Національний консенсус щодо ведення пацієнток із клімактеричними розладами*

*Повна версія документа опублікована в журналі «Репродуктивна ендокринологія», 2016, № 1 (27).

Незважаючи на велику кількість клінічних досліджень, присвячених здоров’ю жінок старших за 50 років, проблема лікування клімактеричних розладів залишається надзвичайно актуальною. Важливість вивчення даної проблеми визначається тим, що вона має соціальне, медичне і демографічне значення. Протягом останніх років накопичено чимало нових доказових даних відносно менеджменту менопаузи в цілому та менопаузальної гормональної терапії (МГТ) зокрема. Представляємо до вашої уваги огляд Національного консенсусу щодо ведення пацієнток у клімактерії*, розробленого робочою групою провідних українських фахівців.

У документі висвітлено питання діагностики і терапії клімактеричних розладів у жінок, запропоновано алгоритми діагностики та лікування даної патології з метою профілактики серцево-судинних захворювань (ССЗ), остеопорозу та покращення якості їх життя.

Модератори: д.мед.н., професор, член-кор. НАМН України, заступник директора з наукової роботи, завідувач відділення ендокринної гінекології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» Т. Ф. Татарчук та д.мед.н., професор, віце-президент Міжнародного товариства з менопаузи, віце-президент національного Південноафриканського фонду з остеопорозу Тобі Де Вільєрс.

Клімактерій (від грец. climacteric – щабель сходів) – це фізіологічний перехідний період у житті жінки, протягом якого на фоні вікових змін в організмі домінують інволютивні процеси в репродуктивній системі, що характеризуються зниженням генеративної і менструальної функцій внаслідок генетично запрограмованого згасання і припинення функціонування яєчників.

Згідно з результатами 10-річних масштабних когортних досліджень Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW+10), виділяють чотири періоди клімактерію: період менопаузального переходу, менопауза, перименопауза і постменопауза (табл. 1).

Основи фізіології клімактерію

вверх

Сучасна концепція репродуктивного старіння жінки полягає у визнанні провідної ролі виснаження фолікулярного апарату яєчників. Фізіологічна менопауза настає, коли кількість фолікулів в яєчнику досягає певної критичної величини (від 100 до 1000) і припиняється процес їх дозрівання. З віком поряд із виснаженням фолікулів також знижується експресія рецепторів до гонадотропінів. Це зумовлює зниження чутливості яєчників до власних гонадотропних стимулів і зниження частоти овуляторних циклів. Фізіологічні зміни характеризуються припиненням фертильності, підвищенням частоти хромосомних аномалій в яйцеклітині, прискоренням процесів атрофії фолікулів, прогресуючим зниженням концентрації естродіолу, антимюллерового гормона (АМГ), інгібіну В, прогресуючим підвищенням рівня фолікулостимулюючого гормона (ФСГ). Важливу роль у генезі та розвитку клімактеричного синдрому також відіграють шишкоподібна залоза та її гормон мелатонін. Ця структура головного мозку чутливо реагує на зрушення, що з’являються в репродуктивній системі, і бере участь у регуляції ­гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникових зв’язків.

Розмаїтість симптомів клімактеричного синдрому зумовлена саме наявністю естрогенних рецепторів у різних органах і системах. Слід зауважити, що під час природної менопаузи не спостерігаються різкі зміни в андрогенному статусі жінок. Проте при хірургічній менопаузі відбувається також значне зниження рівня тестостерону. Порушення в метаболізмі андрогенів були зареєстровані і в осіб із передчасною недостатністю яєчників.

Фактори, пов’язані з настанням ранньої менопаузи: гістеректомія, тютюнопаління, стрес, оперативні втручання на органах репродуктивної системи, хронічні запальні процеси геніталій, поєднані дисгормональні розлади, відсутність пологів, низький рівень освіти, життя на висоті понад 2000 м над рівнем моря, самотність.

Фактори, що сприяють настанню пізньої менопаузи: високий індекс маси тіла (ІМТ), генетичні чинники, використання комбінованих оральних контрацептивів (КОК).

Діагностика і диференційна діагностика клімактерію

вверх

У представленому консенсусі наголошується, що діагноз перименопаузи і менопаузи не потребує додаткових лабораторних гормональних досліджень для більшості здорових жінок віком > 45 років. Для визначення зазначених періодів клімактерію необхідна наявність наступних ознак:

• у періоді перименопаузи – вазомоторних симптомів на фоні нерегулярних менструацій;
• у постменопаузі – відсутність менструації протягом останніх 12 міс (без використання гормональної контрацепції) або при появі клімактеричних симптомів після гістеректомії (схема 1).

Рівень ФСГ у сироватці крові визначають для діагностики менопаузи в жінок віком від 40 до 45 років із менопаузальними симптомами, в т.ч. із нерегулярними менструаціями, та у пацієнток віком до 40 років із підозрою на передчасну недостатність яєчників. Слід зазначити, що нормальний рівень ФСГ й естрадіолу при одноразовому визначенні не виключає перименопаузи, оскільки рівень гормонів в цей період дуже варіабельний. Діагноз «передчасна недостатність яєчників» підтверджується при підвищеному рівні ФСГ і низькому – естродіолу, принаймні у двох дослідженнях з інтервалом 4-6 тиж.

Щоб діагностувати менопаузу в жінок, які застосовують КОК або прогестагени високими дозами, визначення рівня ФСГ у сироватці крові не є обов’язковим. З’ясувати період клімактерію в таких осіб можливо тільки припинивши прийом КОК.

Також немає нагальної потреби застосовувати такі лабораторні тести, як визначення рівня АМГ, інгібінів А і В, естрадіолу, та ультразвукові маркери (кількість антральних фолікулів, об’єм яєчника) для діагностики перименопаузи або менопаузи

у жінок, старших за 45 років (схема 2).

Диференційна діагностика проводиться на основі клінічної оцінки та лабораторних досліджень. Причинами аменореї у молодих жінок можуть бути вагітність, гіперпролактинемія, захворювання щитоподібної залози, аменорея гіпоталамічного генезу (нервова анорексія, синдром полікістозу яєчників тощо). Поширені причини втоми, зміни настрою, припливів – захворювання щитоподібної залози, залізодефіцитна анемія, цукровий діабет 2-го типу, системні захворювання. При проведенні діагностики необхідно виключати ятрогенні причини порушень.

Клімактеричні розлади

вверх

Період менопаузального переходу

Оскільки рівні гормонів в цей період коливаються, жінки можуть відчувати симптоми, пов’язані як з відносним надлишком естрогенів (на фоні зниження рівня прогестерону), так і з їхнім дефіцитом. Типові симптоми, пов’язані з надлишком естрогенів: масталгія, аномальні маткові кровотечі, гіперплазія ендометрія, мігрень, нудота, скорочення менструального циклу.

Перименопауза

У різних пацієнток спостерігається значна варіабельність симптомів, пов’язаних із гормональними змінами. Перераховані нижче симптоми в першу чергу пов’язані з дефіцитом естрогенів і піддаються корекції при застосуванні МГТ. Найчастіше зустрічаються такі симптоми:

• вазомоторні: припливи, нічна пітливість, серцебиття, лабільність артеріального тиску;
• психопатологічні: емоційна лабільність, депресивні стани, тривога, дратівливість, порушення сну, погіршення пам’яті та концентрації уваги;
• загальнофізичні: астенізація, головний біль, біль у м’язах та суглобах, неприємні відчуття на шкірі (так зване повзання мурах);
• урогенітальні і сексуальні: вагінальний свербіж, печія, сухість і диспареунія, часте і ургентне сечовипускання, зниження лібідо.

Постменопауза

Тривале зниження рівня статевих гормонів має ряд негативних метаболічних ефектів та наслідків для здоров’я, зокрема такі зміни:

• метаболічні – абдомінальне ожиріння, інсулінорезистентність та підвищений ризик виникнення цукрового діабету 2-го типу;
• серцево-судинні – порушення функції ендотелію судин, дисліпідемія (підвищення рівня загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїнів низької щільності та зниження холестерину ліпопротеїнів високої щільності), підвищений ризик виникнення артеріальної гіпертензії;
• кісткової та м’язової тканин – прискорена втрата кісткової маси, остеопороз, підвищений ризик переломів, саркопенія;
• урогенітальні – атрофічний вагініт, цистит, нетримання сечі, дизурія;
• неврологічні – досі не існує єдиної думки щодо негативного впливу дефіциту естрогенів в постменопаузі та вікового зниження рівня андрогенів на когнітивні функції жінки.

Тривалість симптомів

Немає жодних достовірних ознак, які б прогнозували кількість, тяжкість і тривалість клімактеричних розладів. Жінки, у яких прояви тяжких симптомів розпочалися в періоді менопаузального переходу, страждатимуть від них ще протягом декількох років. Так, близько 10 % осіб мають вазомоторні симптоми більше 10 років після настання менопаузи, а продовжують їх відчувати 16 % жінок ≥ 85 років.

Вазомоторні та психопатологічні симптоми

Інтенсивність симптомів може варіюватися від повної відсутності до тяжких виснажливих станів. Вазомоторні симптоми найчастіше спостерігаються як в пери-, так і в постменопаузі, до них найбільш схильні особи з ожирінням.

Доведена кореляція між ступенем тяжкості вазомоторних симптомів та більш низькою мінеральною щільністю кісткової тканини, а також серцево-судинними порушеннями (зниження ­потік-опосередкованого розширення судин, більш значна кальцифікація аорти, збільшення товщини інтими-медії сонних артерій).

Трофічні зміни

Зниження рівня статевих гормонів призводить до трофічних змін слизових: травного тракту (хронічний десквамативний глосит, пародонтоз, порушення моторики жовчовивідної системи та кишечника), кон’юнктиви очей, вагіни, сечовидільної системи.

Урогенітальні зміни

Такі симптоми, як вагінальна сухість, болючість, диспареунія, часті сечовипускання, ніктурія і ургентна потреба в сечовипусканні, надзвичайно поширені в жінок у клімактерії. Частота нетримання сечі підвищується з віком.

Зміни шкіри та придатків

Поступова атрофія епідермісу починається після 40 років зі зниження рівня проліферації клітин, зменшення кількості кровоносних судин, що з часом призводить до вираженої атрофії дерми.

З віком рН шкіри знижується, паралельно зі зменшенням потової і сальної секреції. Відносний надлишок андрогенів у менопаузі може призвести до акне, легкого гірсутизму та/або гіпертрихозу. Все це може знижувати самооцінку жінки і спричиняти психосексуальні проблеми. Відсутність естрогенів зумовлює зменшення синтезу основної речовини сполучної тканини (гіалуронової кислоти) зі зниженням вмісту води, наслідком чого є дегідратація тканин і зменшення еластичності шкіри.

Кардіоваскулярні та метаболічні зміни

Менопаузу слід розглядати як фактор ризику розвитку ССЗ, який запускає цілий каскад патологічних змін в організмі жінки, включаючи розвиток артеріальної гіпертензії, дисліпідемій, ожиріння за абдомінальним типом, виникнення інсулінорезистентності, підвищення рівня ліпідів у крові, збільшення симпатоадреналового тонусу, порушення ендотеліальної функції, запальні судинні реакції.

У постменопаузі рівень загального холестерину та ліпопротеїнів низької щільності підвищується, в той же час рівень антиатерогенних фракцій (ліпопротеїнів високої щільності) знижується.

У багатьох жінок вже в перименопаузі виявляються несприятливі метаболічні зміни, такі як збільшення маси тіла, порушення ліпідного, вуглеводного обміну, а також ендотеліальна дисфункція. У розвитку цих патологічних змін суттєву роль відіграє дефіцит статевих гормонів.

Маса тіла

Важливим маркером несприятливих метаболічних змін у жінок є різке збільшення маси тіла та перерозподіл жиру з формуванням абдомінального та/або вісцерального типу ожиріння, що підтверджується збільшенням окружності талії (> 80 см, при цьому співвідношення окружність талії/окружність стегон > 0,9), а також результатами двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії.

Вуглеводний обмін

На сучасному етапі встановлено тісний зв’язок між розладами вуглеводного обміну та ССЗ. Як показали епідеміологічні дослідження, при порушенні толерантності до глюкози частота розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) зростає у 2 рази, а смертність від ССЗ в 1,5 разу вища, ніж у хворих без гіперглікемії. При виявленні всього кластера симптомів метаболічного синдрому (МС) ризик розвитку коронарної хвороби серця та інсульту в 3 рази вищий, ніж без нього.

Менопаузальний МС

Наявність трьох із п’яти критеріїв МС, а саме: абдомінального ожиріння, гіперглікемії > 5,6 ммол/л, підвищення рівня тригліцеридів, зниження вмісту ліпопротеїнів високої щільності й артеріальної гіпертензії є підставою для діагностування МС. Для визначення комплексу цих порушень, що розвинулися в постменопаузі, запропоновано термін «менопаузальний метаболічний синдром».

Нині МС розглядають як найважливіший фактор ризику атеросклерозу і цукрового діабету 2-го типу, які є головними причинами фатальних ССЗ і передчасної смерті. Враховуючи вищесказане, перед призначенням МГТ хворій рекомендовано провести кардіологічне обстеження.

Постменопаузальний остеопороз

Постменопаузальний остеопороз становить 85 % в структурі первинного остеопорозу і може розвиватися в третини жінок у період пери- і ­постменопаузи. Основною причиною втрат кісткової тканини в жінок є дефіцит естрогенів, що призводить до збільшення числа й підвищення активності остеокластів.

Втрата кісткової тканини у клімактерії включає дві фази: швидку й повільну. Швидка фаза спостерігається в перші 5 років постменопаузи, коли щорічно в хребті зменшується близько 5 % кісткової тканини. Повільна фаза починається приблизно з ≥ 55 років та характеризується щорічною втратою 0,5-1 % кісткової тканини залежно від ділянки скелета. Виділяють групи жінок, які швидко, нормально і повільно втрачають кісткову масу. Швидко втрачають кісткову масу близько 25 % пацієнток, до цієї групи належить більшість молодих осіб після двобічної оваріоектомії.

У розвитку постменопаузального остеопорозу найбільш важливими є два чинники: кісткова маса до періоду настання менопаузи і подальша швидкість втрати кісткової речовини.

Для скринінгової діагностики остеопорозу можуть використовуватися кількісні ультра­звукові методи дослідження кісток (п’ятка, периферичні відділи кісток кінцівок) та аксіальна/периферична кількісна комп’ютерна томографія.

Клімактеричний період характеризується істотними порушеннями з боку суглобів та зв’язкового апарату: з’являється та підвищується інтенсивність поліартралгій, що можуть виникати в будь-яких суглобах, швидко прогресує остеоартрит, особливо в міжфалангових суглобах кистей, зростає нестабільність зв’язкового апарату, зумовлюючи схильність до втрат рівноваги і падінь. Одним із фенотипів остеоартриту є постменопаузальний, розвиток і прогресування якого пов’язують із дефіцитом естрогенів. Порушення стану кісткової тканини в клімактерії зумовлюють низку стоматологічних проблем.

Обстеження жінок у клімактерії

вверх

Базове обстеження перед призначенням МГТ включає:

• збір анамнезу, під час якого виявляються фактори ризику. Особлива увага приділяється палінню, наявності родичок першої лінії, що страждають на рак молочної залози та/або яєчників, наявності тромбозів в анамнезі в пацієнтки або близьких родичів, остеопороз в сімейному анамнезі;
• загальний огляд: визначаються маса тіла, вага, ІМТ, окружність живота, артеріальний тиск;
• гінекологічний огляд;
• цитологічний мазок за Папаніколау;
• УЗД органів малого таза з визначенням товщини та структури ендометрія;
• мамографія.

За наявності індивідуальних показань проводяться додаткові дослідження (необов’язкові в усіх випадках):

• рівень глюкози крові. У разі наявності факторів ризику розвитку цукрового діабету – 2-годинний глюкозотолерантний тест із 75 г глюкози, глікозильований гемоглобін, інсулін із підрахунком індексу інсулінорезистентності НОМА-IR;
• ліпідограма;
• АЛТ, АСТ;
• денситометрія;
• ЕКГ;
• коагулограма;
• УЗД вен і артерій (індивідуально, за наявності факторів ризику тромбозів, варикозної хвороби);
• рівні ФСГ, естрадіолу, тиреотропного гормона, пролактину, загального тестостерону – переважно при порушенні менструального циклу/припиненні менструації в жінок до 40 років або від 40 до 45 років за відсутності вазомоторних симптомів. Рівень тиреотропного гормона як скринінг-тест може бути рекомендований усім жінкам 1 раз на 3 роки.

Крім того, лікареві слід з’ясувати анамнез життя стосовно перенесеного матір’ю пацієнтки інфаркту або інсульту до 60-річного віку.

Для визначення тяжкості симптомів використовують міжнародну шкалу з оцінки симптомів менопаузи (Menopause Rating Scale, MRS).

MRS була офіційно стандартизована відповідно до психометричних правил. Під час стандартизації цього інструменту були виділені три незалежних змінних: психологічна, соматовегетативна і сечостатева субшкали. Шкала MRS складається з 11 пунктів (симптомів або скарг), кожен з яких може мати від 0 (відсутність скарги) до 4 балів (тяжкі симптоми) в залежності від ступеня тяжкості скарг (табл. 2).

Менеджмент клімактерію

вверх

Рекомендації для всіх жінок у менопаузі

Важливо акцентувати увагу пацієнтки на модифікації способу життя: правильне харчування, фізична активність, відмова від паління та алкоголю, оскільки це може принести користь її здоров’ю.

Усі жінки повинні бути обстежені стосовно:

• визначення рівня артеріального тиску і ліпідів;
• оцінки серцево-судинного ризику за шкалою SCORE та ризику виникнення цукрового діабету (глюкоза крові натще, глюкозотолерантний тест, рівень глікозильованого гемоглобіну);
• наявності випадків ранньої ІХС в сімейному анамнезі;
• наявності урогенітальних порушень (з урахуванням місцевої гормональної або негормональної терапії);
• проведення скринінгу онкологічних захворювань репродуктивних органів – тест за Папаніколау, перевірка (обстеження) молочних залоз, мамографія 1 раз на рік, оцінка стану ендометрія (УЗД).

Загальні рекомендації щодо ведення пацієнток із симптомами клімактеричного синдрому

1. Багатошаровий одяг, використання невеликого вентилятора тощо можуть допомогти жінкам впоратися з вазомоторними симптомами, але не приведе до їх зникнення.

2. Схуднення може зменшити вазомоторні симптоми у пацієнток із надлишковою масою тіла.

3. Фізичні вправи не завжди сприяють зменшенню вазомоторних симптомів, проте підвищення фізичної активності може поліпшити сон і загальне самопочуття.

4. Єдиним патогенетично обгрунтованим і ефективним методом корекції клімактеричних розладів є МГТ. Для МГТ використовують натуральні естрогени (17β-естрадіол [мікронізований естроген], естрадіолу валерат, естріол) в комбінації з гестагенами або андрогенами. Можливе введення гормонів парентерально (в ін’єкціях), трансдермально, вагінально та перорально.

5. Для корекції клімактеричного синдрому, урогенітальних розладів використовують короткочасні курси МГТ (протягом 1-5 років). З метою профілактики та лікування остеопорозу МГТ проводиться понад 3 роки (за необхідності у комбінації з бісфосфонатами).

Менопаузальна гормональна терапія

вверх

Загальні принципи

Мета МГТ – частково компенсувати знижену функцію яєчників при дефіциті статевих гормонів, використовуючи оптимальні дози гормональних препаратів, які покращують загальний стан хворих, забезпечують профілактику пізніх обмінних порушень і не супроводжуються побічними ефектами.

Індивідуалізація МГТ – це диференційований підбір терапії з урахуванням стану здоров’я жінки і наявності супутніх захворювань, а також режиму МГТ (типу, дози, шляху введення і побічних ефектів).

Алгоритм призначення МГТ представлений на схемі 3.

Для проведення МГТ у консенсусі запропоновано такі режими:

І – монотерапія естрогенами або прогестагенами.

Монотерапія естрогенами трансдермально або перорально призначається жінкам після тотальної гістеректомії. У документі зазначається, що у випадках субтотальної гістеректомії та гістеректомії з приводу ендометріозу рекомендовано естроген-гестагенні препарати у безперервному режимі (17β-естрадіол + дидрогестерон).

Монотерапію прогестагенами призначають у фазі менопаузального переходу або в перименопаузі для регуляції менструального циклу і лікування гіперплазії ендометрія. Можливе введення ВМС-ЛНГ із контрацептивною та лікувальною метою.

ІІ – комбінована терапія (естрогени з прогестагенами) в циклічному режимі при інтактній матці.

Двофазні пероральні препарати застосовують у фазі менопаузального переходу або в перименопаузі у безперервному циклічному режимі (наприклад 17β-естрадіол + дидрогестерон 1/10, 2/10) або переривчастому циклічному режимі.

Жінкам в перименопаузі з інтактною маткою також призначають трансдермально пластир або гелі з естрогенами впродовж 4 тиж з обов’язковим додаванням прогестагенів протягом останніх 12-14 днів в циклічному режимі (дидрогестерон 10 мг/доб або мікронізований прогестерон 200 мг/доб). Між циклами терапії роблять перерву протягом 5-7 днів для менструальноподібної реакції. Слід інформувати жінку про те, що препарати для МГТ не мають контрацептивного ефекту.

III – монофазна комбінована терапія (естрогени з прогестагенами) у безперервному режимі в пост­менопаузі.

Жінкам в постменопаузі з інтактною маткою призначають комбіновані монофазні низькодозовані пероральні препарати (17β-естрадіол + дидрогестерон 1/5, 0,5/2,5; естрадіол + дроспіренон), а також тиболон. При використанні естрогенів трансдермально (пластир або гель) додають прогестагени в безперервному режимі зниженою дозою (дидрогестерон 5 мг/доб або мікронізований прогестерон 100 мг/доб). Призначення такої схеми дає можливість уникнути менструальноподібної реакції.

Якщо терапія була призначена жінці з менопаузальними симптомами до 60 років або протягом перших 10 років постменопаузи, то переваги такої терапії перевищують ризики.

Отже, з вищенаведених схем терапії видно, що найбільш прийнятним для використання режимом у будь-якому періоді клімактерію у жінок як з інтактною, так і з оперованою маткою, є призначення комбінованих препаратів, що містять 17β-естрадіол і дидрогестерон (Фемостон).

Автори документа зауважують, що пацієнтка має право відмовитися від гормональної терапії, але лікар повинен поінформувати її про всі можливі ризики такої відмови.

Немає жодних причин для обмеження тривалості МГТ. Для більшості осіб віком > 50 років тривалість МГТ має становити близько 5 років постійного застосування (короткочасний прийом) для полегшення/усунення симптомів менопаузи.

Призначення МГТ має особливості залежно від стану здоров’я жінки, анамнезу, конкретних ситуацій її життя. Так, при передчасній недостатності яєчників необхідно приймати МГТ принаймні до віку природної менопаузи. Враховуючи підвищений ризик ССЗ, остеопорозу, афективних розладів і деменції у жінок з ранньою менопаузою (40-45 років), МГТ призначають щонайменше до настання середнього віку менопаузи, приблизно до 51 року. Жінки в перименопаузі можуть потребувати контрацепції, і найбільш безпечним для них є КОК із натуральним естрогеном у режимі динамічного дозування (естрадіолу валерат/дієногест). Контрацепцію слід продовжувати протягом 1 року після останньої менструації, якщо вік жінки > 50 років, та протягом 2 років до 50-річного віку. Винятково з метою профілактики ІХС не рекомендується розпочинати МГТ в осіб, старших за 60 років.

Склад препаратів МГТ

Естрогени можуть використовуватись:

• перорально: 17β-естрадіол (мікронізований естрадіол), естрадіолу валерат;
• парентерально: естрадіол (трансдермальний пластир), естрадіолу гемігідрат (гель), естрадіол у вигляді вагінального кільця, естріол у формі вагінального крему, таблеток; імплантовані гранули естрадіолу (препарат станом на січень 2016 р. в Україні не зареєстрований).

Інтравагінально естрогени використовуються винятково для лікування урогенітальної атрофії.

Прогестагени у складі препаратів для МГТ відносять до трьох груп за походженням:

• тестостеронове походження: норетистерон, норгестрел, левоноргестрел, дієногест;
• прогестеронове походження: дидрогестерон, мікронізований прогестерон, медроксипрогестерон;
• похідна спіронолактону: дроспіренон.

Прогестагени можуть використовуватись пер­орально (дидрогестерон, дроспіренон та ін.) та парентерально внутрішньоматково (ВМС-ЛНГ).

Безпечні дози гормонів у складі МГТ наведено в таблиці 3.

Менеджмент клінічних побічних ефектів МГТ

Побічні ефекти МГТ можна розділити на естрогенні та прогестагенні (табл. 4). Початок терапії з найнижчої дози естрогенів допоможе звести до мінімуму ймовірність небажаних реакцій. Транс­дермальні естрогени рідше за пероральні викликають нудоту.

Перехід від одного способу прийому до іншого у багатьох випадках може полегшити побічні ефекти.

Іноді комбінована естроген-гестагенна терапія може призвести до виникнення нерегулярних маткових кровотеч, що є показанням для додаткового обстеження. Якщо спостерігається надмірна або тривала кровотеча, через 3-6 міс після початку МГТ слід провести трансвагінальне УЗД та/або біопсію ендометрія.

Протипоказання до МГТ

Абсолютні протипоказання:

• діагностований або підозра на рак молочних залоз;
• діагностовані або підозра на естрогенозалежні злоякісні пухлини (наприклад рак ендометрія);
• встановлені прогестагенозалежні новоутворення (наприклад менінгіома) або підозра на них;
• вагінальні кровотечі нез’ясованого генезу;
• нелікована гіперплазія ендометрія;
• наявна венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій) або венозна тромбоемболія у минулому;
• відомі тромбофілії (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну ІІІ);
• активні або нещодавні тромбоемболічні захворювання артерій (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда);
• гострі захворювання печінки, а також наявність патології печінки в минулому, якщо показники її функції не нормалізувалися;
• відома гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин призначеного препарату;
• порфірія.

Відносні протипоказання:

• лейоміома матки;
• ендометріоз;
• мігрень;
• сімейна гіпертригліцеридемія;
• жовчнокам’яна хвороба;
• епілепсія;
• підвищений ризик розвитку раку молочної залози.

Щодо спостереження жінок, які застосовують МГТ, у Національному консенсусі надано такі рекомендації. Слід провести огляд через 3 міс з метою оцінки ефективності терапії, при цьому необхідно з’ясувати у жінки інформацію про можливі побічні ефекти та характер кровотеч (за їх наявності). Необхідність у продовженні МГТ, корекції препаратів і дозування повинна переглядатися не менше 1 разу на рік (схема 4).

Щорічний огляд (за умови постійного прийому МГТ) проводиться з метою перевірки ефективності терапії і наявності побічних ефектів, надання нової інформації щодо кращого для пацієнтки типу терапії, отримання підтвердження правильності дози, оптимальності способу застосування і комплаєнтності.

Якщо менопаузальні симптоми зберігаються при прийомі високих доз пероральної терапії, немає сенсу продовжувати підвищення дози у разі високого рівня глобуліну, що зв’язує статеві гормони. Потрібно перейти на інший спосіб введення.

Якщо менопаузальні симптоми зберігаються при застосуванні високих доз парентеральної терапії, необхідно перевірити рівень естрадіолу в сироватці крові, аби переконатися, що у пацієнтки адекватно проходить абсорбція препарату.

Під час щорічного огляду потрібно:

• обговорити з пацієнткою плюси і мінуси продовження терапії, зокрема підвищений ризик розвитку раку молочної залози при довготривалому застосуванні МГТ, а також з’ясувати, чи продовжує користь терапії переважати над ризиками;
• перевірити рівень артеріального тиску, за­охотити жінку до отримання інформації щодо проблем з молочними залозами/проходження мамографії;
• оцінити ризик остеопорозу і розглянути можливу потребу в обстеженні/моніторингу;
• впевнитися в актуальності результатів скринінгу шийки матки, з’ясувати стосовно симптомів вагінальної атрофії.

У ряді досліджень (HERS, WHI) продемонстровано ефективність замісної гормональної терапії в купіруванні клімактеричних проявів. У консенсусі представлено позитивний вплив МГТ на різні органи і системи.

Вплив на урогенітальну систему

Системна МГТ і особливо терапія локальними естрогенами може усунути зміни в сечостатевому тракті, зумовлені недостатністю естрогенів, підтримувати вагінальне здоров’я. Окрім полегшення вагінальних симптомів, низькодозовані вагінальні естрогени продемонстрували зниження частоти інфекцій сечовивідних шляхів.

Вплив на шкіру

МГТ утримує колаген та еластин, покращує секрецію сальних та потових залоз, поліпшує трофіку волосся і нігтів, судин шкіри, покращує місцевий імунітет.

Вплив на кісткову тканину

МГТ ефективна у запобіганні втраті кісткової тканини, що асоціюється з менопаузою, шляхом посилення кісткового метаболізму.

МГТ знижує частоту зумовлених остеопорозом переломів, в т.ч. переломів хребців і шийки стегна, навіть у жінок без підвищеного ризику їхнього виникнення. У постменопаузі в осіб із підвищеним ризиком переломів, молодших за 60 років або протягом 10 років постменопаузи МГТ може розглядатися як один із методів терапії першої лінії для профілактики і лікування остеопоротичних переломів.

Захисний ефект МГТ на мінеральну щільність кісткової тканини знижується після припинення лікування з непередбачуваною швидкістю, хоча деякий ступінь захищеності від переломів може зберігатися і після припинення терапії.

МГТ також чинить сприятливу дію на сполучну тканину, суглоби і міжхребцеві диски.

Вплив на серцево-судинну систему

МГТ може сприяти зниженню частоти розвитку ІХС приблизно на 50 %, якщо її починають застосовувати протягом перших 10 років менопаузи. Цей період відомий як «вікно терапевтичних можливостей», у який можна проводити первинну профілактику. Доведено, що МГТ може сприяти зниженню ризику розвитку серцево-судинних ускладнень завдяки сприятливій дії на судинну функцію, а також рівня ліпідів у крові та покращувати метаболізм глюкози; причому ці ефекти є характерними лише для ІІІ покоління низькодозової комбінації естрогена з прогестероном. Призначення такої терапії можливе після аналізу ліпідного спектра крові та інших основних факторів ризику з подальшим визначенням серцево-судинного ризику за шкалою SCORE.

МГТ також знижує ризик розвитку цукрового діабету і завдяки поліпшенню чутливості до інсуліну в жінок з інсулінорезистентністю позитивно впливає на інші пов’язані фактори ризику ССЗ, такі як профіль ліпідів і МС.

Вплив на масу тіла

В одному з Кокранівських оглядів, в якому оцінювалися результати 22 рандомізованих клінічних досліджень використання різних типів МГТ, було зроблено висновок про відсутність значущого її впливу на масу тіла в пацієнток у постменопаузі в порівнянні з контрольною групою. Більше того, своєчасно призначена терапія естрогенами чинить профілактичний вплив на перерозподіл жирової тканини і формування абдомінального/­вісцерального типу ожиріння. У жінок із вже наявним ожирінням бажано надавати перевагу транс­дермальним формам естрогенів і прогестагенам, які позбавлені андрогенних і глюкокортикоїдних властивостей.

Тромбоемболія і цереброваскулярні порушення

Пов’язаний із використанням МГТ ризик венозної тромбоемболії підвищується з віком (хоча і є рідкісним у жінок із низьким ризиком до 60 років), а також позитивно корелює з ожирінням, палінням і тромбофілією.

Трансдермальні естрогени можуть запобігти деякому підвищенню ризику, асоційованому з пер­оральною МГТ, шляхом уникнення первинного метаболізму в печінці. У зв’язку з цим у жінок більш високого ризику слід розглядати можливість призначення трансдермальної терапії.

Вплив на когнітивне старіння

Докази обсерваційних досліджень свідчать, що МГТ, яка застосовується у молодших жінок в період менопаузального переходу, асоціюється з більш низьким ризиком хвороби Альцгеймера. Результати декількох досліджень підтверджують концепцію «терапевтичного вікна», в яких припускається, що ініціювання та застосування МГТ в осіб середнього віку може бути корисним з урахуванням ризику хвороби Альцгеймера, тоді як початок МГТ у літньому віці може завдати шкоди пацієнткам цієї категорії.

Негормональна терапія симптомів клімаксу

вверх

Незважаючи на провідну роль гормональної терапії у лікуванні клімактеричного синдрому, авторами консенсусу приділено увагу й іншим методам корекції цієї патології.

Для послаблення вираженості симптомів клімактерію можуть застосовуватись:

• препарат з гормоноподібною дією тиболон;
• рослинні препарати (фітоестрогени/фітогормони);
• препарати негормональної дії – селективні модулятори естрогенних рецепторів, деякі види антидепресантів, протисудомний препарат габапентин, амінокислота β-аланін, седативні засоби, малі транквілізатори низькими дозами перед сном, похідні триптофану, анксіолітики (мебікар).

Серед немедикаментозних методів корекції клімактеричних порушень доцільне використання психотерапії (особливо у жінок із передчасною/ранньою та хірургічною менопаузою) та лікувальних природних і преформованих фізичних факторів, таких як клімато-, бальнео-, таласотерапія; магнітно-лазерна, ультразвукова, електротерапія; акупунктура тощо.

Так звані біоідентичні або натуральні гормони не мають наукового обгрунтування, яке могло б виокремити їх від багатьох існуючих форм зареєстрованої МГТ. Переважна більшість цих засобів не проходила якісних клінічних випробувань, тому дані відносно ефективності і безпеки тривалої терапії будь-яким із цих препаратів відсутні.

Питання безпеки відносно ендометрія в клімактерії

вверх

У менопаузі в аспекті патології ендометрія питання онконастороженості виходять на перший план. При цьому основними клінічними проявами патології ендометрія є менопаузальні кровотечі. Важливою клінічною проблемою є кровотечі і кровомазання при прийомі циклічної та пролонгованої естроген-гестагенної терапії.

У документі зазначається, що для профілактики розвитку гіперплазії та раку ендометрія на фоні використання МГТ необхідно дотримуватися наступних принципів.

• Оскільки монотерапія естрогенами викликає дозозалежну стимуляцію ендометрія, для нейтралізації цього явища жінки зі збереженою маткою повинні отримувати естроген-гестагенні препарати.
• Результати досліджень показали, що тривале застосування комбінованої естроген-гестагенної терапії асоціюється з нижчою частотою розвитку гіперплазії і раку ендометрія в порівнянні з популяційною. Комбінована безперервна МГТ має протективний ефект щодо раку ендометрія. Циклічна комбінована МГТ до 5 років застосування не підвищує ризик розвитку цьго виду раку.
• Для всіх жінок зі збереженою маткою до системної терапії естрогенами слід додати прогестаген з метою запобігання гіперплазії ендометрія і раку.
• Циклічна і безперервна терапія, до складу якої входить дидрогестерон, демонструє хороший профіль безпеки відносно ендометрія і добре прогнозований характер маткових кровотеч.
• ВМС-ЛНГ може мати свої переваги стосовно профілактики гіперплазії і раку ендометрія.
• Селективні модулятори естрогенних рецепторів, за винятком тамоксифену, не викликають стимуляцію ендометрія і не підвищують частоту кровомазань або кровотеч у порівнянні з жінками, які не застосовують гормональну терапію.
• Для того щоб маткові кровотечі і кровомазання не стали причиною необґрунтованої відмови пацієнтки від продовження МГТ, необхідне правильне консультування, що включає інформування жінки щодо всіх варіантів побічних явищ на фоні лікування та адекватне реагування на них. При цьому важливим є постійний контакт із гінекологом, який призначив МГТ.
• У разі коли характер маткових кровотеч на фоні МГТ виходить за межі описаного в дослідженнях, необхідно провести обстеження з метою встановлення причини кровотечі та задля її усунення, а також виключення пухлинних процесів в ендометрії.
• Прицільний забір тканини ендометрія для гістологічного дослідження є найбільш достовірним способом виключення/підтвердження патології.
• Незважаючи на те що ультразвукові методи надають значну допомогу в діагностиці причин маткових кровотеч у менопаузальних жінок, діагноз раку ендометрія поки не може ґрунтуватися тільки на їхніх результатах.

Окремий розділ консенсусу присвячений ­менеджменту менопаузи в жінок із онкологічною патологією в анамнезі.

Обмеження використання МГТ у жінок, які перенесли гінекологічний рак, ґрунтується на побоюванні зростання ризику пролонгації захворювання і розвитку метастазів. Однак ці ризики в основному є гіпотетичними, тобто не підтверджені результатами досліджень.

Тим не менше автори документа представили альтернативні МГТ засоби для жінок, які перенесли рак репродуктивних органів:

• фітоестрогени (питання безпеки для гормональнозалежних раків залишається відкритим);
• використання Cimicifuga raсemosa, екстракту прутняку звичайного BNO 1055;
• препарати кальцію та вітаміну D;
• препарати, що зменшують прояви вазомоторних порушень (β-аланін).
• антидепресанти;
• анксіолітики (мебікар);
• альтернативна/нетрадиційна терапія (акупунктура);
• седативна фітотерапія (солі брому і магнію, мелатонін, валеріана лікарська, триптофан).

Отже, Національний консенсус щодо ведення пацієнток із клімактеричними розладами має стати підмогою для практикуючих лікарів у питаннях діагностики і терапії цього ускладнення з метою профілактики ССЗ, остеопорозу та покращення якості їх життя.