолжительность операции, количество осложнений, длительность пребывания больной в стационаре, анатомические и функциональные результаты, а также качество жизни после проведенных вмешательств.

Особенности хирургического лечения пациенток обеих групп – проведение симультанных операций – зависели от наличия у них сочетанной патологии (органические заболевания матки, недержание мочи, несостоятельность мышц тазового дна). Продолжительность операции влагалищной сакроспинальной фиксации в первой группе оказалась в 2 раза меньше, чем лапароскопической сакрокольпопексии во второй. Показатели количества койко-дней у пациенток обеих групп были сопоставимы. Субъективная удовлетворенность результатом операции у женщин первой группы составила до 90,2 %, во второй – 93,3 %.

Анализ отдаленных результатов (в течение первых 2 лет после операции) показал, что в первой группе рецидив заболевания, потребовавший повторного оперативного лечения, возник у четырех (9,8 %) пациенток. Проявления нарушений мочеиспускания и работы кишечника были сопоставимы в обеих группах.

Был сделан вывод, что трансвагинальная сакроспинальная фиксация и лапароскопическая сакрокольпопексия являются эффективными операциями в лечении больных с апикальным пролапсом. Трансвагинальная сакроспинальная фиксация – операция выбора для пациенток старшей возрастной группы при коррекции апикального ПГ.

Таким образом, исходя из данных многочисленных публикаций, проведение исследований процессов синтеза, обмена и деградации соединительной ткани, в т.ч. причин ее преждевременного старения, важно для понимания патофизиологических звеньев развития ПГ и дисфункции тазового дна. Кроме того, полученные их результаты предоставляют возможность индивидуализированного выбора патогенетически обоснованной тактики ведения этой категории пациенток и способа их лечения. Дальнейшее изучение проблемы ПГ позволит практическим врачам применять современные методы хирургической коррекции тазовых нарушений и значительно повысить качество жизни таких больных.

Список использованной литературы

1. Barber M. D., Brubaker L., Nygaard I. Defining success after surgery for pelvic organ prolapse // Obstet Gynec 2009; 114: 3: 600-609.

2. Swift S., Woodman P., O’Boyle A., Kahn M., Valley M., Bland D., Wang W., Schaffer J. Pelvic Organ Support Study (POSST): The distribution, clinical definition, and epidemiologic condition of pelvic organ support defects // Am J Obstet Gynec 2005; 192: 795-806.

3. Rauch F., Georg M., Stabrey A. Collagen markers deoxypyridinoline and hydroxylysine glycosides: Pediatric reference data and use for growth prediction in growth hormone deficient children // Clin Chem 2002; 48: 315-322.

4. Phillips C. H., Anthony F., Benyon C., Monga A. K. Collagen metabolism in the uterosacral ligaments and vaginal skin of women with uterine prolapse. BJOG 2006; 113: 39-46.

5. Zong W., Zyczynski H. M., Meyn L. A., Gordy S. C., Moalli P. A. Regulation of MMP-1 by sex steroid hormones in fibroblasts derived from the female pelvic floor // Am J Obstet Gynecol 2007; 196: 349: e341-311, 39-46.

6. Zacchigna L., Vecchione C., Notte A., Cordenonsi M., Dupont S., Maretto S., Cifelli G., Ferrari A., Maffei A., Fabbro C. Emilin1 links TGF-beta maturation to blood pressure homeostasis // Cell 2006; 124: 5: 929-942.

7. Word R. A., Schaffer J. I., McIntire D. D., Woodman P., O’Boyle A., Kahn M., Valley M., Bland D., Swift S. E. Smoking is a risk factor for pelvic organ prolapse // J Pelv Med Surg 2005; 11: 16.

8. Wieslander C. K., Rahn D. D., McIntire D. D., Acevedo J. F., Drewes P. G., Yanagisawa H., Word R. A. Quantification of pelvic organ prolapsed in mice: vaginal protease activity increased MOPQ scores in fibulin 5 knockout mice. Biol Reprod 2009; 80: 3: 407-414.

9. Zhao L., Samuel C. S., Tregear G. W., Beck F., Wintour E. M. Collagen studies in late pregnant relaxin null mice // Biol Reprod 2000; 63: 697-703.

10. Zhao Y.-G., Xiao A.-Z., Cao X.-M., Zhu C. Expression of matrix metalloproteinase-2, – 9 and tissue inhibitors of metalloproteinase-1, – 2, – 3 mRNAs in rat uterus during early pregnancy // Molecular Reproduction and Development 2002; 62: 149-158.

11. Kamoyeva S. V. The pathogenesis of pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction in women: Enzyme and genetic aspects // Ros. Vestnik akush.-ginek. – 2012. – № 3. – Р. 31-35.

12. Zhao S., Fields P. A., Sherwood O. D. Evidence that relaxin inhibits apoptosis in the cervix and the vagina during the second half of pregnancy in the rat // Endocrinology 2001; 142: 2221-2229.

13. Shah A. D., Kohli N., Rajan S., Hoyte L. The age distribution, rates and types of surgery for pelvic organ prolapse surgery in the USA // Int Urogynecol J 2008; 19: 3: 421-428.

14. Margulies R. U., Lewicky-Gaupp C., Fenner D. E., McGuire E. J., Clemens J. Q., Delancey J. O. Complications requiring reoperation following vaginal mesh kit procedures for prolapse // Am J Obstet Gynec 2008; 199: 6: 71-74.

15. Subramanian D., Szwarcensztein K., Mauskopf J. A., Slack M. C. Rate, type, and cost of pelvic organ prolapse surgery in Germany, France, and England // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 144: 2: 177-181.

16. Deval B., Rafii A., Poilpot S. et al. Prolapse in the young woman: study of risk factors // Gynecol. Obstet. Fertil. – 2002. – Vol. 30 – № 9. – P. 673-676.

17. Totchiev G. F. Gynecological health and quality of life of women after surgical correction of prolapse: Author. Dis…. Dr. med. – Moscow, 2006.

18. Ireland D. C., Bord S., Beavan S. R., Compston J. E. // J Cell Biochem 2004; 9L: 3: 594-601.

19. Lenhardt R., Hopf H. W., Maarker E., Akca O., Kurz A., Scheuenstuhl H., Sessler D. I. Perioperative collagen deposition in elderly and young men and women // Arch Surg 2000; 135: 71-74.

20. Saarela Т., Risteli J., Kauppila A., Koivisto M. Effect of short-term antenatal dexamethasone administration on type I collagen synthesis and degradation in preterm infants at birth // Acta Paediatr 2001; 90: 8: 921-925.

21. Fisher G. J., Choi H. C., Bata-Csorgo Z., Shao Y., Datta S., Wang Z. Q., Kang S., Voorhees J. J. Ultraviolet irradiation increases matrix metalloproteinase-8 protein in human skin in vivo // J Invest Dermatol 2001; 117: 219-226.

22. Nagase H., Woessner F. Matrix metalloproteinases // J Biol Chem 1999; 274: 21491-21494.

23. Phillips C., Anthony E., Benyon C., Monga A. Collagen metabolism in the uterosacral ligaments and vaginal skin of women skin of women with uterine prolapse // BJOG 2006; 113: 39-46.

24. Vulic M., Strinic T., Tomic S. Difference in expression of a type I and matrix metalloproteinase-1 in uterosacral ligaments of women with and without pelvic organ prolapse. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 155: 2: 225-228.

25. Sukhih G. T., Danilov Yu., Botasheva D. A. The role of immunohistochemical and genetic factors to clarify the etiology and pathogenesis of genital prolapse in women // Ros. West. akush.-ginek. 2012. – № 2 (Vol. 12). – Р. 47-50.

26. Rusina E. I., Bejenari V. F., Ivaschenko Т. Е., Pakin V. S., Baranov V. S. Features of polymorphisms of genes MMP1, MMP3, PAI1 patients with pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence // Obstetrics and Gynecology. – 2014. – № 9. – Р. 63-68.

27. Liu G., Daneshgari F., Li M., Lin D. L., Lee U., Li T., Damaser M. S. Bladder and urethral function in pelvic organ prolapsed lysyl oxidase like-1 knockout mice. BJU Int 2007; 100: 414-418

28. Jepsen K. J., Wu F., Peragallo J. H., Paul J., Roberts L., Ezura Y., Oldberg A., Birk D. E., Chakravarti S. A syndrome of joint laxity and impaired tendon integrity in lumican- and fibromodulin-deficient mice //J Biol Chem 2002; 277: 38: 35532-35540.

29. Gabriel B., Watermann D., Hancke K., Gitsch G., Werner M., Tempfer C., Hausen A. Increased expression of matrix metalloproteinase 2 in uterosacral ligaments is associated with pelvic organ prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2006; 17: 478-482.

30. Cauwe B., Van den Steen P. E., Opdenakker G. The biochemical, biological, and pathological kaleidoscope of cell surface substrates processed by matrix metalloproteinase // Crit Rev Biochem Mol Biol 2007; 42: 3: 113-118.

31. Rahn D. D., Acevedo J. F., Word R. A. Effect of vaginal distention on elastic fiber synthesis and matrix degradation in the vaginal wall: potential role in the pathogenesis of pelvic organ prolapse // Am J Phisiol Regul Integr Comp Phisiol 2008; 295: 4: 1351-1358.

32. Parks W., Secrist H., Wu L., Mecham R. Developmental regulation of tropoelastin isoforms. J Biol Chem 1988; 263: 4416-4423.

33. Drewes P. G., Yanagisawa H., Starcher B., Hornstra I., Csiszar K., Marinis S. I., Keller P., Word R. A. Pelvic organ prolapse in fibulin-5 knockout mice (Pregnancy-induced changes in elastic fiber homeostasis in mouse vagina) // Am J Pathol 2007; 170: 2: 578-589.

34. Marinis S., Boreham M., Wai C., Corton M., Nihira M., Schaffer J., Word R. Activation of immune cells in vaginal muscularis of women with pelvic organ prolapse //J Pelvic Med Surg 2003; 9: 5.

35. Duca L., Floquet N., Alix A. J. P., Haye B., Debelle L. Elastin as a matrikine // Crit Rev Oncol Hematol 2004; 49: 235-244.

36. Nguyen A. D., Itoh S., Jeney V., Yanagisawa H., Fujimoto M., Ushio-Fukai M., Fukai T. Fibulin-5 is a novel binding protein for extracellular superoxide dismutase. Circ Res 2004; 95: 1067-1074.

37. Liu X., Zhao Y., Gao J., Pawlyk B., Starcher B., Spencer J. A., Yanagisawa H., Zuo J., Li T. Elastic fiber homeostasis requires lysyl oxidase-like 1 protein. 2004; 36: 2: 178-182.

38. Kostka G., Giltay R., Bloch W., Addicks K., Timpl R., Fassler R., Chu M. L. Perinatal lethality and endothelial cell abnormalities in several vessel compartments of fibulin-1-deficient mice // Mol Cell Biol 2001; 21: 7025-7034.

39. McLaughlin P. J., Chen Q., Horiguchi M., Starcher B. C., Stanton J. B., Broekelmann T. J., Marmorstein A. D., McKay B., Mecham R., Nakamura T., Marmorstein L. Y. Targeted disruption of fibulin-4 abolishes elastogenesis and causes perinatal lethality in mice //Mol Cell Biol 2006; 26: 1700-1709.

40. de Vega S., Iwamoto T., Nakamura T., Hozumi K., McKnight D. A., Fisher L. W., Fukumoto S., Yamada Y. TM14 is a new member of the fibulin family (fibulin-7) that interacts with extracellular matrix molecules and is active for cell binding //J Biol Chem 2007; 282: 30 878-30 888.

41. McLaughlin P. J., Bakall B., Choi J., Liu Z., Sasaki T., Davis E. C., Marmorstein A. D., Marmorstein L. Y. Lack of fibulin-3 causes early aging and herniation, but not macular degeneration in mice //Hum Mol Genet 2007; 16: 3059-3070.

42. Takacs P., Nassiri M., Viciana A., Candiotti K., Fornoni A., Medina C. A. Fibulin-5 expression is decreased in women with anterior vaginal wall prolapsed. International urogynecology journal and pelvic floor dysfunction 2009; 20: 2: 207-211.

43. Kielty C. M., Sherratt M. J., Shuttleworth C. A. Elastic fibres // J Cell Sci 2002; 115: 2817-2828.

44. Rahn D. D., Ruff M. D., Brown S., Tibbals H. F., Word R. A. Biomechanical properties of the mouse vagina: changes seen in pregnancy and with elastinopathy // Am J Obstet Gynecol 2008; 198: 590e1-590e6.

45. Huddleston H. T., Dunnihoo D. R., Huddleston P. M. et al. // Am. J. Obstetr. Gynecol. – 1995. – Vol. 172. – P. 1778-1784.

46. Ostrzenski A., Osborne N. G. Ultrasonography as a screening tool for paravaginal defects in women with stress incontinence: a pilot study // Int. Urogynecol. J. – 1998. – Vol. 9. – P. 195-199.

47. Kamoyeva S. V. New technologies for the use of mesh implants in reconstructive surgery of the pelvic floor in the pelvic organ prolapse in women // Ros. Vestnik akush.-ginek. – 2012. – № 1 (Vol. 12). – P. 64-69.

48. Bump R. C., Mattiasson A., Bo K. et al. // Am. J. Obstetr. Gynecol. –1996. – Vol. 175. – P. 10-17.

49. Weber A. M., Abrams P., Brubaker L. et al. // Int. Urogynecol. J. – 2001. – Vol. 12. – P. 178-186.

50. Веропотвелян П. Н., Леуш С. С., Веропотвелян Н. П., Гужевская И. В. Современный взгляд на пролапс гениталий //Здоровье женщины. – 2012, № 5 (71), с. 40.

51. Rooney K., Kenton K., Mueller E. R., FitzGerald M. P., Brubaker L. Advanced anterior vaginal wall prolapse is highly correlated with apical prolapse // Am J Obstet Gynecol 2006; 95: 6: 1837-1840.

52. Dietz V., Schraffordt Koops S. E., van der Vaart C. H. Vaginal surgeryfor uterine descent; which options do we have? A review of the literature // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2009; 20: 3: 349-356.

53. Krasnopolskaya I. V., Popov A. A., Tyrina S. S., Fedorov A. A., Slobodyanyuk B. A., Manannikova T. N., Barto R. A., Golovin A. A. Analysis of transvaginal sacrospinous fixation versus laparoscopic sacrocolpopexy used in the treatment of patients with genital prolapse // Ros. Vestnik akush.-ginek. – 2014. – № 5 (14). – Р. 66-70.

54. Улумбекова Э. Г., Челышева Ю. А. Гистология, эмбриология, цитология: учебник для вузов – 3-е изд., – 2009. – 480 с.

Стратегічний погляд на фактори ризику пролапсу геніталій та способи їх корекції

П. М. Веропотвелян, І. С. Цехмістренко, М. П. Веропотвелян, С. В. Гацелюк

Вивчено ряд публікацій щодо проблеми пролапсу геніталій, актуальність якої зумовлена його високою поширеністю. Розглянуто роль ферментних, імунологічних, генетичних та інших факторів ризику даної патології. Зроблено акцент на значущості матриксних білків, зокрема фібуліну 5 і лізилоксидазоподібного білка 1, у формуванні еластичних волокон сполучної тканини та її здатності до розтягування під час пологів. Показано можливість індивідуалізованого вибору патогенетично обґрунтованої тактики ведення пацієнток з пролапсом тазових органів і способу їх лікування.

Ключові слова: пролапс геніталій, дисплазія сполучної тканини, матриксні металопротеїнази, матриксні білки, фібулін 5.

Strategic view on the risk factors of genital prolapse and methods of its correction

P. N. Veropotvelyan, I. S. Tsehmistrenko, N. P. Veropotvelyan, S. V. Gatselyuk

Numerous publications concerning the problem of genital prolapse were studied, the relevance of which is due to its high occurrence. The role of enzymatic, immunological, genetic and other risk factors of this pathology were discussed. The emphasis is placed on the importance of matrix proteins, in particular of fibulin 5 and lysyl oxidase-like protein 1, in the formation of elastic fibers of connective tissue and its ability to stretch during delivery. The possibility of individualized selection of pathogenetically reasonable approach in the management of the patients with pelvic organ prolapse and the method of their treatment is demonstrated.

Keywords: genital prolapse, connective tissue dysplasia, matrix metalloproteinases, matrix proteins, fibulin 5.