Гіперпролактинемія: міждисциплінарний альянс

У cтатті висвітлено причини виникнення гіперпролактинемії, сучасні підходи до її діагностики та лікування. Наведено клінічні прояви цієї патології та діагностичний алгоритм, а також основні критерії відміни медикаментозної терапії.

Ключові слова: пролактин, галакторея, аденоми гіпофіза, дисгормональні захворювання, молочна залоза, менструальний цикл.

Гіперпролактинемія – стан, що характеризується підвищеним вмістом гормона пролактину в крові людини.

Причини виникнення гіперпролактинемії [1]

• Фізіологічні фактори:
  • фізичне навантаження;
  • вагітність;
  • лактація;
  • сон;
  • стрес;
  • вживання певних продуктів харчування;
  • гіпоглікемія внаслідок дієти;
  • коїтус.
• Патологічні чинники:
  • анатомічні порушення гіпоталамо-гіпофізарної зони;
  • патологія гіпофіза;
  • новоутворення;
  • хірургічні втручання;
  • системні захворювання;
  • травми грудної клітки, хронічна ниркова недостатність, інфаркт міокарда.
• Застосування фармакологічних засобів:
  • антидепресанти;
  • антипсихотичні препарати;
  • високодозові оральні контрацептиви;
  • блокатори рецепторів дофаміну;
  • антигіпертензивні препарати;
  • антигістамінні препарати;
  • анестетики;
  • протисудомні препарати.

Слід зауважити, що при стійкому підвищенні рівня пролактину > 25 нг/мг перш за все необхідно провести диференційну діагностику відносно гіпотиреозу та синдрому полікістозу яєчників. Одним із характерних проявів гіперпролактинемії є галакторея. За наявності цієї ознаки обов’язковим є цитологічне дослідження виділень з молочної залози. Залежно від отриманих результатів розробляється алгоритм подальшої діагностики: проведення мамодуктоскопії або консультація гінеколога/ендокринолога з визначенням гормонального фону. У разі виключення діагнозу пухлини за даними візуалізації проводиться консервативна терапія, контроль УЗД 1 раз на 6 міс, мамографія 1 раз на рік.

Мамографічному дослідженню підлягають жінки групи ризику, а також віком старших за 40 років; особи, у яких виявлено клінічні ознаки захворювання молочних залоз.

Лабораторна діагностика гіперпролактинемії

Для діагностики гіперпролактинемії достатнім є одноразове визначення рівня пролактину в сироватці крові (≥ 25 нг/мл у жінок і ≥ 20 нг/мл у чоловіків) за умови виключення стресу при венопункції (таблиця). Якщо виникає сумнів щодо встановлення діагнозу (наявність клінічних проявів за відсутності лабораторного підтвердження), пропонується повторити вимір пролактину в інший день, зробивши два аналізи з інтервалом у 15-20 хв, щоб уникнути похибок, спричинених пульсуючою секрецією пролактину.

Таблиця. Діагностичне значення показників пролактину (1 нг/мл = 21,2 мОд/л)

Слід пам’ятати, що у фолікулярній фазі менструального циклу концентрація пролактину є нижчою, ніж у лютеїновій (але знаходиться в межах референтних значень).

У пацієнтів із гіперпролактинемією без клінічних проявів рекомендується виключити феномен макропролактинемії (переважання big-big пролактину або наявність антипролактинових антитіл). Приблизно у 40% випадків має місце макропролактинемія, яка у 20% пацієнток супроводжується галактореєю, у 45% – оліго- чи аменореєю. Аденому гіпофіза діа­гностують у 20% випадків. У разі невідповідності великих розмірів аденоми гіпофіза і помірного підвищення рівня пролактину рекомендується послідовне розведення сироватки крові для запобігання отриманню хибних результатів.

Нейровізуальні дослідження мають бути виконані у пацієнтів із будь-яким ступенем гіперпролактинемії, щоб виключити наявність патології в гіпоталамо-гіпофізарній зоні. МРТ з гадолінієм та з акцентом на селярній ділянці є методом вибору діагностичної візуалізації.

У клінічній практиці часто зустрічаються випадки стрес-індукованої гіперпролактинемії, особливо у молодих жінок та у підлітків періоду розвитку репродуктивної функції. Такий стан характеризується помірним підвищенням рівня пролактину або коливанням його на верхній межі норми. Лабораторні показники повинні оцінюватись у комплексі з клінічною картиною та даними додаткових методів дослідження (оцінка стресу; УЗД молочних залоз та/або мамографія; оцінка рівня гонадотропінів, естрадіолу та прогестерону).

Згідно з положеннями національного консенсусу щодо ведення пацієнтів із гіперпролактинемією (2016), при лікуванні розладів, асоційованих зі стрес-індукованою гіперпролактинемією, слід проводити терапію, направлену як на боротьбу зі стресом, так і на корекцію концентрації гормона. Для цього найбільш раціонально застосовувати рослинні лікарські засоби, до яких входять стандартизовані за вмістом циклічних дитерпенів екстракти плодів прутняка (Vitex agnus castus) – мастодинон і циклодинон (компанія «Біонорика СЕ», Німеччина).

Сьогодні розвиток фармакологічного ринку направлений на створення препаратів з мінімальною ефективною дозою. Спеціальний екстракт вітексу священного ВNO 1095 (Мастодинон і Циклодинон) має найвищу ефективність зв’язування з D₂-ре­цеп­торами при найменшій величині концентрації, яка знижує рівень гормона удвічі (IС₅₀). Вплив даної речовини на секрецію пролактину співставний з дією бромокриптину, а його перевага полягає у відсутності побічних ефектів [2].

Необхідно звернути увагу на те, що у сучасних умовах значна кількість пацієнтів отримують психотропні препарати, які можуть спричинити фармакологічну гіперпролактинемію. Цей аспект слід уточнювати під час збору анамнезу.

Незважаючи на те що фармакологічна гіперпролактинемія часто має безсимптомний перебіг, у деяких жінок можуть спостерігатися галакторея та аменорея, у чоловіків – зниження лібідо та еректильна дисфункція.

При відсутності симптомів у пацієнтів із підозрою на фармакологічну гіперпролактинемію рекомендується по можливості припинити лікування психотропним препаратом або замінити його на альтернативний, а пізніше (через 72 год) провести повторне дослідження рівня сироваткового пролактину. У пацієнтів із симптомами гіперпролактинемії, початок якої не збігається з ініціацією лікування, за неможливості відміни препарату рекомендується проведення МРТ головного мозку для виключення об’ємних новоутворень гіпоталамуса або гіпофіза, які можуть бути тригерами підвищення рівня гормона.

Лікування гіперпролактинемії

Метою лікування гіперпролактинемії є нормалізація рівня біологічно активного пролактину для відновлення функції статевих залоз та припинення галактореї, а в разі коли етіологічним фактором є пролактинома – зменшення маси пухлини та ефектів локальної компресії.

Існує декілька груп лікарських засобів, які використовуються у терапії гіперпролактинемії. В основі механізму їхньої дії лежить дофамінергічний ефект.

Натепер на фармакологічному ринку доступним є вже третє покоління агоністів дофаміну, до яких належить каберголін (достинекс). Цей препарат є прямим стимулятором D₂-рецепторів дофаміну, високоселективним пролонгованим інгібітором секреції пролактину. Режим дозування достинексу: від 250 мкг до 2 мг на тиждень з поступовим підвищенням дози під контролем рівня пролактину. Початкова доза становить 0,5 мг (1 табл.) на тиждень у 2 прийоми (по 1/2 табл.) протягом 4 тиж. Титрування дози проводиться шляхом підвищення тижневої дози на 0,5 мг з інтервалом в 1 міс до досягнення оптимального терапевтичного ефекту.

Підкреслимо, що при безплідності критерієм ефективності достинексу є настання вагітності, і прийом препарату не слід припиняти до цього моменту навіть у разі нормалізації рівня пролактину. При відсутності репродуктивних планів застосування каберголіну також повинно бути довготривалим – мінімум 6 міс після досягнення референтних значень концентрації гормона.

Гіперпролактинемія відіграє провідну роль у патогенезі дизгормональних захворювань молочних залоз, призводячи до:

• збільшення кількості рецепторів до естрадіолу;
• підвищення чутливості до дії естрадіолу;
• прискорення зростання епітеліальних клітин;
• стимуляції проліферативних процесів;
• зниження рівня прогестерону.

Доведено, що гіперпролактинемія стимулює як доброякісну, так і злоякісну проліферацію в тканинах молочних залоз [3].

З метою лікування патології молочних залоз може ефективно застосовуватись трансдермальний гель Прожестожель. Даний препарат представляє собою натуральний прогестерон. Він діє безпосередньо на орган-мішень, корелює дис­баланс між естрогенами і прогестероном на рівні тканин молочних залоз.

За наявності пролактиноми гіпофіза першим етапом лікування є медикаментозна терапія каберголіном. Пацієнтам з даною патологією слід щороку оцінювати рівень пролактину і проводити МРТ гіпофіза протягом перших двох років лікування, а згодом кожні 2 роки, якщо стан стабільний. Після відміни препарату медичне спостереження повинно здійснюватися з моніторингом концентрації пролактину щоквартально протягом першого року, а потім щорічно з проведенням МРТ у разі підвищення рівня пролактину [4].

Основні критерії відміни медикаментозної терапії:

• тривалість лікування > 2 років;
• нормалізація рівня пролактину;
• відсутність аденоми за даними МРТ;
• значне зменшення розмірів пухлини:
  • > 50% від вихідного розміру;
  • зменшення розміру макроаденоми < 10 мм;
• вагітність;
• постменопауза;
• можливість подальшого медичного спостереження.

Імовірність рецидиву аденоми гіпофіза після відміни терапії становить 26-69%, здебільшого рецидив проявляється протягом першого року. У 28% випадків рецидив супроводжувався гіпогонадизмом [4].

Резистентність до каберголіну спостерігається у середньому в 10% пацієнтів, до бромокриптину – у 25%, із них 80% є чутливими до каберголіну.

Варто зазначити, що від 7 до 50% резистентних пухлин рецидивують після хірургічного лікування. Злоякісні пролактиноми (описано близько 50 випадків) є показанням до радіотерапії, лікування темозоломідом.

Особливий інтерес викликає питання менеджменту пролактином під час вагітності. У пацієнток із макроаденомами, особливо якщо пухлина є інвазивною або розташована дуже близько до зорової хіазми, пропонується продовжити дофамінергічну терапію. Не показано вимірювання сироваткового рівня пролактину під час гестації, в цей період проводиться динамічний клінічний моніторинг з особливим акцентом на неврологічні та нейроофтальмологічні симптоми (головний біль або зміни полів зору). За наявності пролактином консультації ендокринолога та окуліста з комп’ютерною периметрією рекомендовано проводити 1 раз у кожному триместрі вагітності, а консультації нейрохірурга – за показаннями.

Ще одним важливим аспектом у гінекологічній практиці є застосування достинексу у рамках допоміжних репродуктивних технологій. Каберголін знижує частоту виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників у жінок групи ризику, особливо у випадках з середнім ступенем тяжкості перебігу даного синдрому. Застосування каберголіну не впливає ні на процеси імплантації, ні на результат вагітності, ні на рівень передчасних пологів, ні на розвиток побічних ефектів [5].

За підсумками великого проспективного дослідження (Humaidan P. et al., 2010) визначено стратегії запобігання синдрому гіперстимуляції яєчників [6]. Вони включають:

• протокол використання агоністів гонадотропін-ри­лізинг гормона для індукції фінального дозрівання фолікулів;
• альтернативну терапію. Наприклад, агоністи дофаміну (достинекс) виявилися потенційно ефективною опцією для терапії такого стану.

У преклінічних дослідженнях продемонстровано, що застосування агоністів дофаміну в низьких дозах запобігає підвищенню проникності судин і не впливає на ангіогенез. Цей ефект є наслідком стимуляції D₂-рецепторів.

Таким чином, проблема гіперпролактинемії є міждисциплінарною і потребує злагодженості та послідовності у роботі ендокринолога, акушера-гінеколога, репродуктолога, нейрохірурга. Діагностика гіперпролактинемії є обов’язковою складовою обстеження пацієнток з порушеннями менструального циклу, безпліддям і невиношуванням вагітності, міомою матки та дисгормональними захворюваннями молочних залоз. При усіх формах гіперпролактинемії основним методом лікування є фармакотерапія із застосуванням агоністів дофамінових рецепторів.

Список використаної літератури

1. Національний консенсус щодо ведення пацієнтів із гіперпролактинемією. Репродуктивна ендокринологія. 2016. № 4 (30). С. 8-18.

2. Kilicdag E. B., Tarim E., Bagis T. et al. Fructusagnicasti and bromocriptine for treatment of hyperprolactinemia and mastalgia. Int J Gynaecol Obstet. 2004; 85 (3): 292-293.

3. Татарчук Т. Ф., Ефименко О. А. Гиперпролактинемия как причина доброкачественных заболеваний молочной железы. Медицинские аспекты здоровья женщины. 2015. № 5 (91).

4. Melmed S., Casanueva F. F., Hoffman A.R. et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J ClinEndocrinol Metab. 2011; 96(2):273-288.

5. Аlvarez C., Alonso-Muriel I., Garcіa G. et al. Implantation is apparently unaffected by the dopamine agonist Cabergoline when administered to prevent ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing assisted reproduction treatment: a pilot study. Human Reproduction. 2007. Vol. 22, Is. 12, P. 3210-3214.

6. Humaidan P., Quartarolo J., Papanikolaou E. G. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician. Fertil Steril. 2010; 94(2):389-400.

Гиперпролактинемия: междисциплинарный альянс

О. А. Ефименко, Е. Ю. Михайленко

В статье освещены причины возникновения гиперпролактинемии, современные подходы к ее диагностике и лечению. Описаны клинические проявления этой патологии и диагностический алгоритм, а также основные критерии отмены медикаментозной терапии.

Ключевые слова: пролактин, галакторея, аденомы гипофиза, дисгормональные заболевания, молочная железа, менструальный цикл.

Hyperprolactinemia: aninterdisciplinaryalliance

O. O. Efimenko, O. Yu. Mikhailenko

The article highlights the causes of hyperprolactinemia, modern approaches to its diagnosis and treatment, was of great interest to those present. The clinical manifestations of this pathology and the diagnostic algorithm are presented, as well as the main criteria for the abolition of medical therapy.

Keywords: prolactin, galactorrhoea, hypophysis adenomas, dyshormonal diseases, mammary gland, menstrual cycle.