Привычное невынашивание беременности: особенности диагностики и лечения

Предлагаем вашему вниманию обзор обновленной версии (2017) клинического руководства Европейского общества репродуктологии и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) касательно обследования и лечения пациенток с повторными репродуктивными потерями. Документ разработан экспертами ESHRE на основе тщательного изучения научных данных.

Невынашивание беременности (самопро­извольный аборт, выкидыш) определяется как спонтанная гибель плода до достижения им жизнеспособности. Таким образом, этот термин включает потерю беременности на ранних сроках (до 22 нед). Диагноз «привычное невынашивание беременности», как правило, ставится после двух произошедших друг за другом выкидышей. При этом исключаются случаи внематочной беременности и пузырного заноса. Различают первичное и вторичное привычное невынашивание. О первичном невынашивании речь идет в случае прерывания всех наступавших у женщины беременностей, а вторичное – определяется как выкидыши после того, как одна или несколько предыдущих беременностей продлились более 24 нед.

Прерывание беременности на ранних сроках является частым осложнением. В соответствии с результатами популяционного исследования (Nybo Andersen et al., 2000) гибелью плода заканчиваются 13,5% беременностей. Привычное невынашивание наблюдается значительно реже. Так, в литературных источниках имеются сведения, что у 1-2% женщин случаются три подряд выкидыша на сроке до 20 нед (Ford и Schust, 2009).

Потеря желанного ребенка является печальным событием в жизни супружеской пары, а повторяющийся характер привычного невынашивания усугубляет пережитое горе. Клиницисты должны учитывать психосоциальные потребности супругов при предоставлении и организации медицинской помощи.

Факторы риска первичного невынашивания беременности

• Риск репродуктивных потерь ниже у женщин в возрасте 20-35 лет и значительно повышается после 40 лет.
• Стресс ассоциируется с привычным выки­дышем, однако при консультировании следует информировать супружескую пару о том, что не имеется достаточных доказательств о прямом влиянии стрессовой ситуации на прерывание беременности.
• Курение как женщины, так и ее полового партнера отрицательно сказывается на вероятности рождения здорового ребенка, поэтому настоятельно рекомендуется избавиться от этой вредной привычки.
• Ожирение/избыточный вес матери влияет на состояние ее здоровья, на возможность вынашивания, а также связано с развитием акушерских осложнений. Женщине рекомендуется изменить образ жизни с целью коррекции индекса массы тела.
• Чрезмерное потребление алкоголя является воз­можным фактором риска прерывания беременности и доказанным – повреждения плода (фетальный алкогольный синдром).
• Профессиональные вредности или воздействие факторов окружающей среды. Результаты нескольких небольших исследований свидетельствуют о влиянии экологии (тяжелые металлы, пестициды, недостаток микроэлементов и витаминов) на повышение риска самопро­извольного аборта у женщин с привычным невынашиванием беременности.
• По данным разных авторов (Cicinelli et al., 2014; McQueen et al., 2014; McQueen et al., 2015), рас­пространенность хронического эндометрита у пациенток с привычным выкидышем составляет до 58%.

Диагностика патологии, приводящей к привычному невынашиванию беременности

При обращении к врачу женщины или супружеской пары по поводу привычного невынашивания беременности необходимо проводить индивидуальную оценку причин, вызывающих выкидыши, и определить план обследования в зависимости от возраста, состояния фертильности/субфертильности, акушерского анамнеза, наследственной предрасположенности, результатов предыдущих исследований и/или лечения.

Перед началом обследования крайне важно объяснить пациентке, что тесты могут не идентифицировать вероятную причину прежних прерываний беременности, а также значимость их результатов в будущем. Не менее важно проинформировать женщину, что для некоторых патологий не разработано лечение или результаты такового неопределенны.

Объем обследований

Как и при диагностике любой патологии, обследование пациентки с привычным выкидышем начинается со сбора индивидуального и семейного анам­неза. Эксперты ESHRE рекомендуют оценивать риск невынашивания беременности на основании количества случаев спонтанного аборта в прошлом с учетом возраста женщины.

Генетический скрининг

В большинстве (86-91%) случаев при прерывании беременности на ранних сроках определяются морфологические аномалии эмбрионов. Доказано, что генетические нарушения плода являются причиной спорадического и повторного выкидыша. Тем не менее генетическое тестирование тканей абортивного материала не рекомендовано в плановом порядке, но может быть выполнено для объяснения причины выкидыша. Для анализа применяется метод серийной сравнительной геномной гибридизации. Также рутинно не проводится кариотипирование родителей в супружеских парах с привычным невынашиванием. Оно может выполняться после определения индивидуального риска.

Рекомендации

Нарушение системы свертывания крови

Предполагается, что тромбофилия является этиологическим фактором привычного невынашивания беременности. Однако распространенность данной патологии у женщин с повторными выкидышами не выяснена. Специалистами ESHRE скрининг на наследственную тромбофилию не рекомендован, если пациентка не имеет дополнительных факторов риска.

Приобретенная тромбофилия проявляется в виде антифосфолипидного синдрома.

Рекомендации

Иммунологические исследования

Связь между исходами беременности и полиморфизмом главного комплекса гистосовместимости (HLA) у женщин или пары с привычным невынашиванием недостаточно изучена. По этой причине определение HLA-антигенов в рутинной клинической практике не рекомендуется.

Исследование уровней цитокинов в периферической крови не является информативным и не рекомендуется в клинической практике.

Дисфункция щитовидной железы

На сегодняшний день доказано, что для развития плода гормоны щитовидной железы имеют важное значение. Нарушения концентрации гормонов щитовидной железы и образование антител к тиреоидной пероксидазе (АТПО) связано с патологией фолликуло- и сперматогенеза, оплодотворения и развития плода.

Рекомендации

СПКЯ и нарушение метаболизма инсулина

Синдром поликистоза яичников (СПКЯ) связан с развитием некоторых осложнений беременности, включая гестационный диабет, преэклампсию, артериальную гипертензию и, возможно, прерывание беременности (Homburg, 2006). Неопределенность в отношении ассоциации между СПКЯ и репродуктивными потерями может быть объяснена наличием нескольких факторов, которые связаны как с СПКЯ, так и с выкидышами (ожирение, гипер­инсулинемия, гиперсекреция лютеинизирующего гормона, гиперандрогенизм и тромбофилия).

Доказано, что среди женщин с повторными выкидышами в анамнезе более распространена инсулинорезистентность, чем у лиц с нормальными исходами гестации. Механизм ее влияния на потерю беременности неизвестен. Кроме того, эксперты ESHRE не обнаружили публикаций об исследованиях прогностической значимости этой патологии.

С учетом вышесказанного диагностика СПКЯ, определение уровней инсулина и глюкозы натощак не рекомендуются у лиц с привычным невынашиванием беременности.

Нарушение секреции пролактина

Гормон пролактин играет важную роль в поддержании функции желтого тела и секреции прогестерона. Ряд исследований содержания пролактина в сыворотке крови и эндометрии был проведен с целью уточнения связи с невынашиванием беременности. Однако качество большинства этих испытаний было низким, и многие из них не включали контрольную группу. Поэтому экспертами ESHRE был сделан вывод о том, что в отсутствие симптомов гиперпролактин­емии проведение тестов на пролактин у женщин с привычными выкидышами не рекомендуется.

Определение овариального резерва

Учитывая прямую корелляцию между возрастом матери и риском повторных выкидышей, предполагается, что уменьшение овариального резерва может быть этиологическим или прогностическим фактором привычного невынашивания беременности. Однако анализ литературных источников не дал достаточного количества доказательств этого факта. Поэтому для установления причины повторного прерывания беременности определение овариального резерва в плановом порядке не рекомендуется.

Несмотря на отсутствие исследований, в которых изучалась бы связь между привычным выкидышем и преждевременной недостаточностью яичников, у некоторых женщин с повторным прерыванием беременности обнаруживаются признаки данной патологии. В случае подозрения на преждевременную недостаточность яичников проверка овариального резерва может выполняться с целью диагностики и оценки прогноза рождения ребенка.

Недостаточность лютеиновой фазы

Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла – состояние, характеризующееся дефицитом прогестерона, укорочением лютеиновой фазы (< 11 дней) и отставанием созревания эндометрия от фазы цикла (более чем на 2 дня). Эндогенный прогестерон необходим для секреторной трансформации эндометрия, способствующей имплантации плодного яйца. Недостаточность лютеиновой фазы может возникать в результате некоторых эндокринопатий (СПКЯ, нарушение секреции пролактина).

Оценка структуры матки

У всех пациенток с привычным невынашиванием беременности необходимо проведение обследования матки для исключения анатомических аномалий.

Предпочтительной опцией для визуализации матки является трансвагинальное 3D-УЗИ. Этот метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью в дифференциальной диагностике перегородчатой и бикорпоральной матки с нормальной шейкой.

Следует отметить, что в диагностике мальформаций матки более информативным методом является соногистерография по сравнению с гистеросальпингографией. Этот вид исследования может использоваться, если 3D-УЗИ недоступно. При выявлении врожденных пороков развития матки (мюллеровы аномалии) показано последующее обследование, включая исследование почек и мочевыводящего тракта.

Рекомендации

Оценка мужского фактора

Имеется небольшое количество доказательств, свидетельствующих об ассоциации между невынашиванием беременности и низким качеством спермы у полового партнера. Поскольку установлено, что повреждение ДНК сперматозоидов обусловлено нездоровым образом жизни (например курение, ожирение или чрезмерные нагрузки), клиницисты должны информировать супружеские пары об этих факторах риска.

Лечение привычного невынашивания беременности

Рекомендации по лечению пациенток с повторными выкидышами в зависимости от причин невынашивания представлены в таблице.

Генетическое консультирование с информированием о возможных вариантах лечения проводится всем супружеским парам при выявлении аномального кариотипа (родителей или плода).

Препараты прогестерона

Коррекция недостаточности лютеиновой фазы

Поскольку известно, что прогестерон необходим для наступления и поддержания беременности, недостаточность лютеиновой фазы рассматривается в качестве одной из причин репродуктивных потерь. Эффективность препаратов прогестерона как для вагинального, так и для перорального использования изучалась у женщин с привычными выкидышами неясного генеза. Несмотря на значительные различия в выводах исследователей, эксперты ESHRE, основываясь на результатах мультицентрового исследования Progesterone in recurrent miscarriages (PROMISE, 2015), не рекомендуют применение прогестерона интравагинально в случаях привычного невынашивания беременности с неустановленной причиной.

Терапия привычного невынашивания беременности неясного генеза

В Кокрановском обзоре (Haas и Ramsey, 2013) обобщены результаты исследований эффективности препаратов прогестерона в лечении невынашивания у всех женщин и у лиц с повторными выкидышами. Обнаружено, что частота репродуктивных потерь была ниже у пациенток с привычным невынашиванием беременности, получавших терапию гестагенами, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (отношение шансов 0,39; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,21-0,72).

В недавно проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (Kumar et al., 2014) эффективности перорального применения дидрогестерона данный препарат назначали пациенткам (n = 360) с привычным невынашиванием с момента подтверждения по данным УЗИ жизнеспособности плода до 20-й недели беременности. Результаты испытания свидетельствовали о том, что прием дидрогестерона способствует снижению риска повторного выкидыша по сравнению с плацебо (относительный риск [ОР] 2,4; 95% ДИ: 1,3-5,9). Частота самопроизвольных абортов в группе препарата составила 6,9 против 16,8% в группе плацебо (p = 0,004). Кроме того, было отмечено снижение частоты преждевременных родов, кесарева сечения, уменьшение количества новорожденных с низкой массой тела, случаев задержки развития плода у лиц, получавших дидрогестерон.

Рабочей группой ESHRE проанализированы результаты еще одного мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования (Coomarasamy et al., 2015), в котором изучалось влияние вагинального прогестерона на повышение вероятности рождения живого ребенка женщинами с привычным невынашиванием беременности неясного генеза. Авторами не было обнаружено достоверной разницы в показателях живорождения в группе вагинального прогестерона в сравнении с группой плацебо (65,8 и 63,3% соответственно; ОР 1,04; 95% ДИ: 0,94-1,15).

Преимущества препаратов прогестерона в снижении частоты репродуктивных потерь и в повышении вероятности положительных исходов беременности подтверждены в последнем метаанализе (Saccone et al., 2017). В нем обобщены результаты десяти исследований, в т.ч. уже описанных выше (Kumar et al., 2014; Coomarasamy et al., 2015). В общей сложности в испытаниях участвовало 802 женщины, которые получали прогестерон, и 784 – плацебо. Согласно результатам метаанализа, у пациенток с привычным невынашиванием беременности, рандомизированных в экспериментальную группу, отмечен более низкий риск последующего выкидыша (ОР 0,72; 95% ДИ: 0,53-0,97) и более высокая частота рождения живых детей (ОР 1,07; 95% ДИ: 1,02-1,15) по сравнению с группой плацебо.

Есть доказательства положительного эффекта перорального применения дидрогестерона, назначенного после подтверждения сердцебиения эмбриона, у женщин с привычными выкидышами неустановленной этиологии.

Эксперты ESHRE отмечают важность эндогенного прогестерона для имплантации зародыша, поэтому польза при назначении гестагенов более полно может быть реализована при назначении в лютеиновой фазе, а не после положительного теста на беременность. Для подтверждения этого положения необходимы дополнительные исследования.

Интравагинальное применение препаратов прогестерона на ранних сроках беременности не оказывает положительного эффекта у женщин с привычным невынашиванием.

Обоснование рекомендаций ESHRE относительно возможного лечения привычного невынашивания беременности при различных патологических состояниях (антифосфолипидный синдром, тромбофилия, гипотиреоз, гиперпролактинемия) будут представлены в следующем номере.

Обзор подготовила Виктория Лисица

По материалам: Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology. ESHRE Early Pregnancy Guidline Development Group. November 2017.