Табакокурение и нарушения репродуктивного здоровья – основные факторы риска ДЗМЖ у женщин репродуктивного возраста

Изложены результаты статистического анализа основных факторов риска развития дисгормональных заболеваний молочных желез у женщин репродуктивного возраста. Проведен однофакторный анализ с использованием парной линейной регрессии данных историй болезни и амбулаторных карт 1057 пациенток основной группы и 190 условно здоровых женщин (контрольная группа). Проанализированы 62 фактора, из которых 14 касались репродуктивного анамнеза, 8 – становления и характеристик менструальной функции, 7 – сопутствующих гинекологических заболеваний, 20 – лактационного анамнеза, 5 – эндокринной патологии, 3 – вредных привычек. Наличие в анамнезе репродуктивных потерь, нарушений лактации, а также курение и заболевания щитовидной железы имели наиболее высокий коэффициент отрицательного влияния, тогда как долгосрочная лактация и более поздний возраст наступления менархе продемонстрировали защитный эффект.

Ключевые слова: дисгормональные заболевания молочных желез, факторы риска, курение, грудное вскармливание, индол-3-карбинол.

Согласно статистическим данным, рост распространенности как опухолевых, так и дисгормональных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) является одной из тенденций, характерных практически для всех стран мира. Большинство экспертов расценивают сложившуюся ситуацию как результат снижения рождаемости в целом и возникновения проблем, связанных с репродукцией [2, 5, 13, 19]. Другие же исследователи считают возможным негативное влияние факторов окружающей среды [8, 12, 18]. Данные реалии ставят практикующих врачей и ученых перед необходимостью поиска новых подходов к улучшению качества диагностики и лечения пациенток с ДЗМЖ [7, 9]. Становятся все более актуальными профилактические мероприятия, в особенности для лиц с репродуктивными нарушениями [11, 14, 21]. Большинство исследователей связывают развитие ДЗМЖ с наличием гинекологических заболеваний на фоне так называемого синдрома доминирования эстрогенов. Сочетанию миомы матки, эндометриоза, гиперпластических процессов эндометрия и ДЗМЖ посвящено большое количество работ ([2, 5, 10, 16]), однако отсутствуют исследования, в которых была бы статистически изучена значимость тех или иных нарушений репродуктивного здоровья в развитии ДЗМЖ. Выявление наиболее значимых факторов риска позволит усовершенствовать обоснованные подходы к профилактике дисгормональных заболеваний в современных условиях. Поэтому определение основных факторов риска развития ДЗМЖ у женщин репродуктивного возраста является чрезвычайно важным.

Цель исследования состояла в выявлении и изучении значимости основных факторов риска ДЗМЖ у пациенток репродуктивного возраста.

Материалы и методы исследования

Мы провели ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных карт 1247 женщин, которые проходили обследование в маммологическом отделении Донецкого регионального центра охраны материнства и детства в период с января 2001 по декабрь 2010 г. Их разделили на две группы: в основную вошли 1057 пациенток репродуктивного возраста с неопухолевыми заболеваниями молочных желез (МЖ); группу контроля составили 190 условно здоровых женщин без патологии МЖ. Средний возраст обследованных в основной и контрольной группах составил 32,8 ± 0,2 и 32,6 ± 0,5 года соответственно. Кроме того, анализ также выполняли у пациенток раннего репродуктивного возраста (18-24 лет), активного репродуктивного (25-34 лет) и позднего репродуктивного (35-45 лет) возраста. В этих возрастных подгруппах данные анализировали по отдельности для таких патологий, как дисплазия МЖ, мастодиния и галакторея.

Клиническое состояние МЖ (боль, нагрубание, выделение молока или молозива) и степень выраженности дисгормональных нарушений МЖ оценивали по шкале Л. Н. Сидоренко (1991) путем осмотра и пальпации [6]. Степень выраженности проявлений мастодинии определяли с помощью визуально-аналоговой шкалы. Ультразвуковое исследование МЖ проводили на аппарате Siemens с использованием серой шкалы и линейного датчика с частотой 10 МГц в соответствии с общепринятой методикой с 7-го по 14-й день менструального цикла [3]. При наличии выделений из сосков выполняли цитологическое исследование.

Применяли стандартные статистические методы анализа данных. Кроме того, для математической оценки значимости различных факторов риска ДЗМЖ дополнительно выполнили однофакторный логистический регрессионный анализ с использованием парной линейной регрессии (метод наименьших квадратов). Из 62 исследуемых факторов 5 касались социального и семейного статуса, 3 – вредных привычек, 14 – репродуктивного анамнеза, 8 – становления и характеристик менструальной функции, 7 – сопутствующих гинекологических заболеваний, 20 – лактационного анамнеза, 5 – эндокринной патологии (нарушение функции щитовидной железы [ЩЖ] и гиперпролактинемия).

Результаты исследования и их обсуждение

В проведенном исследовании выявлено ряд особенностей анамнеза пациенток с ДЗМЖ. Достоверное влияние (р < 0,05) установлено для 41 фактора, из них негативное для 36, защитное для 5. Степень влияния того или иного фактора оценивали по математическому значению коэффициента регрессии (табл. 1). Регрессионный анализ показал, что наиболее значимыми оказались нарушения лактации, ее продолжительность и наличие репродуктивных потерь. В частности, наиболее высокий коэффициент патологической связи отмечен при таких нарушениях лактации, как наличие в анамнезе лактационного мастита или лактостаза, краткосрочное (до 6 мес) грудное вскармливание (ГВ), внезапное немедикаментозное прекращение лактации, ее предупреждение (отсутствие). Такой фактор, как общая продолжительность ГВ больше года, напротив, продемонстрировал выраженный защитный эффект.

Среди данных репродуктивного анамнеза наиболее значимым явился коэффициент патологической связи для фактора наличия репродуктивных потерь до первых родов.

Неожиданностью явилось то, что следующим по степени патологического влияния на состояние МЖ со значимым коэффициентом 0,12 (р = 0,006) оказалось курение. При этом статистически существенное негативное влияние с высокой степенью достоверности продемонстрировано как для факта курения, так и в отношении его продолжительности (годы) (коэффициент 0,032; р = 0,001) и среднего количества выкуриваемых сигарет в день (коэффициент 0,012; р = 0,006).

Среди сопутствующей гинекологической патологии значимыми оказались альгодисменорея, бесплодие, СПКЯ, полипы эндометрия, эндометриоз, лейомиома матки, воспалительные заболевания половой сферы. Среди эндокринных расстройств имели значение гиперпролактинемия и нарушения функции ЩЖ, в меньшей степени – наличие заболеваний ЩЖ. Наличие высшего образования также оказалось достоверным фактором риска развития ДЗМЖ.

Кроме продолжительного ГВ, защитный эффект был продемонстрирован только для одного фактора – более позднего возраста наступления менархе.

Как уже говорилось выше, такой же математический анализ был выполнен для различных возрастных подгрупп (табл. 2) и дополнительно –для отдельных нозологических вариантов ДЗМЖ: дисплазии, галактореи, мастодинии.

Интересно, что разного рода нарушения ГВ, репродуктивные потери, гинекологические заболевания имели различную степень негативного влияния на состояние МЖ в разных возрастных подгруппах и в зависимости от нозологии. При этом факторы, связанные с курением, совершенно достоверно проявляли свое патологическое действие на развитие дисплазии МЖ, галактореи и мастодинии абсолютно во всех возрастных подгруппах. Так, в развитии дисплазии МЖ в подгруппе раннего репродуктивного возраста достоверное негативное влияние доказано для 13 факторов, из которых 2 касались курения: факт курения и его длительность (стаж). Наиболее значимые факторы риска дисплазии МЖ в этой возрастной подгруппе – наличие в анамнезе репродуктивных потерь до первых родов (коэффициент 0,522; р < 0,005), воспалительные заболевания органов малого таза (0,518; р < 0,005), нарушения лактации (0,449; р < 0,005) и курение (0,361; р < 0,005).

В этой же возрастной подгруппе достоверное влияние на развитие мастодинии и галактореи доказано лишь для нескольких факторов, в т.ч. нарушений ГВ, тогда как три остальных наиболее значимых касались курения (рис. 1, 2).

Рис. 1. Результаты линейного регрессионного анализа влияния наиболее значимых факторов риска на развитие мастодинии у женщин раннего репродуктивного возраста (часть показателей)

Рис. 1. Результаты линейного регрессионного анализа влияния наиболее значимых факторов риска на развитие мастодинии у женщин раннего репродуктивного возраста (часть показателей)

Рис. 2. Результаты линейного регрессионного анализа влияния наиболее значимых факторов риска на развитие галактореи у женщин раннего репродуктивного возраста

Рис. 2. Результаты линейного регрессионного анализа влияния наиболее значимых факторов риска на развитие галактореи у женщин раннего репродуктивного возраста

В возрастной подгруппе женщин 25-34 лет основными факторами риска развития всех форм ДЗМЖ были краткосрочное ГВ, нарушения лактации, репродуктивные потери, бесплодие, курение, дисфункция ЩЖ, воспалительные процессы женской репродуктивной сферы. При этом курение по степени значимости находится на пятом месте с коэффициентом 0,231 (р < 0,005), а в подгруппе пациенток с мастодинией с коэффициентом 0,356 (р < 0,05).

В возрастной подгруппе женщин 35-45 лет (поздний репродуктивный возраст) достоверное влияние (р < 0,005) установлено для наибольшего количества факторов – 38 из 62 проанализированных, из них негативное для 33, защитное для 5 (табл. 3). Характерным было влияние краткосрочного ГВ, нарушений лактации, репродуктивных потерь в анамнезе, курения, нарушения функции ЩЖ и бесплодия. В этой возрастной подгруппе перечень гинекологических заболеваний, играющих достоверно значимую роль в развитии ДЗМЖ, был наибольшим – 5 факторов. В данном исследовании лишь в этой возрастной подгруппе удалось доказать достоверное влияние внематочной беременности в анамнезе и лейомиомы матки.

С учетом полученных результатов исследования может быть разработан комплекс мер по профилактике ДЗМЖ, который будет включать мероприятия по поддержке ГВ, отказ от курения или уменьшение количества выкуриваемых сигарет в день, профилактику и лечение гинекологических заболеваний и нарушений функции репродуктивной системы. Однако, как показывает практика, меры по борьбе с курением, о негативном влиянии на здоровье которого знают абсолютно все, в первую очередь курильщики, имеют весьма низкую эффективность. Данная проблема выходит далеко за рамки медицинской и тесно связана с социальной и законодательной сферами, а также традициями, формированием общественного мнения и т.д. В этой связи перспективными представляются возможности медикаментозной профилактики и терапии, особенно в случаях сочетания ДЗМЖ с патологией репродуктивных органов. В частности, актуально дальнейшее изучение возможностей применения с целью лечения и профилактики ДЗМЖ комбинированного препарата растительного происхождения Индол-Ф^® (ООО ПТФ «Фармаком», Украина). Прием препарата Индол-Ф нормализует гормональный фон путем влияния на соотношение метаболитов эстрогенов, регулирует апоптоз опухолевых клеток [4, 15, 17]. Особенно это важно для курящих пациенток, в первую очередь имеющих зависимость, а также женщин с сочетанием гиперпролиферативных процессов органов малого таза и МЖ. Научно доказано, что действие именно этих факторов наряду с влиянием экологически неблагополучной среды, расстройствами пищеварительной системы, хроническими стрессами приводит к нарушению метаболизма эстрогенов с образованием патологических метаболитов, таких как, например, 16α-гидроксиэстрон, обладающих стимулирующим клеточную пролиферацию действием. Повышение концентрации 16α-гидроксиэстрона является доказанным маркером риска развития эстрогензависимых опухолей [4, 20].

Индол-Ф – комбинированный препарат, в состав которого входят: индол-3-карбинол (I3С) 90 мг, смесь овощей семейства крестоцветных 238 мг, экстракт брокколи 10 мг, витамин С 50 мг. Являясь биологически активным соединением семейства крестоцветных, I3C блокирует гормонозависимые и гормононезависимые механизмы, активизирующие патологический клеточный рост в тканях МЖ и матки. Антипролиферативное действие I3C реализуется несколькими механизмами:

• активацией определенных изоформ цито­хрома Р₄₅₀, отвечающего за метаболизм эстрогенов (нормализуются уровни эстрогенов, снижается образование патологического метаболита 16α-гидроксиэстрона);
• путем влияния на систему цитоплазматических протеинкиназ, передающих сигнал с поверхности к ядру клетки (факторы роста EGF и IGF, ядерный фактор транскрипции NF-κВ) [22];
• посредством ингибирования активности циклооксигеназы 2-го типа, которая активируется в ответ на действие провоспалительных цитокинов (TNF-α и интерлейкина 1) [23].

Индол-Ф можно рассматривать как эффективное и безопасное средство для коррекции гормональных нарушений у женщин, воздействующее на различные звенья их патогенеза. Препарат следует принимать по 1-2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 3-6 мес. Индол-Ф хорошо переносится и не оказывает побочных эффектов при длительном применении благодаря избирательному действию I3C на клетки с высоким пролиферативным потенциалом.

Выводы

Таким образом, проведение оценки факторов риска ДЗМЖ путем выполнения регрессионного анализа продемонстрировало наиболее значимую роль в их развитии репродуктивных потерь, нарушений лактации, курения, бесплодия, гинекологических заболеваний, дисфункции ЩЖ. Защитное влияние доказано для длительной лактации и более позднего наступления менархе.

При анализе влияния факторов риска в различных возрастных подгруппах и по отдельности для дисплазии МЖ, мастодинии и галактореи достоверно выявлено стойкое негативное действие курения как во всех возрастных подгруппах женщин в репродуктивном периоде, так и относительно всех нозологических форм ДЗМЖ. Наиболее ярко это проиллюстрировано при оценке риска развития мастодинии в подгруппе пациенток раннего репродуктивного возраста.

Особенностью полученных результатов в подгруппе позднего репродуктивного возраста является увеличение значимости ряда гинекологических заболеваний.

Согласно данным исследования, перспективным представляется поиск мер профилактики ДЗМЖ, в т.ч. направленных на отказ пациенток от курения, поддержку ГВ, профилактику репродуктивных нарушений и гинекологических заболеваний.

Список использованной литературы

1. Астахов В. М. Негормональная патогенетически обоснованная терапия миомы матки // Здоровье женщины. – 2011. – № 3 (59). – С. 112-117.

2. Волошина Н. Н., Пащенко С. Н., Щуров Н. Ф. и соавт. Негормональная терапия пролиферативных процессов грудной железы и эндометрия // Здоровье женщины. – 2013. – № 1 (77). – С. 32-33.

3. Озерова О. Е. Ультразвуковая маммография (дисплазия и возрастные особенности молочной железы в норме) // Акушерство и гинекология. – 2004. – № 6. – С. 58-62.

4. Киселев В. И., Ляшенко А. А. Индинол – регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы. – М., 2005. – 56 с.

5. Косей Н. В. Фітотерапія в лікуванні дисгормональних доброякісних захворювань молочних залоз у жінок з лейоміомою матки // Репродуктивное здоровье женщины. – 2008. – № 4 (38). – С. 171-173.

6. Сидоренко Л. Н. Мастопатия: психосоматические аспекты. – Л.: Медицина, 1991. – С. 264.

7. Ласачко С. А., Квашенко В. П., Сергиенко С. Ю. Комплексный подход к ведению пациенток с гинекологическими заболеваниями и опухолевыми и дисгормональными процессами молочных желез // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів. – Київ, «Інтермед». – 2006. – С. 373-375.

8. Луценко Н. С. Некоторые механизмы активации пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы / Луценко Н. С., Гераскина Л. Р., Евтерева И. А. и соавт. // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2009. – Т. 14, № 4. – С. 134-139.

9. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки). Часть 1. – Киев, 2003. – С. 147-180.

10. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П., Ефименко О. А. и соавт. Мастодиния в структуре предменструальных нарушений // Здоровье женщины. – 2006. – № 1 (25). – С. 116-118.

11. Татарчук Т. Ф., Косей Н. В., Тутченко Т. Н. Лечение стресс-индуцированной недостаточности лютеиновой фазы // Репродуктивная эндокринология. – 2011. – № 2. – С. 34-39.

12. Тихомирова Н. И. Оценка синдрома эндогенной интоксикации при воспалительных заболеваниях органов малого таза // Акушерство и гинекология. – 2004. – № 2. – С. 40-44.

13. Чайка В. К., Демина Т. Н. Диагностика и тактика ведения пациенток с различными патогенетическими вариантами невынашивания беременности. Метод. рекомендації. – Донецк, 2007. – 34 с.

14. Чайка В. К., Ласачко С. А., Трегубенко А. А. Ретроспективная оценка факторов риска возникновения заболеваний молочных желез. Медико-социальные проблемы семьи. – 2009. – Т. 14 (№ 4). – С. 4-7.

15. Cover C. M., Hsieh S. J., Cram E. J., Chibo Hong, Riby J. E., Bjeldanes L. F., Firestone G. L. Indole-3-Carbinol and Tamoxifen Cooperate to Arrest the Cell Cycle of MCF-7 Human Breast Cancer Cells // Cancer Res. – 1999. – Mar 15; 59 (6): 1244-51.

16. Lasachko S., Chaika V., Kvashenko V. XVI FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics: Book of Abstracts. Washington, 2000; P1.03.02.

17. Long-term responses of women to indole-3-carbinol or a high fiber diet / H. L. Bradlow, J. Michnovicz, M. Halper et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 1994. – Vol. 3. – Р. 591-595.

18. Kushi L. H., Doyle C., McCullough M. et al. Reducing the risk of cancer with healthy food choices and physical activity. CA: A Cancer Journal for Clinicians, Volume 62, Issue 1, P. 30-67, January/February 2012.

19. Matthews C. E., Fowke J. H, Dai Q. et al. Physical activity, body size, and estrogen metabolism in women. Cancer Causes Control (Netherlands) Jun 2004; 15 (5): 473-481.

20. Meng Q., Qi M., Chen D.-Z. et al. Supression of breast cancer invasion and migration by indole-3-carbinol: associated with up-regulation of BRCA1 and E-cadherin/catenin complexes. J Mol Med. – 2000. – 78: 155-165.

21. Haas D. M., Ramsey P. S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008; Issue 2. Art. No.: CD003511; DOI: 10.1002/14651858.

22. Rahman K. M., Aranha O., Sarkar F. Indole-3-carbidol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorgenic breast epithelial cell // Nutr. Cancer. – 2003. – № 4. – P. 101-112.

23. Sarkar F. H., Rahman K. M., Li Y. Bax translocation to mitochondria is an important event in inducing apoptotic cell death by indole-3-carbinol (I3C) treatment of breast cancer cells // J. Nutr. – 2003. – Vol. 133, Suppl. 7. – P. 2434S-2439S.

Паління та порушення репродуктивного здоров’я – основні фактори ризику ДЗМЖ у жінок репродуктивного віку

С. А. Ласачко

Викладено результати статистичного аналізу основних факторів ризику розвитку дисгормональних захворювань молочних залоз у жінок репродуктивного віку. Проведено однофакторний аналіз з використанням парної лінійної регресії даних історій хвороби та амбулаторних карт 1057 пацієнток основної групи і 190 умовно здорових жінок (контрольна група). Проаналізовано 62 фактори, з яких 14 стосувалися репродуктивного анамнезу, 8 – становлення і характеристик менструальної функції, 7 – супутніх гінекологічних захворювань, 20 – лактаційного анамнезу, 5 – ­ендокринної патології, 3 – шкідливих звичок. Наявність в анамнезі репродуктивних втрат, порушень лактації, а також паління і захворювання щитоподібної залози мали найбільш високий коефіцієнт негативного впливу, тоді як довгострокова лактація і більш пізній вік настання менархе продемонстрували захисний ефект.

Ключові слова: дисгормональні захворювання молочних залоз, фактори ризику, паління, грудне вигодовування, індол-3-карбінол.

Smoking and reproductive health disorders as risk factors for dishormonal breast diseases in women of reproductive age

S. A. Lasachko

The article presents the results of the analysis of the major risk factors of dishormonal breast diseases in women of reproductive age. In addition, univariate analysis using the simple linear regression data from medical records and outpatient medical documents was performed in 1057 women in the main group and in 190 apparently healthy women (control group). There were analyzed 62 factors, 14 of which related to reproductive history, 8 – formation and characteristics of menstrual function, 7 – gynecological diseases, 20 – lactation history, 5 – endocrine diseases, 3 – unhealthy habits. A history of reproductive losses, lactation disorders, smoking and thyroid gland diseases have the greatest negative impact, whereas long-term lactation and later age at menarche showed a protective effect.

Keywords: dishormonal breast diseases, risk factors, smoking, breastfeeding, indole-3-carbinol.