Перспективный подход к лечению папилломавирусной инфекции


Вирус папилломы человека является причиной развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии, рака шейки матки и папилломатоза аногенитальной области. Известно, что наличие иммунодефицита при инфицировании вирусом папилломы человека часто сопровождается развитием бактериального вагиноза. Цель работы состояла в изучении эффективности использования препарата Лавомакс у пациенток с папилломавирусной инфекцией.

Было обследовано 235 женщин репродуктивного возраста, из которых 38 практически здоровых лиц были отнесены к I группе. Во II группе под наблюдением находились 104 пациентки с вирусом папилломы человека, из которых 54 вошли во IIА подгруппу, а 50 – во IIБ. Во IIБ подгруппе обследованные женщины получали Лавомакс. В III группе было 93 пациентки с вирусом папилломы человека и бактериальным вагинозом, из которых IIIА подгруппу составляли 46 женщин. Им назначали влагалищные свечи с метронидазолом 1 раз в сутки в течение недели. В IIIА подгруппе 47 женщинам применяли Лавомакс и Депантол интравагинально по 1 свече 2 раза в сутки также в течение недели. Было установлено, что использование препарата Лавомакс улучшает элиминацию вируса папилломы человека не только у пациенток с нормальным пейзажем влагалища, но и способствует эффективной санации влагалища, восстановлению морфофункциональных свойств вагинального и цервикального эпителия в комбинации с Депантолом у женщин с вирусом папилломы человека и бактериальным вагинозом.

Ключевые слова: папилломавирус человека, иммунотропная терапия, бактериальный вагиноз, Лавомакс, Депантол.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является основным этиологическим фактором возникновения рака шейки матки, а также ряда других онкологических заболеваний аногенитальной и орофарингеальной области. Более 80,0% женщин репродуктивного возраста инфицировано ВПЧ [1, 3]. Хотя большинство случаев папилломавирусной инфекции сопровождается спонтанной элиминацией вируса, доказано, что эта инфекция приводит к цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) или к остроконечным кондиломам. Традиционно ВПЧ-инфек­цию принято связывать с иммунодефицитом. Достаточно часто наличие ВПЧ сочетается с бактериальным вагинозом (БВ), другими инфекциями, передающимися половым путем [4].

Существует значительное количество штаммов ВПЧ, которые подразделяют на онкогенные и неонкогенные. В организме человека ВПЧ поражает слизистую или кожу половых органов, существуя в интрасомальной или эписомальной форме. Первая является злокачественной и проявляется CIN и раком шейки матки, а вторая – доброкачественной и приводит к остроконечным кондиломам. Иммунная система играет основную роль в процессах борьбы с ВПЧ. При этом угнетено как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. Низкое соотношение эффекторных и регуляторных Т-клеток, инфильтрирующих ткань опухоли, является плохим прогностическим признаком, определяющим быстрое прогрессирование заболевания. У пациенток, инфицированных ВПЧ, под влиянием вирусных антигенов отмечено преобладание регуляторных Т-клеток и низкий уровень интерлейкина (ИЛ)-10. Было также установлено, что активность пула Т-лимфоцитов на фоне ВПЧ снижена [1]. Т-лимфоциты распознают Е6 и Е7 антигены ВПЧ, что обеспечивает иммунологическую толерантность к опухолевым клеткам [3]. Это дает возможность надеяться на поиск путей к преодолению подобных механизмов для создания эффективных препаратов против рака шейки матки. На сегодняшний день разрабатываются подходы к использованию антител к цитотоксическому Т-лимфоцитарному антигену 4 и протеинам, программирующим гибель клетки [12]. Также изучен аутологичный или аллогенный перенос анти­ген-нагруженных дендритных клеток или анти­ген-специфических активированных Т-лимфоцитов у больных раком [3]. Известно, что подавление активности В-лимфоцитов может повысить эффективность противоопухолевой вакцины, ингибировать рост солидных опухолей и препятствовать росту регуляторного пула Т-клеток в экспериментальных моделях опухоли мышей [1]. Таким образом, существующие представления позволяют надеяться на активацию процессов киллинга раковых клеток благодаря подавлению механизмов иммунной толерантности и запуска процессов запрограммированной гибели и элиминации клеток.

Тилорон является хорошо известным индуктором синтеза интерферона с противораковой активностью. Его эффективность давно и хорошо изучена не только при банальных острых респрираторных заболеваниях, но и при вирусных гепатитах, лихорадке Эбола [6]. Известны также антипролиферативные свойства тилорона, что обосновывает его использование при папилломатозе гортани, легочном фиброзе [7, 10]. Существуют экспериментальные доказательства эффективности применения тилорона при раке простаты [11]. Также установлено, что тилорон может быть использован как адъювант противораковых вакцин [9]. Можно полагать, что применение тилорона у больных ВПЧ-инфекцией способствует элиминации инфекции и препятствует процессам канцерогенеза. В Украине накоплен обширный опыт применения препарата Лавомакс, который хорошо зарекомендовал себя в профилактике и лечении вирусных инфекционных заболеваний.

Целью работы было изучение эффективности использования препарата Лавомакс у пациенток с ВПЧ-инфекцией.

Материалы и методы исследования

Было проведено проспективное когортное исследование пациенток, состоявших на учете в кабинете патологии шейки матки КНП «Городской перинатальный центр» при Харьковском городском совете в 2013-2017 гг. Всего было включено 235 женщин репродуктивного возраста, которые дали согласие на проведение дополнительных методов обследования и лечение по рекомендованным схемам. Критериями исключения были следующие: наличие острых и хронических воспалительных заболеваний вирусной или бактериальной этиологии любой локализации, иммунодефицитных состояний, гинекологических заболеваний в анамнезе, CIN 3 или рака шейки матки. Всех обследованных пациенток распределили на несколько клинических групп. К I (контрольной) группе были отнесены 38 практически здоровых женщин. Во II группе под наблюдением находились 104 пациентки с ВПЧ, из которых 54 составили IIА подгруппу, а 50 – IIБ. Во IIБ погруппе обследованные женщины дополнительно получали Лавомакс по следующей схеме: первый день по 1 таблетке (125 мг) дважды, а со следующего дня – по 1 таблетке 1 раз каждые 48 ч (всего на курс 10 табл.). В III группе было 93 пациентки с ВПЧ и БВ, разделенных на две подгруппы. В IIIА подгруппе под наблюдением находились 46 женщин, которым назначали влагалищные свечи с метронидазолом 1 раз в сутки в течение 7 дней. В IIIБ подгруппе 47 обследованных получали Лавомакс по указанной схеме и Депантол интравагинально по 1 свече 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Средний возраст участниц исследования в I, II и III группах соответственно составил 23,6 ± 2,5 года, 24,1 ± 3,6 и 23,8 ± 2,1 года (p > 0,05). Возрастной состав пациенток, принявших участие в исследовании, был практически однородным. Индекс массы тела также достоверно не отличался у всех женщин: 24,8 ± 3,8 кг/м², 24,9 ± 2,6 и 25,0 ± 2,3 кг/м² в I, II и III группах соответственно (p > 0,05). Роды в анамнезе имели 23,7%, 27,9 и 29,0% контингента обследованных в I, II и III группах. Таким образом, выборка представленных в работе пациенток, была достаточно однородной и репрезентативной для когорты женщин репродуктивного возраста г. Харькова.

Всем обследованным пациенткам проводили бактериоскопию влагалищных выделений, кольпоскопию, онкоцитологию, количественное определение и генотип ВПЧ 6-82-го типов (методом ПЦР), определение концентрации ДНК Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Lactobacillusspp. в вагинальном секрете методом ПЦР с гибридизационно-флуо­ресцентной детекцией («АмплиСенс»). Положительным в отношении БВ считали результат при снижении концентрации ДНК Lactobacillus spp. < 10⁵ ГЭ/мл, ДНК Gardnerella vaginalis > 5 х 10⁵ ГЭ/мл и ДНК Atopobium vaginae > 5 х10⁵ ГЭ/мл. При наличии БВ исследование микробного пейзажа влагалищного биотопа проводили в динамике лечения через 2 нед. Тестирование на ВПЧ повторяли через 1 год.

Статистическая обработка результатов работы была проведена с помощью пакета программ SPSS for Windows Release 19,0 (SPSS Inc. Chicago, Illinois, лицензия № 15G09207000A), адаптированных для медико-биологических исследований, методами параметрической статистики (среднее – M, ошибка – m). Было проведено изучение показателя относительного риска (ОР) с помощью программы MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Belgium) v.9.6.4.0.

Результаты и их обсуждение

В ходе проведенных исследований было установлено, что клинические формы ВПЧ-инфекции у пациенток II и III групп отличались. Остроконечные кондиломы были обнаружены у 63 (60,6%) пациенток во II группе и у 35 (37,6%) представительниц III группы. У остальных обследованных в этих группах было отмечено наличие CIN 1 или CIN 2. По-видимому, наличие БВ вызывало развитие интрасомальной формы ВПЧ. ОР CIN у пациенток с БВ на фоне ВПЧ составил 24,839 (доверительный интервал [ДИ]: 3,490-176,799). Таким образом, БВ повышал риск CIN почти в 25 раз. Можно полагать, что БВ создает условия для персистенции ВПЧ в клетках многослойного плоского неороговевающего эпителия шейки матки. Возможно, в этом принимали участие иммунные нарушения в виде дефицита лейкоцитарной реакции и пониженный уровень внеклеточных катионных «ловушек» инфекционных патогенов [2]. В свою очередь БВ можно рассматривать как сателлит ВПЧ. ОР развития БВ на фоне ВПЧ равнялся 17,939 (ДИ: 2,579-124,792), демонстрируя почти 18-кратное возрастание риска БВ у женщин с ВПЧ. Поэтому ВПЧ обусловливает изменения влагалищной микрофлоры с гибелью лактобациллярного биотопа и интенсивным размножением Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Mycoplasma и Mobiluncus [4].

На фоне проведенного лечения было установлено, что элиминация ВПЧ через 1 год произошла у 68 (65,4%) лиц II группы. Отсутствие ВПЧ-инфекции было обнаружено во IIА подгруппе у 25 (46,3%) женщин, а во IIБ подгруппе – у 43 (86,0%). Это подтверждает существующие представления, что инфицирование ВПЧ вызывает иммунные нарушения, а назначение Лавомакса обеспечивает их устранение [7, 9]. В этой группе всем 63 пациенткам с кондиломами была проведена их физическая или химическая деструкция; из них 33 – были во IIА подгруппе и 30 женщин – во IIБ. Рецидивирование кондилом отмечено у 18 (54,5%) и 3 (10,0%) больных в тех же подгруппах соответственно. Можно считать, что использование Лавомакса значительно снижало вероятность рецидива эписомальной формы ВПЧ. По данным кольпоскопии и онкоцитологии, полное выздоровление произошло у 14 (25,9%) пациенток IIА подгруппы и у 41 (82,0%) – IIБ. Иными словами, элиминация ВПЧ-инфекции под влиянием препарата Лавомакс способствовала нормализации морфологических характеристик слизистой влагалища и шейки матки.

Значительные возможности санации пациенток с БВ на фоне ВПЧ-инфекции были обнаружены у лиц IIIБ подгруппы, получавших комплексное лечение с использованием препаратов Лавомакс и Депантол. Отсутствие ВПЧ-инфекции было обнаружено у 14 (30,4%) женщин IIIА подгруппы и у 35 (74,5%) – IIIБ. При этом санация влагалища была эффективной во всех случаях использования свечей Депантол. В IIIА подгруппе лечение не было эффективным у 12 (26,1%) обследованных. Поскольку у большинства пациенток с БВ на фоне ВПЧ (86 [91,5%]) доминирущими симбионтами влагалища были Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, то можно предположить высокую эффективность Депантола в отношении этих микроорганизмов. Помимо этого, учитывая гидрофильные свойства декспантенола, можно допустить лучшее проникновение хлоргексидина в биопленку у пациенток с БВ [2, 5]. Содружественное электростатическое взаимодействие хлоргексидина и лактобацилл стимулировало восстановление микрофлоры влагалища [8]. Восстановление нормального микробного пейзажа влагалища способствовало улучшению процессов регенерации эпителия влагалища и шейки матки у 17 (36,9%) и 34 (72,3%) обследованных в IIIА и IIIБ подгруппах соответственно. Таким образом, комбинацию Лавомакса и Депантола можно считать эффективным методом лечения БВ и ВПЧ.

ВПЧ является достаточно хорошо изученным вирусом, нарушающим процессы пролиферации эпителия кожи и слизистых. Поскольку эта инфекция сопровождается сниженной реактивностью иммунокомпетентных клеток аногенитальной области, то иммуностимулирующее влияние Лавомакса логично приводило к активации процессов элиминации вирусов и восстановлению морфофункциональных свойств эпителия. БВ также ассоциирован с дефицитом иммунной защиты на поверхности слизистой влагалища и шейки матки. Поэтому санация влагалища также позитивно влияла на способность к борьбе с ВПЧ. Это способствовало исчезновению locus minori resistentiae (место наименьшего сопротивления) и выздоровлению пациенток.

Вывод

Использование препарата Лавомакс не только способствует элиминации ВПЧ у женщин с нормальным пейзажем влагалища, но и в комбинации с Депантолом содействует эффективной санации влагалища, восстановлению морфофункциональных свойств вагинального и цервикального эпителиев у пациенток с ВПЧ и БВ.

Список использованной литературы

1. Barros M. R. Jr, de Melo C. M.L., Barros M. L. et al. Activities of stromal and immune cells in HPV-related cancers. J Exp Clin Cancer Res. 2018. Vol. 5, No37 (1). P. 137.

2. Björklund S., Pham Q. D., Jensen L. B. et al. The effects of polar excipients transcutol and dexpanthenol on molecular mobility, permeability, and electrical impedance of the skin barrier. J Colloid Interface Sci. 2016. Vol. 479. P. 207-220.

3. Boccardo E., Lepique A. P., Villa L. L. The role of inflammation in HPV carcinogenesis. Carcinogenesis. 2010. Vol. 31. P. 1905-1912.

4. Bradshaw С. S., Tabrizi S. N., Fairley С. К. et al. The association of Atopobium vaginae and Gardnerella vaginalis with bacterial vaginosis and recurrence after oral metronidazole therapy. The Journal of infectious diseases. 2006. Vol. 194, No 6. P. 828-836.

5. Carati D., Zizza A., Guido M. et al. Safety, efficacy, and tolerability of differential treatment to prevent and treat vaginal dryness and vulvovaginitis in diabetic women. Clin Exp Obstet Gynecol. 2016. Vol. 43, No 2. P. 198-202.

6. Ekins S., Lingerfelt M. A., Comer J. E. et al. Efficacy of Tilorone Dihydrochloride against Ebola Virus Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2018. Vol. 62, No 2. P. е01711-17.

7. Karimova F. S., Ivanchenko G. F., Grigorian S. S. et al. The treatment of laryngeal papillomatosis with interferon inducers. Vestn Otorinolaringol. 2000. Vol 5. P. 54-57.

8. Molteni B., D’Antuono A., Bandini P. et al. Efficacy and tolerability of a new chlorhexidine-based vaginal gel in vaginal infections. Curr Med Res Opin. 2004. Vol. 20, No 6. P. 849-853.

9. Potebnya G. P., Lisovenko G. S., Trokhimenko N. V. et al. Elevation of efficacy of cancer vaccine combined with interferon and inducer of endogeneous interferon synthesis amixin. Exp Oncol. 2008. Vol. 30, No 4. P. 319-323.

10. Vartiainen V., Raula J., Bimbo L. M. et al. Pulmonary administration of a dry powder formulation of the antifibrotic drug tilorone reduces silica-induced lung fibrosis in mice. Int J Pharm. 2018. Vol. 544, No 1. P. 121-128.

11. Wissing M. D., Dadon T., Kim E. et al. Small-molecule screening of PC3 prostate cancer cells identifies tilorone dihydrochloride to selectively inhibit cell growth based on cyclin-dependent kinase 5 expression. Oncol Rep. 2014. Vol. 32, No 1. P. 419-424.

12. Zhou D., Tuo W., Hu H. et al. Synthesis and activity evaluation of tilorone analogs as potential anticancer agents. Eur J Med Chem. 2013. Vol. 64. P. 432-441.

Перспективний підхід до лікування папіломавірусної інфекції

І. В. Лахно, В. І. Останіна, Е. В. Мілютін

Вірус папіломи людини є причиною розвитку цервікальної інтраепітеліальної неоплазії, раку шийки матки і папіломатоза аногенітальної ділянки. Відомо, що наявність імунодефіциту при інфікуванні вірусом папіломи людини часто супроводжується розвитком бактеріального вагінозу. Метою роботи було вивчення ефективності використання препарату Лавомакс у пацієнток з папіломавірусною інфекцією.

Було обстежено 235 жінок репродуктивного віку, з яких 38 практично здорових осіб було віднесено до I групи. У II групі під спостереженням перебувало 104 пацієнтки з вірусом папіломи людини, з яких 54 становили IIА підгрупу, а 50 – IIБ. У IIБ підгрупі обстежені жінки отримували Лавомакс. До III групи входило 93 пацієнтки з вірусом папіломи людини і бактеріальним вагінозом, з яких IIIА підгрупу становили 46 жінок. Їм призначали вагінальні свічки з метронідазолом 1 раз на добу протягом тижня. У IIIБ підгрупі 47 обстежених отримували Лавомакс і Депантол вагінально по 1 свічці 2 рази на добу також протягом тижня. Було встановлено, що використання препарату Лавомакс покращує елімінацію вірусу папіломи людини не тільки у пацієнток з нормальним пейзажем піхви, але і сприяє ефективній санації піхви, відновленню морфофункціональних властивостей вагінального і цервікального епітелію в комбінації з Депантолом у жінок з вірусом папіломи людини і бактеріальним вагінозом.

Ключові слова: папіломавірус людини, імунотропна терапія, бактеріальний вагіноз, Лавомакс. Депантол.

A promising approach to the treatment of papillomaviral infection

I. V. Lakhno, V. I. Ostanina, E. V. Milutin

Human papillomavirus is known as a cause of сervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer, and papillomatosis in the anogenital area. It is known that the presence of an immune deficiency in papilloma viral infection is often accompanied by the development of bacterial vaginosis. The purpose of the work was to study the efficacy of Lavomax application in patients with Human papillomavirus infection. 235 women of reproductive age were examined and 38 of them were assigned to group I. In the II group 104 women with Human papillomavirus were examined and 54 of them were enrolled in IIA subgroup. 50 patients were included in IIB subgroup. The study population of IIB subgroup received Lavomax. In group III there were 93 patients with Human papillomavirus and bacterial vaginosis. There were 46 women in IIIA subgroup whom were prescribed vaginal suppositoria with metronidazole once per day for a week. Lavomax and Depantol were prescribed to the 47 patients of IIIB subgroup. It was found that the use of Lavomax medication improves the elimination of Human papillomavirus not only in patients with normal vaginal flora but also promotes to effective vaginal sanitation in women with Human papillomavirus and bacterial vaginosis restoring morphofunctional properties of vaginal and cervical epithelium in combination with Depantol.

Keywords: human papillomavirus, immunomodulatory therapy, bacterial vaginosis, Lavomax, Depantol.