Недостаточность лютеиновой фазы: лабораторные аспекты диагностики

В статье освещены вопросы, касающиеся лабораторной диагностики недостаточности лютеиновой фазы в соответствии с документом, который был разработан экспертами Американского общества репродуктивной медицины в 2015 г.

Ключевые слова: недостаточность лютеиновой фазы, прогестерон, бесплодие, невынашивание беременности.

О роли недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) как причины бесплодия написано и сказано немало. Одним из основных методов диагностики этой причины репродуктивных нарушений является лабораторная диагностика. Определяя уровни прогестерона во второй фазе менструального цикла, мы ожидаем получить низкие значения. При этом возникают вопросы, требующие уточнения:

1. Насколько однократная оценка уровня прогестерона во второй фазе цикла соответствует реальной картине гормонального фона женщины и дает основания для постановки диагноза?

2. Какой день наиболее оптимален для определения уровня этого гормона?

3. Какие другие тесты позволяют поставить диагноз?

В приказе МЗ Украины от 03.11.2008 г. № 624 отражены следующие рекомендации и критерии диагностики НЛФ менструального цикла:

• определение соотношения уровня прогестерона в первую и вторую фазы менструального цикла (менее чем в 10 раз);
• определение реологических свойств цервикальной слизи (неадекватно высокий цервикальный индекс по шкале Маricі);
• определение динамики симптома «зрачка» (закрытие цервикального канала после 21-го дня цикла);
• гиполютеиновый тип мазка по данным гормональной кольпоцитологии – сохраняется высокий кариопикнотический индекс при снижении эозинофильного индекса;
• определение разницы базальной температуры (разница между наименьшим значением в первую фазу и наибольшим во вторую фазу должна составлять > 0,4 °С);
• двукратное гистологическое исследование пайпель-биоптатов эндометрия на 22-24-й день цикла (трехдневное отставание эндометрия от фазы цикла).

Таким образом, в арсенале практического врача есть несколько лабораторных тестов, позволяющих поставить диагноз: определение уровня прогестерона в крови, кольпоцитологическое исследование и гистологическое исследование био­псийного материала.

В апреле 2015 г. в журнале Fertility and Sterility был опубликован документ комитета по клинической практике Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) (заменивший действующий с 2012 г.), который содержит мнение экспертов относительно клинической значимости, принципов диагностики и лечения НЛФ.

На сегодняшний день существуют данные, что НЛФ встречается как у здоровых женщин с нормальным менструальным циклом, так и у пациенток в ассоциации с другими заболеваниями. И хотя факт ключевой роли прогестерона в процессах имплантации и эмбрионального развития несомненен, специалисты ASRM отмечают, что в настоящее время не существует доказательной базы, подтверждающей значение НЛФ как одной из причин невынашивания беременности и бесплодия.

Для нормального развития и прогрессирования беременности требуется продукция прогестерона желтым телом после овуляции и на протяжении І триместра, пока не установится нормальное функционирование плаценты. Понимая важность овариальной продукции прогестерона в процессах имплантации и развития беременности, следует ожидать, что недостаточный синтез этого гормона играет ключевую роль в невынашивании и бесплодии. В то же время, как показали исследования, не менее важной для имплантации является ранняя адекватная секреция хорионического гонадотропина человека (ХГЧ).

Термин «недостаточность лютеиновой фазы» введен для определения состояний, при которых уровень эндогенного прогестерона не обеспечивает функциональную секреторную активность эндометрия, что приводит к нарушению процессов имплантации и развития эмбриона. Первое описание синдрома было сделано в 1949 г., однако до сегодняшнего дня сохраняется полемика о клинической значимости НЛФ. Частично это обусловлено сложностями диагностики данного состояния, а именно отсутствием достоверного диагностического маркера.

В настоящее время НЛФ рассматривают как состояние, связанное с:

• бесплодием;
• прерыванием беременности в І триместре;
• короткими менструальными циклами;
• предменструальным кровомазанием;
• анорексией;
• голоданием;
• физическими нагрузками;
• стрессом;
• ожирением;
• синдромом поликистоза яичников;
• эндометриозом;
• возрастом;
• неадекватным лечением врожденной дисфункции коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы;
• патологией щитовидной железы и гиперпролактинемией;
• стимуляцией яичников;
• индукцией овуляции с/без агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ);
• использованием методов вспомогательных репродуктивних технологий.

НЛФ может встречаться в послеродовом периоде, при значительном снижении веса, чрезмерных физических нагрузках и в отдельных циклах у женщин с нормальным менструальным циклом. Несмотря на то что данное состояние часто ассоциируется с бесплодием, нет установленного факта, что персистенция НЛФ приводит к бесплодию. Более того, как отмечается в документе ASRM, клиническая реализация НЛФ происходит, если изменения гормонального фона устойчивы в большинстве менструальных циклов.

Клинические состояния, потенциально влияющие на функциональную активность гонад в лютеиновую фазу

Короткая лютеиновая фаза первоначально была описана как интервал ≤ 8 дней от максимальной концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) до начала менструации. Она ассоциируется с низким уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), нарушениями выброса ФСГ и ЛГ или соотношения ФСГ/ЛГ. Именно эти нарушения в фолликулярной фазе приводят к снижению уровней эстрогена и прогестерона в лютеиновую фазу. Однако с учетом того, что короткая лютеиновая фаза может встречаться у молодых здоровых девушек с регулярным менструальным циклом, клинические последствия короткой лютеиновой фазы остаются до конца неясными.

Нарушения секреции ГнРГ, ФСГ и пульсирующего характера выброса ЛГ при гипоталамической форме аменореи могут привести к нарушению секреции эстрогенов и прогестерона в лютеиновую фазу. Снижение пульсирующей секреции ЛГ, приводящее к снижению секреции прогестерона, может также обусловить проблемы в циклах индукции овуляции у лиц с гипоталамической аменореей.

Нарушения продукции тиреоидных гормонов и пролактина приводят к нарушению секреции ГнРГ и могут быть причиной таковых в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси: повышенная секреция тиреотропного рилизинг-гормона при гипотиреозе может привести к гиперпролактинемии, стимулируя синтез и секрецию пролактина лактотрофами. В свою очередь вследствие гиперпролактинемии подавляется секреция ГнРГ непосредственно путем воздействия на пролактиновые рецепторы или косвенно за счет повышения уровней гипоталамического дофамина и опиоидных пептидов.

К другим состояниям, которые связаны с нарушением уровня прогестерона в лютеиновую фазу, относятся трансплантация почки, повышенный уровень β-эндорфина и период лактации. Поскольку состояния, изменяющие нормальную секрецию гонадотропина, приводят к нарушению развития фолликулов и, в конечном счете, функционирования желтого тела, полученные изменения секреции половых стероидов в лютеиновую фазу (как уровня, так и продолжительности) могут негативно повлиять на процессы нормального развития эндометрия. Предполагается, что проведение коррекции этих изменений способствует восстановлению нормальной секреции эстрогенов и прогестерона в лютеиновую фазу.

Ожирение связано со снижением фертильности и увеличением количества прервавшихся беременностей, особенно это обнаруживается при морбидном ожирении. A. Jain et al. (2007) было проведено определение секреции ЛГ и уровней метаболитов прогестерона в моче у женщин с ожирением и с нормальным весом. Как и в случаях анорексии, у пациенток с ожирением отмечено изменение характера секреции ЛГ (снижение амплитуды выброса гормона) и подавление секреции в лютеиновую фазу одного из основных метаболитов прогестерона – прегнандиола глюкуронида. Однако в настоящее время клиническая значимость этих гормональных изменений в снижении фертильности до конца не выяснена.

Возраст яичников (овариальный резерв) также связан с гормональными нарушениями в лютеиновую фазу. Так, в исследованиях N. Santoro et al. (1996) и J. E. Mensereau et al. (2008) было показано, что с возрастом происходит подавление секреции прогестерона и эстрадиола в лютеиновую стадию. В то же время в документе ASRM отмечается, что значимость этого фактора в снижении вероятности наступления беременности и повышении уровня потерь остается до конца неясным.

Использование циклов экстракорпорального оплодотворения может привести к нарушениям лютеиновой фазы. В циклах с использованием как агонистов, так и антагонистов ГнРГ наблюдается дефицит продукции гормонов в лютеиновую фазу. При использовании агонистов ГнРГ это обус­ловлено пролонгированной супрессией секреции ЛГ, т.е. эффект наблюдается до 3 нед после достижения подавления. При использовании антагонистов ГнРГ также выявляется значительное снижение вероятности наступления беременности. И хотя происходит быстрое восстановление уровня секреции ЛГ после прекращения приема антагонистов ГнРГ, может наблюдаться негативное влияние этих препаратов на лютеиновую фазу. Одним из объяснений такого влияния является гипотеза о супрессии продукции эндогенного ЛГ под воздействием высокого уровня гонадотропинов в фазу стимуляции. Неадекватная стимуляция желтого тела ЛГ приводит к нарушению синтеза прогестерона и к преждевременному лютеолизу.

Диагностические критерии НЛФ

Диагностические тесты, предлагаемые для определения НЛФ, базируются на следующих физиологических особенностях:

• длительность нормальной лютеиновой фазы составляет 12-14 дней;
• максимальный уровень прогестерона при отсутствии оплодотворения яйцеклетки происходит на 6-8-й день после овуляции;
• секреция прогестерона происходит в пульсирующем режиме;
• изменения эндометрия являются результатом воздействия эстрогенов в фолликулярную фазу и эстрогена/прогестерона в лютеиновую;
• в случаях оплодотворения секреция прогестерона происходит в желтом теле и зависит от уровня секреции ХГЧ;
• недостаточный уровень ХГЧ приводит к недостаточной стимуляции секреции прогестерона желтым телом и к низким уровням этого гормона.

В настоящее время для диагностики НЛФ используются различные методы: измерение базальной температуры; определение уровня ЛГ в моче и прогестерона – в крови; биопсия эндометрия с патогистологическим исследованием. Из приведенного перечня следует, что большинство из методов диагностики являются лабораторными.

На сегодняшний день определение базальной температуры с учетом сложности точной оценки и неудобства для пациента специалисты ASRM предлагают рассматривать больше как исторический критерий.

При определении уровня ЛГ в моче выявляется пик секреции (овуляции) с последующей оценкой продолжительности лютеиновой фазы. При длительности лютеиновой фазы 11-13 дней подтверждается нормальный менструальный цикл; ≤ 8 дней – короткая лютеиновая фаза. Вместе с тем, как отмечается в документе ASRM, короткая лютеиновая фаза может наблюдаться и у здоровых женщин.

Уровень прогестерона в крови. Одним из самых распространенных методов, используемых для постановки диагноза НЛФ, является определение концентрации прогестерона в крови. Однако необходимо учитывать, что секреция прогестерона происходит в импульсном режиме, отражая секрецию ЛГ, и в течение 90 мин может наблюдаться 8-кратное изменение его уровня. Кроме того, уровень синтеза прогестерона может значительно колебаться в различных менструальных циклах. С этим связаны сложности интерпретации результатов при однократном определении уровня прогестерона в крови для постановки диагноза НЛФ.

Еще одним немаловажным фактором является определение дня исследования данного гормона – при отсутствии беременности пик уровня отмечается на 6-8-й день после овуляции. Именно этим вызвана необходимость строгого определения дня овуляции. С этой целью может быть рекомендована и оценка уровня ЛГ в моче, тем не менее в исследованиях P. G. McGovern et al. (2004) показана вероятность ложноположительных результатов данного теста, что требует учета при их интерпретации.

Если говорить о значении уровня прогестерона для диагностики НЛФ, то в документе ASRM отмечается, что сегодня нет стандартизации уровня прогестерона для выявления фертильности женщины (не определено значение минимально необходимого уровня). Именно поэтому определение случайного уровня прогестерона не может быть использовано для диагностики адекватности лютеиновой фазы. Кроме того, в секреции прогестерона при наступлении беременности важную роль играет адекватная продукция ХГЧ. Последний обеспечивает необходимый для нормального прогрессирования гестации уровень синтеза прогестерона желтым телом. В данном документе указывается, что низкие уровни прогестерона на момент установления беременности не могут рассматриваться как показание к назначению экзогенного прогестерона с учетом всех вышеперечисленных особенности лабораторной оценки этого гормона.

Биопсия эндометрия. Выявление нарушений созревания эндометрия в настоящее время традиционно рассматривается как один из золотых стандартов диагностики НЛФ. Теоретически нарушение нормального синтеза гормонов в лютеиновой фазе должно приводить к нарушению процессов имплантации и раннего развития беременности. При исследовании материала эндометрия ориентируются на микроскопические изменения, характерные для лютеиновой фазы. Однако проспективные рандомизированные клинические исследования показали, что данный метод имеет ограничения в определении НЛФ. В двух рандомизированных исследованиях эндометрия у здоровых, регулярно менструирующих женщин с нормальной фертильностью, нарушения в эндометрии отмечались в 25 % циклов, и вариабельность этих изменений от цикла к циклу была высокой (Murray M. J. et al., 2004; Myers E. R. et al., 2004). Ряд других исследований также показал ограничения этого метода в диагностике НЛФ (Coutifaris C. et al., 2004; Usadi R. S. et al., 2008). Были предложены дополнительные биохимические, морфологические и молекулярные маркеры функционирования эндометрия, однако на сегодняшний день нет достоверных индикаторов восприимчивости эндометрия, которые позволяют провести дифференциальную диагностику нормальной фертильности и НЛФ.

Если диагностика НЛФ невозможна,какое лечение более предпочтительно?

В первую очередь необходимо исключить вероятные причины НЛФ – провести диагностику возможного наличия у женщины нарушений в центральном звене регуляции (гипоталамо-­гипофизарная дисфункция), заболеваний щитовидной железы, гиперпролактинемии. После исключения этих эндокринных расстройств можно рассматривать вопрос о назначении эмпирического лечения, которое будет способствовать улучшению процессов имплантации, повышению восприимчивости эндометрия, поддерживать развитие беременности на ранних этапах. Данные терапевтические задачи могут быть решены путем назначения прогестерона, комбинации прогестерона с эстрогенами, введением ХГЧ в лютеиновой фазе, индукцией овуляции кломифеном или гонадотропинами.

Выводы

Нарушения лютеиновой фазы могут наблюдаться при целом ряде заболеваний (гиперпролактинемии, патологии щитовидной железы) и быть причиной невынашивания беременности или бесплодия. Сегодня рассматривается целый ряд методов диагностики данного состояния: определение базальной температуры, длительности лютеиновой фазы (определение пика уровня ЛГ с последующей оценкой длительности 2-й фазы), концентрации прогестерона в крови и патогистологическое исследование биопсийного материала эндометрия. Каждый из методов имеет свои возможности и ограничения в диагностике НЛФ, которые необходимо учитывать практическому врачу при интерпретации полученных результатов. В первую очередь это относится к одному из наиболее распространенных маркеров ­диагностики – определению уровня прогестерона в крови. При направлении на это исследование и при последующей интерпретации полученных результатов важно помнить о высокой вариабельности определяемого уровня прогестерона (8-кратное колебание в течение 90 мин, а также возможность колебаний концентрации гормона в разных циклах), отсутствии международной стандартизации в отношении минимально необходимого для обеспечения фертильности уровня и строгом определении дня исследования (6-8-й день после овуляции).

Источник: Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine // Fertil Steril 2015;103: e27-e32.

Недостатність лютеїнової фази: лабораторні аспекти діагностики

О. В. Рикова

У статті висвітлено питання, що стосуються лабораторної діагностики недостатності лютеїнової фази відповідно до документа, розробленого експертами Американського товариства репродуктивної медицини 2015 р.

Ключові слова: недостатність лютеїнової фази, прогестерон, безпліддя, невиношування вагітності.

Insufficient luteal phase: laboratory diagnostic aspects.

O. V. Rykovа

The article highlights the issues of laboratory diagnosis of luteal phase deficiency opportunities in accordance with the document of the American Society for Reproductive Medicine.

Keywords: lack of the luteal phase, progesterone, infertility, miscarriage.