Применение гормональной контрацепции и риск тромботических осложнений

Тромбоэмболические осложнения и патологическое тромбообразование сегодня составляют одну из серьезных медицинских проблем. В статье изложены факторы риска развития тромботических осложнений у пациенток, применяющих гормональную контрацепцию. Приведены данные публикаций относительно роли прогестинов в составе комбинированных оральных контрацептивов в возникновении венозного или артериального тромбоза.

Ключевые слова: комбинированные гормональные контрацептивы, артериальный тромбоз, венозная тромбоэмболия, хлормадинона ацетат.

В современном мире нельзя переоценить актуальность вопроса о применении гормональной контрацепции в силу ее высокой эффективности. Контрацепция – комплекс мер, направленных на предупреждение нежелательной беременности у женщин репродуктивного возраста с минимальным вредом для здоровья, – представляет важный аспект сохранения здоровья женщины [13, 14].

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) назначаются врачами не только для внутрисемейного регулирования рождаемости. Их неконтрацептивные эффекты используются для сохранения репродуктивного здоровья при дисфункциональных маточных кровотечениях, дисменорее, гиперполименорее, предменструальном синдроме, овуляторной боли, синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), железодефицитной анемии, диффузных формах фиброзно-кистозной мастопатии и симптомах гиперандрогенемии (гирсутизме, угревой сыпи, себорее).

Современная классификация КОК представлена на схеме. В настоящее время широко применяют как низкодозированные, так и микродозированные КОК с минимальными побочными эффектами [18, 19].

Международный опыт иллюстрирует эффективность применения контрацепции в снижении частоты абортов. Так, по данным Guttmacher Institute (США), в результате распространения противозачаточных средств уменьшилось число абортов с 45,5 млн в 1995 г. до 41,6 млн в 2003 г. Кроме того, применение контрацепции имеет явную экономическую целесообразность. Примером могут служить проведенные в Нигерии исследования, результаты которых показывают, что затраты на лечение осложнений аборта насчитывали около 19 млн долл. США, в то время как стоимость необходимой контрацепции составила бы 4,8 млн долл. Как известно, применение контрацепции позволяет снизить материнскую и детскую смертность на 25-50 %.

Одним из механизмов действия КОК является торможение в гипоталамусе секреции гонадотропин-рилизинг гормона, что приводит к блокаде выработки гонадотропинов гипофизом и подавлению овуляторной функции яичников. Известно, что контрацептивный эффект КОК определяется в основном гестагенным компонентом. При этом ЭЭ потенцирует действие гестагена, вызывает незначительную пролиферацию эндометрия, предотвращая межменструальные кровянистые выделения.

Наибольшей популярностью среди методов контрацепции в Европе пользуются гормональные противозачаточные средства. Так, только в пяти европейских странах КОК применяют 22 млн женщин репродуктивного возраста. Среди лиц детородного возраста частота применения гормональной контрацепции составляет в среднем 40-50 %, однако показатели отдельных регионов значительно различаются. Как свидетельствуют данные D. Cibula [20-22], в 14 европейских странах в 2006-2007 гг. при одинаковом среднем возрасте вступления в сексуальные отношения (от 16,5 до 18,5 года) применение любых контрацептивов девушками во время первого полового контакта в Германии и Франции составило от 76 и 72 %, в Чехии, странах Балтии, России и в Украине – до 20-41 %.

Оральные контрацептивы являются самым популярным методом предохранения от беременности, однако их использование также различается в зависимости от региона: во Франции их применяют 49 % женщин, в Чехии – 40 %, в Испании, странах Балтии, России и в Украине – только 15-18 %.

Вместе с тем прием КОК, как и любое другое вмешательство, имеет свои недостатки. Главным из них, как и парентерально применяемых комбинированных препаратов, признается небольшое достоверное повышение риска тромбоэмболических осложнений. Принимая во внимание то, что КОК крайне редко используют для терапии угрожающих жизни состояний, при их назначении всегда необходимо строго взвешивать противопоказания. Польза от предотвращения незапланированной беременности принимается во внимание в первую очередь [1, 11].

По мнению A. Blanco-Molinа et al. [17], прогестины, которые входят в состав КОК, можно применять для получения дополнительных лечебных преимуществ. Однако при этом следует помнить о рисках, которые хотя и встречаются в абсолютных числах весьма редко, но в то же время в сознании общественности, в т.ч. медицинской, занимают порой неадекватно высокое место. Психологию этого явления легко понять: КОК назначают молодым здоровым женщинам, и внезапное тромботическое осложнение (вне зависимости от его исхода) всегда становится трагедией [11]. В этой связи закономерно возникают вопросы как об оценке исходного статуса здоровья женщин, принимающих КОК, так и о тромботическом потенциале самих контрацептивов. Только зная ответы на эти два вопроса, мы можем надеяться, что индивидуальный подбор противозачаточного средства реально позволит соблюсти баланс эффективности и безопасности.

В этом плане H. Sоrensen et al. [23] сообщают, что необходимо рассматривать риски тромботических осложнений у пациенток, принимающих контрацептивы (табл. 1). Необходимо учитывать не только вызывающую непреходящий интерес проблему венозной тромбоэмболии (ВТЭ), но и менее обсуждаемую тему артериального тромбоза, так как имеется очевидная связь этих видов тромбоза в контексте повышения их риска.

Таблица 1. Краткосрочные и хроническиефакторы риска ВТЭ [54]

Краткосрочные провоцирующие факторы	Хроническиериск-факторы
Травмы ног	ВТЭ в анамнезе
Хирургические вмешательства	Сердечная недостаточность
Рак, метастазы	Обструктивная болезнь легких
Гипсование ног	Мембранозный нефрит
Иммобилизация > 3 дней	Нефротический синдром
Воздушные перелеты > 12 ч	Антифосфолипидный синдром
Острые инфекции (сепсис)	Тромбофилии, семейный анамнез
	Миелопролиферативные заболевания
	Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
	Легочная гипертензия
	Гемиплегия, параплегия
	Ожирение
	Болезнь Крона
	Венозная недостаточность
	Полиглобулия
	Эритроцитозы

 

Согласно информации Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) (2014), в совокупности острые процессы, вызванные артериальным и венозным тромбозом, оцениваются как 6-9,9 случая на 10 000 женщин в год [24]. Ряд исследователей [25-27] указывают, что у пациенток, использующих КОК, наблюдается двукратное повышение риска ишемического инсульта, в то время как риск геморрагического инсульта не меняется. Те же авторы сообщают, что в целом инсульт редко встречается у женщин в репродуктивном возрасте (1 случай на 10 000 лиц в год). Также редким событием у молодых женщин является инфаркт миокарда, и применение КОК здоровыми некурящими женщинами не повышает его риск вплоть до менопаузы.

Как сообщают H. Ahrendt et al. [28], риск ВТЭ – тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) – среди населения в целом низкий (1 случай на 10 000 лиц), однако при приеме КОК он повышается до 3 случаев соответственно. Тем не менее, по данным некоторых публикаций [29], такое трехкратное повышение несоизмеримо с 5-10-кратным повышением риска ВТЭ во время беременности и в течение 6 нед после родов, когда ее вероятность возрастает в 16-84 раза (рис. 1).

Повышение риска тромботических осложнений у женщин зависит от многих факторов, сходных и различающихся для отдельных форм тромбозов [30]. Безусловно, при генетической предрасположенности к тромбозам риск и артериальных, и венозных осложнений повышается, в частности у носительниц мутации гена фактора коагуляции V (Лейдена) и/или гена протромбина [31]. При этом в гораздо большей степени повышение риска отмечается для ВТЭ по сравнению с артериальным тромбозом.

При назначении КОК практический врач обязан собрать семейный анамнез для выявления тромбоза глубоких вен, ТЭЛА или инсульта/инфаркта в молодом возрасте в родословной пациентки. Необходимо провести обследование женщины для исключения лейденской мутации и других форм тромбофилии, а в случае обнаружения этих дефектов предпочесть назначение чисто прогестагенной контрацепции, использование которой не связано с повышением риска тромбоэмболических осложнений [32].

Клинически значимые мутации, наличие которых несовместимо с приемом КОК, перечислены в руководстве ВОЗ «Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции». Исследователи [30] также указывают, что необходимо учитывать возраст пациентки, который повышает риск любого тромбоза. Например, ежегодный риск ВТЭ у лиц младше 40 лет составляет 1 случай на 10 000 женщин, 60-69 лет – 1 на 1000, а старше 80 лет – 1 на 100.

Артериальный тромбоз и, по-видимому, возраст являются единственными факторами риска, имеющими сходное значение для обоих видов сосудистых осложнений. Вместе с тем G. Lowe, M. Franchini и P. Mannucci [33, 34] в своих исследованиях указывают, что значимость в реализации артериальных или венозных тромбозов таких факторов, как курение, избыточный вес и дислипидемия существенно различается, несмотря на то что они имеют общее негативное влияние на сосудистую систему и свертывание крови. В контрольных исследованиях [36] зарегистрирована ассоциация между венозным тромбозом и дислипидемией и/или курением, однако в когортных исследованиях [35] эти результаты не подтвердились.

В то же время нужно учитывать, что вероятность развития ВТЭ дополнительно определяется такими факторами, как варикозная болезнь вен нижних конечностей; наличие онкологической (особенно злокачественной) патологии и других заболеваний, сопровождающихся увеличением свертывания крови. Кроме того, причинами, приводящими к повышению заболеваемости ВТЭ, являются малоподвижность; просиживание часами перед экраном телевизора («телевизионная» болезнь); поездки на дальние расстояния и длительные авиаперелеты; госпитализация, невольно ограничивающая мобильность.

Факторами риска артериального тромбоза также считаются артериальная гипертензия (АГ) и гипергомоцистеинемия [29]. Проблемы со сном коррелируют с повышением риска развития АГ, в т.ч. резистентных к лечению форм [38, 39]. Ряд авторов [25, 27] в своих исследованиях показали, что повышение риска инфаркта миокарда наблюдается только у пациенток-курильщиц в возрасте 35 лет и старше, применяющих КОК. Как указывают K. Martin, P. Douglas [40], после прекращения приема КОК степень риска снижается, и влияние на формирование ишемической болезни сердца в будущем не прослеживается. Следовательно, оценивая вероятность тромбозов, необходимо прежде всего учитывать наличие сопутствующих факторов риска и взвешивать уровень их серьезности в каждом конкретном случае.

Значимость приема КОК как причины возникновения тромботических осложнений различается для венозного и артериального тромбозов [11]. A. James [41] информирует, что риск ВТЭ, ассоциированный с беременностью и ее окончанием, повышается при использовании гормональной контрацепции в результате перестройки системы гемостаза, связанной с повышением концентрации индукторов коагуляции и фибриногена, снижением уровня протеина S и увеличением резистентности к активированному протеину С.

От количественного и качественного состава КОК зависит частота развития тромботических осложнений (рис. 2). Исследователи [25] сообщают, что повышение риска ВТЭ напрямую зависит от дозы ЭЭ в составе КОК. В то же время у пациенток с тромбофилическими мутациями повышенный риск ВТЭ сохраняется даже при использовании низкодозированных КОК. Поэтому выявленные тромбофилические мутации, как и наличие тромбоза глубоких вен или ТЭЛА в анамнезе, являются основанием для отказа от использования эстрогенсодержащих контрацептивов.

Ряд ученых [11, 25, 27] полагают, что степень риска инсульта также зависит от дозы ЭЭ в составе КОК – от 1,7 до 4,1 при использовании низко- и высокодозированных контрацептивов соответственно. При приеме низкодозированных КОК у пациенток младше 35 лет не повышается риск инфаркта, также как и у некурящих женщин, вплоть до менопаузы.

Несмотря на то что в течение последних лет широко обсуждается вопрос о влиянии типа прогестина на риск тромбоза [42], окончательной ясности в этом вопросе нет. R. Sitruk-Ware, A. Nath [43] указывают, что в соответствии с химической структурой различают несколько групп прогестинов, отличающихся по уровню прогестагенной активности и наличию парциальных эффектов (табл. 2). Наиболее выраженным прогестагенным действием и слабой андрогенной активностью характеризуются производные 19-нортестостерона. Исключение составляет диеногест, который обладает антиандрогенным эффектом и прогестагенным влиянием, сопоставимым с другими прогестинами. Производные 19-норпрогестерона проявляют избирательное прогестагенное действие при отсутствии других значимых эффектов.

Существенным антиандрогенным и прогестагенным потенциалом при весьма незначительном глюкокортикоидном действии обладают производные 17-гидроксипрогестерона. Производное 17α-спиронолактона дроспиренон имеет прогестагенный, умеренный антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффекты.

Классифицировать прогестины можно и по принадлежности к различным поколениям. В то же время это чисто историческое разделение и не имеет ничего общего с химическими особенностями или фармакологическими свойствами прогестинов.

Сегодня прогестины второго поколения, основным представителем которых является левоноргестрел, служат инструментом для градации частоты наступления тромботических осложнений при применении других комбинированных противозачаточных средств. Вероятность возникновения ВТЭ при приеме левоноргестрела относительно низкая.

Третье поколение препаратов КОК содержит новые прогестины: гестоден, дезогестрел, диеногест. Ряд исследователей [44, 45] впервые поставили вопрос о таком сравнении в связи с обнаружением факта двукратного повышения риска ВТЭ у пациенток, принимающих КОК с прогестинами третьего поколения (дезогестрел и гестоден). Затем L. Parkin et al., F. Martinez et al. [46, 47] доказали, что повышенный риск свойствен КОК, содержащим дроспиренон и ЦПА.

На основании результатов этих исследований был сделан вывод, что тромбогенный эффект эстрогенов модулируется типом прогестина, включенного в КОК. Тем не менее дискуссии в отношении различий риска ВТЭ при применении КОК до сих пор продолжаются [27, 48, 49].

Причиной создания препаратов третьего поколения явилась необходимость снизить андрогензависимые побочные эффекты прогестагенов, оказывающих отрицательное воздействие на метаболизм инсулина, глюкозы, липидов, и приводящих к повышенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. КОК третьего поколения действительно не снижают концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) по сравнению с высокодозированными препаратами КОК второго поколения и не повышают концентрацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Было отмечено даже некоторое повышение концентрации ЛПВП. Однако через несколько лет после внедрения в практику препаратов третьего поколения, содержащих дезогестрел и гестоден, было обнаружено повышение частоты развития ВТЭ по сравнению с препаратами второго поколения. Дальнейшие исследования показали, что большинство тромбозов возникало на первом году приема этих лекарственных средств, а врачи настоятельно рекомендовали препараты третьего поколения больным с повышенным риском развития тромбозов. Так, в Великобритании Farmer показал, что повышенный риск, связанный с приемом КОК третьего поколения, мог проистекать из широкой популяризации препарата мерсилон (20 мг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела) среди женщин старше 35 лет с высоким риском ВТЭ [50].

Третье поколение КОК связывают с более низким риском развития инфаркта миокарда. Изначально повышенный риск развития этой патологии ассоциировался с повышением в крови атерогенной фракции ЛПНП и снижением защитных ЛПВП. У лиц, принимающих КОК, процессы атеросклероза выражены значительно меньше, а у пациенток с инфарктом миокарда имеет место именно тромбоз коронарных сосудов (артериальный тромбоз) при отсутствии атеросклеротических поражений.

Одним из самых сложных вопросов для практического врача является принцип назначения наиболее безопасного КОК. Безусловно, выбирая конкретный препарат, врач обязан принять во внимание все особенности здоровья пациентки и ее медицинские потребности.

В тех случаях, когда речь идет о применении контрацепции молодой здоровой женщиной, не накопившей груз заболеваний и не имеющей истории беременностей и родов, которая как лакмусовая бумажка высвечивает тромбогенные риски, следует подумать о назначении КОК, в наименьшей мере скомпрометированного вероятностью возникновения ВТЭ.

В настоящий период времени к таким КОК относятся препараты, содержащие левоноргестрел, для которых доказано наименьшее повышение риска тромботических осложнений по сравнению с другими комбинациями, и ряд КОК, не участвовавших в «разбирательствах» тромбогенного риска ввиду отсутствия компрометирующего материала.

Согласно данным литературных источников, препараты, содержащие эстрадиол, следует исключить из ряда предпочтительных для первичного назначения по той причине, что они более приемлемы в старших возрастных группах. Еще одним препаратом, который может быть привлекательным для практического врача, является низкодозированная комбинация ЭЭ и производного 17-гидроксипрогестерона хлормадинона ацетата (ХМА). ХМА исторически относится к первому или второму поколению прогестинов, но всегда рассматривается несколько обособленно, а иногда совершенно необоснованно его относят к последним поколениям. В этом отношении M. Dhont, V. Verhaeghe [51] сообщают, что присутствующий на фармацевтическом рынке более 30 лет ХМА никак нельзя назвать прогестином последнего поколения, однако его свойства весьма уникальны для того, чтобы поддерживать интерес к КОК с ХМА на протяжении нескольких десятилетий.

ХМА входит в состав гормонального контрацептива белара (30 мкг ЭЭ + 2 мг ХМА). Прием этого КОК приносит значительную дополнительную пользу в виде улучшения состояния кожи и качества волос благодаря подтвержденному антиандрогенному действию. Кроме того, применение этого препарата способствует снижению болевых ощущений при дисменорее. Проведенное долговременное наблюдение за пациентками, принимавшими КОК с ХМА, проиллюстрировало его хорошую переносимость и высокий уровень безопасности [52].

Учеными U. Winkler et al. [12] проводилось исследование влияния комбинации ЭЭ и ХМА на риск развития тромбоэмболий. Установлено, что применение КОК с ХМА усиливает процесс коагуляции и фибринолиза. Это подтверждает тезис о том, что у предрасположенных пациенток существует повышенный риск развития ВТЭ, свойственный всем КОК. Тем не менее через полгода приема КОК с ХМА все лабораторные параметры возвращались к норме. Исследователи также указывают, что при применении ХМА даже у пациенток с высоким уровнем риска ВТЭ частота тромбоэмболических осложнений не повышалась. Ряд авторов (Canonicob H., Oger E. et al.) [15] информируют, что в ходе исследования EStrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) получено отношение шансов наступления тромбоэмболических осложнений, равное 0,9, при использовании прогестинов-прегнанов, в то время как для прогестинов-норпрегнанов этот показатель составил 3,9.

Другие исследователи [16, 5] также проиллюстрировали повышение риска тромбоэмболических осложнений при применении норпрегнанов в составе эстроген-прогестагенных комбинаций у пациенток, использующих менопаузальную гормональную терапию.

Как известно, ХМА является производным прогестерона из группы прегнанов. В исследованиях, проведенных ЕМА, показано, что вероятность наступления венозной тромбоэмболии (3,35 на 10 000 лиц в год) у пациенток, употреблявших препарат белара, сравнима с таковой при применении препаратов, содержащих левоноргестрел и ЭЭ в аналогичной дозировке, и ниже, чем у женщин, использовавших низкодозированные КОК с дезогестрелом и гестоденом (5-7 на 10 000 женщин в год) [2]. Подростки и девушки 18-20 лет, которые впервые начинают прием КОК, часто выбирают препарат белара из-за его антиандрогенного потенциала [3].

Согласно данным ряда публикаций и результатам наших исследований [22], контрацептивы с антиандрогенным эффектом чаще всего принимают женщины, страдающие СПКЯ или метаболическим синдромом. Следует обратить внимание, что эти заболевания также повышают риск ВТЭ. Необходимо отметить, что для всех препаратов, в т.ч. содержащих левоноргестрел, вероятность развития ВТЭ среди пациенток, впервые начинающих принимать КОК, оказывается выше, чем среди тех, кто имеет опыт их применения [11].

Влияние КОК на обмен веществ является результатом сложного взаимодействия компонентов препарата с метаболическими системами женского организма. При этом многие метаболические эффекты эстрогенов и прогестагенов противонаправлены и взаимно влияют на метаболизм друг друга. В частности, прогестагены уменьшают количество эстрогенных рецепторов в тканях (down-regulation), а также могут изменять активность цитохром P₄₅₀-зависимых ферментов в печени, что сказывается на активности всех метаболических процессов в организме. Эстрогены и прогестагены оказывают противоположное воздействие на липиды крови. Прогестагены, особенно производные 19-нортестостерона, повышают уровень ЛПНП и снижают уровень ЛПВП. Данный вероятный атерогенный эффект контролируется эстрогенами. Чистый эффект КОК на липиды зависит не только от их химической структуры, дозировки и способа применения, но также и от исходного уровня липидов у каждого индивидуума с учетом наследственности. Прогестагены третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат) или повышают, или не изменяют уровень ЛПВП. Одним из современных прогестинов является динорет (диеногест 2,0 мг, ЭЭ 0,03 мг), при использовании которого выявлен минимальный риск тромбоэмболических осложнений. Этот препарат может быть рекомендован с целью контрацепции и лечения угревой сыпи.

При приеме КОК пациентки нередко предъявляют жалобы на прибавку веса, которая может быть аналогична предменструальной прибавке, спровоцированной действием эстрогенов, или возникать в результате вызванной прогестагенами и андрогенами гиперфагии. Повышение аппетита является основной причиной прибавки веса у лиц, принимающих КОК. Женщинам рекомендуется соблюдение диеты с ограничениями жиров и частично углеводов, что в ряде случаев является достаточным для контроля избыточного веса. Однако большинству из них все-таки требуется помощь специалиста.

Как упоминалось выше, ожирение, СПКЯ, метаболический синдром способствуют повышению риска любого тромбоза. В свою очередь, как известно, снижение уровня секреции глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), зависит от ожирения и инсулинорезистентности. В этом отношении возникает диссонанс в нашем понимании риска, связанного с применением КОК.

Основываясь на анализе данных множества публикаций, учеными был выдвинут постулат о том, что повышение уровня ГСПГ и риск тромбоэмболических осложнений могут быть связаны между собой и вызваны приемом определенных КОК, прежде всего обладающих антиандрогенным действием. В то же время, авторы были осторожны в интерпретации результатов и подчеркивали, что ГСПГ является суррогатным параметром, на основании анализа которого можно делать лишь выводы по аналогии.

H. Rott [4] сообщает, что уровень ГСПГ повышается в результате действия ЭЭ. Однако степень его повышения зависит от прогестина и является максимальной при использовании такового с антиандрогенным потенциалом. Этим отчасти объясняется повышенный риск развития ВТЭ при использовании КОК, содержащих ЦПА или дроспиренон, по сравнению с КОК с левоноргестрелом. Ассоциация повышенного уровня ГСПГ с риском наступления тромбоэмболического события образуется в результате определенного «смещения». По мнению B. Stegeman et al. [5], уровень ГСПГ подвержен влиянию одиночного нуклеотидного полиморфизма в гене, кодирующем этот белок, но в то же время, данный полиморфизм не имеет отношения к ВТЭ. Уровень ГСПГ не соотносится с резистентностью активированного белка С. Следовательно, повышенный уровень ГСПГ не является причиной повышения частоты ВТЭ и, скорее всего, косвенно отражает общее повышение печеночного биосинтеза, в т.ч. синтеза белков свертывания крови. В таком контексте его можно применять в виде маркера риска ВТЭ при использовании КОК [6]. У пациенток, принимающих КОК с антиандрогенным прогестином, отмечается повышение секреции исходно сниженного ГСПГ. В результате уменьшается выраженность гиперандрогенемии. В связи с этим повышение уровня ГСПГ не должно интерпретироваться как негативное событие, отражающее повышение тромбоэмболического риска.

Вышеприведенные данные о риске негативных событий при применении разных гормональных комбинаций имеют отношение исключительно к венозному тромбозу.

O. Lidegaard et al. [27] отмечают, что риск артериального тромбоза при использовании КОК, по-видимому, не зависит от типа прогестина, входящего в состав препаратов.

Как правило, исследователи [51] указывают, что при расчете индивидуального риска принимаются во внимание такие факторы, как курение, АГ и возраст.

Риск артериального тромбоза патогенетически зависит от эндотелиальной дисфункции и метаболических нарушений.

Имеющиеся в литературе данные о состоянии гемостаза на фоне гормональной контрацепции свидетельствуют о различной выраженности тромбогенного эффекта у пациенток, применяющих КОК. Различные реакции организма при приеме контрацептивов связаны не только с дозами и лекарственными формами этих препаратов, но и с возможной неоднородностью индивидуальной реакции организма и продолжительностью приема.

КОК изменяют концентрации факторов коагуляционной и фибринолитической системы в плазме крови. Подобные изменения менее выражены при использовании низкодозированных (20 мкг ЭЭ) препаратов или чистых прогестагенов. Результаты многих исследований показали троекратное повышение риска венозного тромбоза у женщин, принимающих КОК. Однако следует учитывать тот факт, что препараты гормональных контрацептивов различных поколений по-разному изменяют риск тромботических осложнений в процессе приема. По данным исследований, проведенных в 90-х годах прошлого века, риск развития венозного тромбоза при приеме гормональных контрацептивов повышается в 2-3 раза. Повышение риска тромботических осложнений раньше связывали только с эстрогенным компонентом КОК, однако результаты более поздних исследований показали, что таковой зависит и от гестагенной составляющей препарата. Таким образом, как рассматривалось выше, правомерно говорить о сочетанном влиянии эстроген-гестаген-­содержащих препаратов на систему гемостаза, которое может отличаться от действия отдельных компонентов.

Низкодозированные КОК мало влияют на уровни липопротеинов, поэтому их протективное действие в отношении атеросклероза маловероятно. В то же время они повышают уровень триглицеридов, что должно рассматриваться в контексте риска. У женщин с исходно нормальным содержанием триглицеридов этот эффект не имеет значения, но при исходной гипертриглицеридемии назначение КОК нежелательно [11].

В своей работе D. Groote et al. [7] показали, что одной из особенностей, сопровождающих прием КОК, является повышение окислительного потенциала, которое идентифицируется по росту некоторых маркеров окислительного стресса, в т.ч. перекисного окисления липидов, уровня меди и соотношения меди/цинка, а также по снижению концентрации β-каротина. Непосредственная роль окислительного стресса в развитии кардиоваскулярной патологии на сегодняшний день доказана.

Для предотвращения окислительного стресса прием КОК можно сопровождать периодическим применением антиоксидантов, фитопрепаратов, витаминно-минеральных комплексов.

Ожирение является значимым индуктором риска артериального тромбоза. Литературные данные свидетельствуют, что актуальной проблемой остается влияние КОК на массу тела, несмотря на то что в систематизированных обзорах доказано отсутствие существенного эффекта их приема в увеличении веса. В то же время при проведении контролируемых рандомизированных исследований редко ставилась задача оценки динамики объема жировой массы при применении тех или иных КОК.

R. Uras et al. [8] отмечают, что для КОК с ХМА доказана способность редуцировать жировую массу без изменения таких параметров, как общее содержание жидкости, объем внутриклеточной и экстрацеллюлярной жидкости. В литературных источниках имеются и другие аргументы в пользу относительной безопасности применения КОК с ХМА.

S. Francesehini et al. [9] в процессе одного ­6-месячного контролируемого рандомизированного исследования сравнивали параметры кардиоваскулярного риска у пациенток, употреблявших КОК с ХМА или с левоноргестрелом. Авторы проводили оценку систолического и диастолического артериального давления, параметров функции эндотелия, в т.ч. дилатации плечевой артерии, толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии. Результаты исследования свидетельствуют, что при приеме КОК с ХМА происходит достоверное снижение диастолического давления как по отношению к исходному значению, так и по сравнению с приемом КОК с левоноргестрелом. У пациенток, принимавших КОК с левоноргестрелом, регистрировалось значимое увеличение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии. Этот показатель на момент окончания исследования в 7,5 раза превышал таковой у лиц, использовавших КОК с ХМА. Также наблюдалось снижение степени дилатации, в 3 раза более выраженное по сравнению с участницами, принимавшими КОК с ХМА.

Как отмечает I. Kuznetsova [11], приведенные результаты иллюстрируют, что параметры эндотелиальной функции значительно меньше подвергались (если вообще подвергались) воздействию препаратов, содержащих ХМА, чем КОК, содержащих левоноргестрел. Также автор обращает внимание, что относительно функции эндотелия прогестины рассматриваются как субстанции, способные нивелировать благоприятное действие эндогенного эстрадиола на сосудистую стенку или (в лучшем случае) не модифицировать эстрогенный эффект. Прогестины, лишенные андрогенной активности, или с антиандрогенным потенциалом, имеют здесь однозначное преимущество перед производными нортестостерона.

Целесообразно подчеркнуть, что все КОК воздействуют на систему гемостаза, повышая прокоагулянтную и фибринолитическую активность, в основном в течение 180 дней приема, после чего показатели гемостаза приходят к норме. Прогнозирование негативных событий при использовании КОК должно базироваться на тщательной оценке анамнеза пациентки с проведением при необходимости расширенного дополнительного обследования.

Таким образом, группу высокого риска развития тромботических осложнений составляют женщины:

• с артериальным или венозным тромбозом в анамнезе;
• с ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью или эпизодическим повышением артериального давления и не получающие постоянной антигипертензивной терапии;
• с церебральной ишемией, особенно локальной (перенесенные инсульты и преходящие нарушения мозгового кровообращения);
• с высоким риском тромбоза – наследственной тромбофилией, семейной гиперлипидемией, ожирением;
• с болезнями печени (до нормализации функции);
• с сахарным диабетом (с явлениями ретинопатии или нарушением функции почек);
• с заболеваниями, развившимися или осложнившимися в период предыдущей беременности (герпес, гемолитико-уремический синдром, хорея, отосклероз);
• с установленным или подозреваемым раком молочных желез или эстрогензависимыми новообразованиями;
• с патологическими кровотечениями из половых путей неясной этиологии;
• беременные, в период лактации и в первые 6 мес после родов.

Относительный риск несут в себе следующие заболевания и состояния:

• пороки сердца, особенно с легочной гипертензией или риском тромбоза;
• ожирение;
• мигренеподобная головная боль;
• сахарный диабет даже в компенсированной форме;
• инсулинорезистентность;
• метаболический синдром;
• курение;
• возраст старше 35 лет;
• лейомиома матки;
• гиперпролактинемия;
• трофобластическая болезнь;
• хронические системные заболевания (болезнь Крона, синдром мальабсорбции, хронические заболевания почек);
• серповидно-клеточная анемия;
• предполагаемое хирургическое вмешательство;
• длительная иммобилизация.

Комбинация двух и более факторов риска должна рассматриваться как абсолютное противопоказание к назначению КОК.

Учитывая все вышеизложенные факты с одной стороны и распространенность наследственных и приобретенных нарушений в системе гемостаза с другой, можно сделать вывод о целесообразности применения у пациенток с высокой степенью риска более безопасных методов контрацепции.

Безусловно, повышение риска тромботических осложнений при приеме КОК существует. Но в то же время, как информируют ученые M. Ziller et al. [10], вероятность этих негативных событий при использовании низкодозированных КОК весьма незначительна, и в подавляющем большинстве случаев несопоставимо низка по отношению к позитивным профилактическим и лечебным эффектам КОК и, кроме того, самой возможности предотвратить наступление нежелательной беременности.

Практическому врачу для снижения уровня тромботического риска необходимо проводить тщательное консультирование всех женщин, планирующих прием КОК, с отбором групп риска и индивидуальной оценкой возможности применения КОК в этих группах.

Клиницисты должны знать, что КОК с различными прогестинами могут различаться не только по спектру позитивных эффектов, но и по профилю рисков. В то же время данный вопрос требует дальнейшего изучения. В настоящее время считается, что КОК с ХМА можно рассматривать как один из лучших вариантов соблюдения положительного баланса пользы и риска. Таким образом, при выборе комбинированной гормональной контрацепции следует учитывать надежность, эффективность, минимум побочных эффектов.

Список использованной литературы

1. Венцковський Б., Вовк І. Пероральні гормональні контра­цептиви. Клінічне керівництво. – К., 2007. – 36 с.

2. EMA/607314/2013. PRAC confirms that benefits of all combined hormonal contraceptives (CHCs) continue to outweigh risks. 11. October 2013 / Электронный доступ: http:www.ema.europa.eu.

3. Kerscher M., Reuther T., Krueger N., Buntrock H. Effects of an oral contraceptive containing chlormadinone acetate and ethinylestradiol on hair and skin quality in women wishing to use hormonal contraception. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013; 27 (5): 601-608.

4. Rott H. Thrombotic risks of oral contraceptives. Curr Opin Obstet Gynecol 2012, 24: 235-240.

5. Stegeman B. H., Helmerhorst F. M., Vos H. L., Rosendaal F. R., Van Hylckama Vlieg A. Sex hormone-binding globulin levels are not causally related to venous thrombosis risk in women not using hormonal contraceptives. J. Thromb. Haemost. 2012; 10 (10): 2061-2067.

6. Stegeman B. H., Raps M., Helmerhorst F. M., Vos H. L., van Vliet H. A., Rosendaal F. R., van Hylckama Vlieg A. Effect of ethinylestradiol dose and progestagen in combined oral contraceptives on plasma sex hormone-binding globulin levels in premenopausal women. J. Thromb. Haemost. 2013; 11 (1): 203-205.

7. De Groote D., Perrier d’Hauterive S., Pintiaux A., Balteau B., Gerday C., Claesen J., Foidart J. M. Effects of oral contraception with ethinylestradiol and drospirenone on oxidative stress in women 18-35 years old. Contraception. 2009; 80 (2): 187-193.

8. Uras R., Orrù M., Etzi R., Peppi G., Marotto M. F., Pilloni M. et al. Evidence that in healthy young women, a six-cycle treatment with oral contraceptive containing 30 mcg of ethinylestradiol plus 2 mg of chlormadinone acetate reduces fat mass. Contraception. 2009; 79 (2): 117-121.

9. Franceschini S. A., Vieira C. S., Martins W. P., França J. B., Ferriani R. A. Effects of combined oral contraceptives containing levonorgestrel or chlormadinone on the endothelium. Contraception. 2013; 87 (6): 766-772.

10. Ziller M., Ziller V., Haas G., Rex J., Kostev K. Risk of venous thrombosis in users of hormonal contraceptives in German gynaecological practices: a patient database analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289 (2): 413-419.

11. Kuznetsova I. V. Metabolic effects of combined hormonal contraception and the risk of thrombotic events. Obstetrics and Gynecology. 2016; 6:108-114.

12. Winkler U. H., Röhm P., Höschen K. An open-label, comparative study of the effects of a dose-reduced oral contraceptive containing 0.02 mg ethinylestradiol/2 mg chlormadinone acetate on hemostatic parameters and lipid and carbohydrate metabolism variables. Contraception. 2010; 81 (5): 391-400.

13. Lethaby A., Irvine G. A., Cameron I. T. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst. Rev. 2008; 1: CD001016.

14. Прилепская В. Н. Гормональная контрацепция. Клинические лекции. – ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 256 с.

15. Canonico M., Oger E., Plu-Bureau G., Conard J., Meyer G., Lévesque H. et al.; Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study GrouP. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007; 115 (7): 840-845.

16. Canonico M., Alhenc-Gelas M., Plu-Bureau G., Olié V., Scarabin P. Y. Activated protein C resistance among postmenopausal women using transdermal estrogens: importance of progestogen. Menopause. 2010; 17 (6): 1122-1127.

17. Blanco-Molina A., Rota L. L., Di Micco P., Brenner B., Trujillo-Santos J., Ruiz-Gamietea A., Monreal M.; RIETE Investigators. Venous tromboembolism during pregnancy, postpartum or during contraceptive use. Thromb. Haemost. 2010; 103 (2): 306-331.

18. Birkenmeier G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin. Mod Asp Immunobiol 2001; 2: 32-36.

19. Kuznetsova I. V., Konovalov V. A. The use of combined oral contraceptives containing levonorgestrel, in the regulation of the menstrual cycle. Gynecology 2009; 11: 3: 23-26.

20. Skouby S. O. Contraceptive use and behavior in the 21st century: a comprehensive study across five European countries. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2010; 15 (Suppl. 2): S42-53.

21. Cibula D. Women’s contraceptive practices and sexual behaviour in Europe. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care 2008; 13 (4): 362-375.

22. Веропотвелян П. Н., Радченко В. В., Железякова Т. Л., Журавлева С. А., Ельчанинова Н. С. Применение комбинированных пероральных контрацептивов для сохранения репродуктивного здоровья // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2015. – № 3 (89). – С. 28.

23. Sørensen H. T., Horvath-Puho E., Pedersen L., Baron J. A., Prandoni P. Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet. 2007; 370 (9601): 1773-1779.

24. Benefits of combined hormonal contraceptives (CHCs) continue to outweigh risks. Products information updated to help women make informed decision about their choice of contraception. European Medicines Agency, 2014 / Электронный доступ: http:.www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Combined_hormonal_contraceptives/European_Commission_final_decision/WC500160277.pdf.

25. Havrilesky L. J., Gierisch J. M., Moorman P. G., Coeytaux R. R., Urrutia R. P., Lowery W. J. et al. Oral contraceptive use for the primary prevention of ovarian cancer. Evid. Rep. Technol. Assess. (Full Rep.). 2013; 212: 1-514.

26. Yang L., Kuper H., Sandin S., Margolis K. L., Chen Z., Adami H. O., Weiderpass E. Reproductive history, oral contraceptive use, and the risk of ischemic and hemorrhagic stroke in a cohort study of middle-aged Swedish women. Stroke. 2009; 40 (4): 1050-1058.

27. Lidegaard Ø., Løkkegaard E., Jensen A., Skovlund C. W., Keiding N. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N. Engl. J. Med. 2012; 366 (24): 2257-2266.

28. Ahrendt H. J., Makalová D., Parke S., Mellinger U., Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception. 2009; 80 (5): 436-444.

29. Virkus R. A., Lokkegaard E. C., Bergholt T., Mogensen U., Langhoff-Roos J., Lidegaard Ø. Venous thromboembolism in pregnant and puerperal women in Denmark 1995-2005. A national cohort study. Thromb. Haemost. 2011; 106 (2): 304-309.

30. Quist-Paulsen P., Næss I. A., Cannegieter S. C., Romundstad P. R., Christiansen S. C., Rosendaal F. R., Hammerstrøm J. Arterial cardiovascular risk factors and venous thrombosis: results from a population-based, prospective study (the HUNT 2). Haematologica. 2010; 95 (1): 119-125.

31. Wang C., Li Y., Li H., Sun T., Jin G., Sun Z. et al. Increased risk of stroke in oral contraceptive users carried replicated genetic variants: a population-based case-control study in China. Hum. Genet. 2012; 131 (8): 1337-1344.

32. Mantha S., Karp R., Raghavan V., Terrin N., Bauer K. A., Zwicker J. I. Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin-only contraception: a meta-analysis. BMJ. 2012; 14: e4944.

33. Lowe G. D. Common risk factors for both arterial and venous thrombosis. Br. J. Haematol. 2008; 140 (5): 488-495.

34. Franchini M., Mannucci P. M. Venous and arterial thrombosis: different sides of the same coin? Eur. J. Intern. Med. 2008; 19 (7): 476-481.

35. Brækkan S. K., Mathiesen E. B., Njølstad I., Wilsgaard T., Størmer J., Hansen J. B. Family history of myocardial infarction is an independent risk factor for venous thromboembolism: the Tromsø study. J. Thromb. Haemost. 2008; 6 (11): 1851-1857.

36. Pomp E. R., Rosendaal F. R., Doggen C. J. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use. Am. J. Hematol. 2008; 83 (2): 97-102.

37. MacGregor E. A. Contraception and headache. Headache. 2013; 53 (2): 247-276.

38. Gast G. C., Grobbee D. E., Pop V. J., Keyzer J. J., Wijnands-van Gent C. J., Samsioe G. N. et al. Menopausal complaints are associated with cardiovascular risk factors. Hypertension. 2008; 51 (6): 1492-1498.

39. Bruno R. M., Palagini L., Di Giulio A., Bontempelli L., Virdis A., Gemignani A. et al. Relationship between poor sleep quality and resistant hypertension. In: Presented at American Heart Association High Blood Pressure Research Scientific Sessions. September 21, 2012; Washington, DC; 2012: abstr. 63.

40. Martin K. A., Douglas P. S. Risk and side effects associated with estrogen-progestin contraceptives./ Электронный ресурс: Up to Date 2009 Jun. доступ: http:.www.uptodate.com.

41. James A. H. Pregnancy-associated thrombosis. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2009: 277-285.

42. Bitzer J., Amy J. J., Beerthuizen R., Birkhäuser M., Bombas T., Creinin M. et al. Statement on combined hormonal contraceptives containing third- or fourth-generation progestogens or cyproterone acetate, and the associated risk of thromboembolism. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2013; 18 (3): 143-147.

43. Sitruk-Ware R., Nath A. Characteristics and metabolic effects of estrogen and progestins contained in oral contraceptive pills. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 27 (1): 13-24.

44. Jick S. S., Jick H. Cerebral venous sinus thrombosis in users of four hormonal contraceptives: levonorgestrel-containing oral contraceptives, norgestimate-containing oral contraceptives, desogestrel-containing oral contraceptives and the contraceptive patch. Contraception. 2006; 74 (2): 290-292.

45. Blickstein I. Thrombophilia and women’s health: an overview. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2006; 33 (3): 347-356.

46. Parkin L., Sharples K., Hernandez R. K., Jick S. S. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ. 2011; 342: d2139.

47. Martínez F., Ramírez I., Pérez-Campos E., Latorre K., Lete I. Venous and pulmonary thromboembolism and combined hormonal contraceptives. Systematic review and meta-analysis. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2012; 17 (1): 7-29.

48. van Hylckama Vlieg A., Helmerhorst F. M., Vandenbroucke J. P., Doggen C. J., Rosendaal F. R. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009; 339: b2921.

49. Reid R. L., Fortier M. P., Smith L., Mirkin S., Grubb G. S., Constantine G. D. Safety and bleeding profile of continuous levonorgestrel 90 mcg/ethinyl estradiol 20 mcg based on 2 years of clinical trial data in Canada. Contraception. 2010; 82 (6): 497-502.

50. Makatsariya A. D. Hormonal contraception and thrombophilic States / A. D. Makatsaria, R. A. Saidova, V. O., Bisazza and others – M.: Triada-X, 2004; 240.

51. Dhont M., Verhaeghe V. Hormonal anticonception anno 2013: a clinician’s view. Facts Views Vis. Obgyn. 2013; 5 (2): 149-159.

52. Zahradnik H. P., Hanjalic-Beck A. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long-term usage (up to 45 cycles) – an open-label, prospective, noncontrolled, office-based Phase III study. Contraception. 2008; 77 (5): 337-343.

53. Manukhin I. B., Tumilovich L. G., Gevorkyan M. A. Gynecological endocrinology. Clinical lectures: a guide for physicians. – 3rd ed. revised – M.: GEOTAR-Media, 2013.

54. Shishkova V. N. The pitfalls of modern contraception: focus on the risk of thrombosis and metabolic disorders. A country doctor. 2012, № 3 (14).

55. Pustotin O. A. Modern hormonal contraception: evolution and thrombophilic risks. Effective Pharmacotherapy. Obstetrics and Gynecology. 2014; № 4 (45).

56. Schindler A. E., Campagnoli C., Druckmann R. et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; 61 (1-2): 171-180.

Застосування гормональної контрацепції та ризик тромботичних ускладнень

П. М. Веропотвелян, І. С. Цехмістренко, Т. Т. Наритнік, П. С. Горук, Т. В. Шутенко

Тромбоемболічні ускладнення і патологічне тромбоутворення становлять сьогодні одну із серйозних медичних проблем. У статті описано фактори ризику розвитку тромботичних ускладнень у пацієнток, які застосовують гормональну контрацепцію. Наведено дані публікацій щодо ролі прогестинів у складі комбінованих оральних контрацептивів у виникненні венозного або артеріального тромбозу.

Ключові слова: комбіновані гормональні контра­цептиви, артеріальний тромбоз, венозна тромбоемболія, хлормадинону ацетат.

The use of hormonal contraception and the risk of thrombotic events

P. N. Veropotvelyan, I. S. Tsehmistrenko, T. T. Narytnik, P. S. Goruk, T. V. Shutenko

Today thromboembolic complications and the formation of pathological thrombus are one of the most serious health problems. The article provides the risk factors for thrombotic events in patients who use hormonal contraception. Data of publications on the role of progestins in combined oral contraceptives in the occurrence of venous or arterial thrombosis are presented.

Keywords: combined hormonal contraceptives, arterial thrombosis, venous thromboembolism, chlormadinone acetate.