Вегетативный баланс матери и плода при угрозе преждевременных родов

Современная стратегия менеджмента пациенток с угрозой преждевременных родов основана на проведении острого токолиза в течение времени, необходимого для медикаментозной профилактики дыхательных нарушений у новорожденного. В дальнейшем назначают поддерживающий токолиз препаратами прогестерона и нифедипином. Гиперсимпатикотония – важная патогенетическая особенность беременных с угрозой преждевременных родов.

Цель исследования заключалась в изучении уровня вегетативного баланса у женщин с угрожающими преждевременными родами на фоне терапии сублингвальными таблетками Лютеина. Всего было обследовано 112 беременных на сроках 26-32 нед. Группу контроля (I группа) составили 30 женщин с нормальной беременностью. Во II группе (сравнения) под наблюдением находилось 40 пациенток с угрожающими преждевременными родами, которым после проведения острого токолиза гексопреналином назначали капсулы с микронизированным прогестероном 400 мг/сут интравагинально и нифедипин по 10 мг 3 раза в сутки. В III (основную) группу вошли 42 женщины с угрозой преждевременных родов, которым после инфузии гексопреналина сульфата назначали сублингвальные таблетки Лютеина по 100 мг (2 табл.) 3 раза в сутки.

На фоне лечения отмечено постепенное снижение показателей вегетативного баланса у пациенток II и III групп, который был равен 1,6 ± 0,5 и 1,3 ± 0,4 соответственно. Применение препарата Лютеина нормализовало вегетативный баланс матери и способствовало ускоренному развитию автономной нервной регуляции плода. Относительный риск преждевременных родов во II группе составил 12,75, а в III – 5,71. Это сопровождалось повышением массо-ростовых показателей новорожденных и оценочных баллов по шкале Апгар.

Ключевые слова: преждевременные роды, токолиз, вегетативный баланс, Лютеина.

Преждевременные роды (ПР) являются результатом досрочного завершения процесса гестации ввиду несостоятельности механизмов эндокринной регуляции, наличия хронического неинфекционного воспаления на фоне иммунного дисбаланса в системе мать-плацента-плод, инфекционных заболеваний, анатомических нарушений и опухолей репродуктивной системы матери [1-3, 8, 10-12, 15]. ПР ассоциируются с высоким уровнем заболеваемости и смертности недоношенных новорожденных [8, 12]. Стратегия менеджмента пациенток с ПР направлена на обеспечение благоприятного перинатального исхода. Она основана на проведении острого токолиза в течение времени, необходимого для медикаментозной профилактики дыхательных нарушений у новорожденного [3, 12].

Лечебное использование прогестерона у пациенток с невынашиванием беременности за последние годы получило всестороннее обоснование [1-3]. Наиболее полно изучены возможности применения прогестерона у беременных с синдромом короткой шейки матки [15, 18]. По-прежнему сохраняется интерес к проблеме назначения препаратов прогестерона после успешного проведения острого токолиза [3, 8, 12].

Механизм пролонгирования беременности под влиянием прогестерона полностью не изучен. Помимо классического антипростагландинового эффекта, известного со времен появления теории «качелей» Арпада Чапо, можно рассчитывать на гравидопротекторные механизмы активации адаптационного иммунного ответа матери на наличие фетального аллографта [15]. Недавно было обнаружено стимулирующее влияние препаратов биоидентичного прогестерона на синтез ассоциированного с беременностью протеина А плазмы (PAPP-A), который известен своими проангиогенными свойствами [20]. Существует мнение, что прогестерон способен повышать уровень плацентарных аминопептидаз, в т.ч. окситоциназы [13].

Наилучший эффект поддерживающего (хронического) токолиза достигается совместным использованием препаратов прогестерона и нифедипина [12]. При этом в случае изолированного назначения последнего возможности пролонгирования беременности значительно хуже [8]. Некоторые исследователи стараются опровергнуть каноны доказательной медицины и проводят изучение возможностей назначения прогестерона до 37 нед беременности [2, 3].

Несомненным вопросом остается выбор путей введения препаратов прогестерона. Инъекционное введение сопровождается болью и воспалительными явлениями в месте укола, что снижает комплаентность и приверженность пациенток к лечению [11]. При пероральном приеме отмечается низкая (< 10,0 %) биодоступность прогестерона. При этом имеет место четкий дозозависимый эффект, связанный с липофильностью прогестерона. Поэтому доза вводимого перорально препарата у пациентки с ожирением должна быть значительно выше [16, 19]. Обычная суточная доза препаратов биоидентичного прогестерона составляет 200-400 мг [1-3, 15]. Применение их в более высоких дозировках чревато опасностью холестаза. Интравагинальное введение прогестерона ограничено у беременных с воспалительными процессами слизистой влагалища. Однако всасывание действующего вещества через слизистую оболочку позволяет избежать первичного метаболизма в печени. В исследованиях доказана одинаковая эффективность пероральной и интравагинальной терапии препаратами прогестерона у пациенток с угрозой ПР [18].

Положительные свойства вышеуказанных вариантов использования препаратов прогестерона объединяет сублингвальный путь их применения, который характеризуется максимальной биодоступностью и минимизацией побочных эффектов. В настоящий момент существует возможность сублингвального введения прогестерона посредством приема таблеток Лютеина (компания «Адамед», Польша). Эффективность препарата Лютеина давно и хорошо изучена в акушерстве и гинекологии среди пациенток с прогестерон-дефицитными состояниями [17, 18].

Воспалительный каскад является частью патогенетического сценария ПР. Известно, что вегетативная нервная система женщины вовлечена в процесс адаптационных изменений при нормальном и патологическом течении беременности. При этом парасимпатическая ее часть оказывает противовоспалительное действие, направленное на обеспечение гестационной гиперволемии, системной вазодилатации и достаточного уровня маточно-плацентарной гемодинамики [4]. В некоторых работах установлено влияние прогестерона на холинергические противовоспалительные механизмы, а также возможный нейропротекторный эффект [5, 7]. Изучение вариабельности сердечного ритма или флуктуаций гемодинамики позволяет оценивать уровень системной регуляции в организме матери и плода, что позволяет прогнозировать течение беременности. Вегетативный (симпатовагальный) баланс является важным показателем регуляторных механизмов, обеспечивающих гомеостаз в системе мать-плацента-плод [4, 14].

Цель исследования заключалась в изучении уровня вегетативного баланса у женщин с угрожающими ПР на фоне терапии сублингвальными таблетками Лютеина.

Материалы и методы исследования

вверх

Всего было обследовано 112 беременных на сроках 26-32 нед. Группу контроля (I группа) составили 30 женщин с нормальной беременностью. Во II группе (сравнения) под наблюдением находилось 40 пациенток с угрожающими ПР, которым после проведения острого токолиза гексопреналином назначали капсулы с микронизированным прогестероном 400 мг/сут интравагинально и нифедипин по 10 мг 3 раза в сутки. В III (основную) группу вошли 42 женщины с угрозой ПР, которым после инфузии гексопреналина сульфата назначали сублингвальные таблетки прогестерона (Лютеина, компания «Адамед») по 100 мг (2 табл.) 3 раза в сутки. Все обследованные беременные с угрозой ПР проходили курс профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденных посредством назначения 24 мг бетаметазона.

Помимо общеклинического обследования, всем пациенткам проводили ультразвуковую цервикометрию с помощью аппарата Voluson (GE Healhcare, США). Изучение вариабельности сердечного ритма матери и плода осуществляли с помощью компьютерно-диагностической системы «Кардиолаб Бэби-Кард» (НТЦ «ХАИ Медика», Украина) на 10-минутных записях в состоянии покоя сидя [9]. Указанные исследования выполняли до и через 10-14 дней после начала лечения.

Полученные результаты обрабатывали методами параметрической статистики (M – среднее значение, m – его погрешность) с помощью пакета программ Excel, адаптированных для медико-­биологических исследований. Для сравнения данных между группами пациенток использовали тест ANOVA. Было проведено вычисление относительного риска (ОР) и его 95 % доверительного интервала. Достоверными (p < 0,05) считались значения при нижней границе доверительного интервала > 1. Также были определены показатели чувствительности и специфичности, отражающие достоверность диагностической технологии.

Результаты исследования и их обсуждение

вверх

Рис. 1. Значения вегетативного баланса пациенток до и в динамике наблюдения

 

Рис. 1. Значения вегетативного баланса пациенток до и в динамике наблюдения

В ходе проведенной работы было установлено, что значения вегетативного баланса у беременных II и III групп значительно превышали таковые в группе контроля (рис. 1). До начала использования прогестерона этот показатель у пациенток с угрозой ПР был одинаковым в основной и группе сравнения, составляя 1,8 ± 0,4. Повышение активности симпатического отдела автономной нервной регуляции было важным патогенетическим звеном ПР. Это приводило к повышению тонуса миометрия под влиянием α-адренергических механизмов [6, 10]. Известно, что прогестерон стимулирует образование β-адренорецепторов клеток миометрия, а эстрадиол увеличивает экспрессию α-адренергических, холинергических, окситоциновых и простагландиновых рецепторов [10]. Участие провоспалительных медиаторов в патогенезе ПР становится понятным, так как С-реактивный белок обладает способностью связывать ацетилхолин и липопротеины низкой плотности [7]. Последнее обстоятельство могло способствовать развитию эндотелиальной дисфункции, ухудшению маточно-­плацентарной гемодинамики, эндокринной функции плаценты и снижению синтеза прогестерона. Таким образом, гиперсимпатикотония вызывала повышение контрактильной активности миометрия.

Под влиянием проведенного лечения отмечено постепенное снижение показателей вегетативного баланса у пациенток II и III групп, который был равен 1,6 ± 0,5 и 1,3 ± 0,4 соответственно. Таким образом, поддерживающий токолиз с использованием препаратов прогестерона способствовал коррекции гиперсимпатикотонии. Полная нормализация уровня автономной нервной регуляции наблюдалась только у женщин основной группы, получавших сублингвальные таблетки Лютеина. Это создавало предпосылки для пролонгирования беременности.

Средняя продолжительность лечения во II группе была 38,6 ± 12,2 сут, а в III группе – 54,7 ± 19,6 сут.

До начала лечения длина шейки матки у беременных II группы достигала 21,2 ± 3,5 мм, в III – 20,8 ± 4,1 мм. На фоне терапии интравагинальным микронизированным прогестероном длина шейки матки составила 15,0 ± 5,8 мм, а сублингвальными таблетками Лютеина – 20,3 ± 4,2 мм. ПР наступили у 42,5 % пациенток группы сравнения и у 19,0 % – основной группы. ОР ПР во II группе составил 12,75, а в III – 5,71. При этом чувствительность и специфичность в тех же группах соответственно равнялись 94,4; 55,8 и 88,9; 46,0 %. Таким образом, применение суб­лингвального препарата прогестерона позволило снизить риск ПР более чем в 2 раза.

Рис. 2. Значения вегетативного баланса плода до и в динамике наблюдения

 

Рис. 2. Значения вегетативного баланса плода до и в динамике наблюдения

У беременных с угрозой ПР значения вегетативного баланса плода практически не отличались от таковых в контрольной группе (рис. 2). Величины этого показателя в I, II и III группах соответственно составили: 1,9 ± 0,4; 2,0 ± 0,5 и 2,1 ± 0,5. В последующем отмечено снижение уровня вегетативного баланса, наиболее выраженное в III группе. Так, в контрольной, группе сравнения и основной они соответственно равнялись 1,8 ± 0,4; 2,0 ± 0,6 и 1,7 ± 0,3. Известно, что снижение уровня вегетативного баланса в III триместре беременности является признаком функциональной зрелости плода [14]. Поэтому использование суб­лингвальных таблеток Лютеина имело явный нейротропный эффект и способствовало ускоренному развитию автономной нервной регуляции плода.

В ходе дальнейшего наблюдения было установлено, что средняя масса тела новорожденных во II группе составила 2154,8 ± 369,0 г, в III – 2897,3 ± 567,6 г. Средняя оценка по шкале Апгар в тех же группах – 6,5 ± 1,8 и 7,8 ± 1,4 балла. Полученные в исследовании данные позволяют считать целесообразным проведение поддерживающего токолиза до 37 нед беременности комбинацией сублингвальных таблеток Лютеина и нифедипина.

Выводы

вверх

Применение сублингвальных таблеток Лютеина у беременных с угрожающими ПР нормализует вегетативный баланс матери и способствует ускоренному развитию автономной нервной регуляции плода. Сублингвальное использование препарата прогестерона позволило снизить ОР ПР более чем в 2 раза. Это способствовало возрастанию массо-ростовых показателей новорожденных и оценочных баллов по шкале Апгар.

Список использованной литературы

1. Areia A., Fonseca E., Moura P. Progesterone use after successful treatment of threatened pre-term delivery // J Obstet Gynaecol. – 2013. – Vol. 33. – P. 678-681.

2. Arikan I., Barut A., Harma M., Harma I. M. Effect of progesterone as a tocolytic and in maintenance therapy during preterm labor // Gynecol Obstet Invest. – 2011. – Vol. 72. – P. 269-273.

3. Bomba-Opon D. A., Kosinska-Kaczynska K., Kosinski P. et al. Vaginal progesterone after tocolytic therapy in threatened preterm labor // J Matern Fetal Neonatal Med. – 2012. – Vol. 25, No 7. – P. 1156-1159.

4. Brown C. A., Lee C. T., Hains S. M., Kisilevsky B. S. Maternal heart rate variability and fetal behavior in hypertensive and normotensive pregnancies // Biol Res Nurs. –2008. – Vol. 10, No 2. – P. 134-144.

5. De Nicola A. F., Gonzalez Deniseelle M. C., Garay L. et al. Progesterone protective effects in neurodegeneration and neuroinflammation // J. Neuroendocrinol. – 2013. – Vol. 25, No 11. – P. 1095-1103.

6. Eskes T. K., Longo L. D. Classics in obstetrics and gynecology. – London: the Parthenon Publishing Group Ltd., 1994. – 242 p.

7. Huston M., Tracey K. J. The pulse of inflammation: heart rate variability, the cholinergic anti-inflammatory pathway and implications for therapy // J. Int. Med. – 2011. – Vol. 269, No 1. – P. 45-53.

8. Kamat S., Veena P., Rani R. Comparison of nifedipine and progesterone for maintenance tocolysis after arrested preterm labour // J Obstet Gynaecol. – 2014. – Vol. 34, No 4. – P. 322-325.

9. Lakhno I. Fetal non-invasive electrocardiography contributes to better diagnostics of fetal distress: a cross-sectional study among patients with pre-eclampsia. Ann Acad Med Singapore. 2015; 44 (11): 519-523.

10. Lei K., Chen L., Cryar B. J. et al. Uterine stretch and progesterone action // J Clin Endocrinol Metab. – 2011. – Vol. 96, No 6. – P. 1013-1024.

11. Lockwood G., Griesinger G., Cometti B. Subcutaneous progesterone versus vaginal progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization: a noninferiority randomized controlled study // Fertil Steril. – 2014. – Vol. 101, No 1. – P. 112-119.

12. Ming-Xia D., Xin L., Xue-Mei Zh. et al. Progesterone and nifedipine for maintenance tocolysis after arrested preterm labor: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trial // Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. – 2016. – Vol. 55, No 3. – P. 399-404.

13. Mizutani S., Tsunemi T., Mizutani E. et al. New insights into the role of aminopeptidases in the treatment for both preeclampsia and preterm labor // Expert Opin Investig Drugs. – 2013. – Vol. 22, No 11. – P. 1425-1436.

14. Ortiz M. R., Echeverria J. C., Alvarez-Ramirez J. et al. Effects of fetal respiratory movements on the short-term fractal properties of heart rate variability // Med Biol Eng Comput. – 2013. – Vol. 51, No 4. – P.441-448.

15. Romero R. Vaginal progesterone to reduce the rate of preterm birth and neonatal morbidity: a solution at last // Womens Health (Lond Engl). – 2011. – Vol. 7, No 5. 501-4.

16. Simon J. A., Robinson D. E., Andrews M. C. et al. The Absorption of oral micronized progesterone: the effects of food, dose proportionality, and comparison with intramuscular progesterone // Fertil Steril. – 1993. Vol. 60. – P. 26-32.

17. Stouffer R. L., Bishop C. V., Bogan R. L. et al. Endocrine and Local Control of the Primate Corpus Luteum // Reprod Biol. – 2013. Vol. 13, No 4. – P. 259-271.

18. Su L. L., Samuel M., Chong Y. S. Progestational agents for treating threatened or established preterm labour // Cochrane Database Syst Rev. – 2014.

19. Ting-ping Zh., Ai-jun S., Ya-ping W. et al. How to determine the dosage of oral progesterone among patients with menstrual disorders? // Chin Med J. – 2012. – Vol. 125, No 11. – P. 1970-1974.

20. Wang J., Liu Sh., Qin H. et al. Pregnancy-associated plasma protein A up-regulated by progesterone promotes adhesion and proliferation of trophoblastic cells // Int J Clin Exp Pathol. – 2014. – Vol. 7, No 4. – P. 1427-1437.

Вегетативний баланс матері і плода при загрозі передчасних пологів

О. В. Грищенко, С. М. Коровай, І. В. Лахно, С. А. Пак, Е. М. Зіневич, А. Е. Ткачов

Сучасна стратегія менеджменту пацієнток із загрозою передчасних пологів заснована на проведенні гострого токолізу протягом часу, необхідного для медикаментозної профілактики дихальних порушень у новонародженого. Надалі призначають підтримуючий токоліз препаратами прогестерону і ніфедипіном. Гіперсимпатикотонія – важлива патогенетична особливість вагітних із загрозою передчасних пологів.

Мета дослідження полягала у вивченні рівня вегетативного балансу у жінок із загрозливими передчасними пологами на фоні терапії сублінгвальними таблетками Лютеіна. Усього було обстежено 112 вагітних на строках 26-32 тиж гестації. Групу контролю (І група) становили 30 жінок з нормальною вагітністю. У II групі (порівняння) під спостереженням перебувало 40 пацієнток із загрозливими передчасними пологами, яким після проведення гострого токолізу гексопреналіном призначали капсули з мікронізованим прогестероном 400 мг/доб інтравагінально і ніфедипін по 10 мг 3 рази на добу. У III (основну) групу увійшли 42 жінки із загрозою передчасних пологів, яким після інфузії гексопреналіну сульфату призначали сублінгвальні таблетки Лютеіна по 100 мг (2 табл.) 3 рази на добу.

На фоні лікування відмічено поступове зниження показників вегетативного балансу у пацієнток II і III груп, який дорівнював 1,6 ± 0,5 і 1,3 ± 0,4 відповідно. Застосування препарату Лютеіна нормалізувало вегетативний баланс матері і сприяло прискореному розвитку автономної нервової регуляції плода. Відносний ризик передчасних пологів у II групі становив 12,75, а в III – 5,71. Це супроводжувалось підвищенням масо-ростових показників новонароджених і оцінювальних балів за шкалою Апгар.

Ключові слова: передчасні пологи, токоліз, вегетативний баланс, Лютеіна.

The maternal and fetal autonomic balance at a threatened premature labor

O. V. Grishchenko, S. M. Korovay, I. V. Lakhno, S. A. Pak, E. M. Zinevich, A. E. Tkachov

The modern strategy of the management of patients with premature labor is based on the rapid tocolysis within the time required for the prevention of respiratory disorders in newborns. For the further supporting tocolysis progesterone and nifedipine are routinely prescribed. Sympathetic overactivity is an important pathogenetic feature of patients with a threatened premature labor.

The aim of the study was to survey the autonomic balance in women with a threatened preterm labor on treatment with the sublingual tablets Luteina. There were examined 112 pregnant women at 26-32 weeks of gestation. Group I (control) included 30 women with a healthy pregnancy. Group II consisted of 40 patients with a threatened preterm labor, whom after conducting an acute tocolysis with hexoprenalin the micronized progesterone capsules 400 mg daily vaginally and nifedipine 10 mg three times a day were administered. There were 42 women with a threatened preterm labor in group III whom after infusion of hexoprenaline sulfate the sublingual pills Luteina 100 mg (2 tablets) 3 times daily were prescribed.

In the course of the treatment the gradual decrease of the autonomic balance parameters was determined in the patients of groups II and III, which was 1,6 ± 0,5 and 1,3 ± 0,4, respectively. The usage of Luteina reestablished the maternal autonomic balance and contributed to accelerated development of the fetal autonomic neural regulation. The relative risk of preterm birth in group II was 12,75 and in group III – 5,71. This was accompanied with better neonatal body weight values and an increased Apgar score.

Keywords: premature labor, tocolysis, autonomic balance, Luteina.