Поддержка лютеиновой фазы в циклах ВРТ: доказательная база эффективности дидрогестерона


Успешное наступление и развитие беременности в значительной степени зависит от состояния эндометрия. Подготовка эндометрия к имплантации эмбриона начинается в пролиферативной фазе и продолжается в течение лютеиновой фазы менструального цикла. Под влиянием лютеинизирующего гормона специфические клетки гранулезы продуцируют прогестерон, который способствует секреторной транс­формации эндометрия, тем самым обеспечивая его готовность к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Кроме того, прогестерон в лютеиновую фазу и на ранних сроках гестации влияет на перистальтику фаллопиевых труб (что облегчает продвижение зиготы в полость матки) и способствует снижению тонуса миометрия.

С самого начала разработок вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) исследователи пришли к выводу, что при использовании любого метода контролируемой стимуляции яичников формируется недостаточность лютеиновой фазы. Следовательно, адекватная поддержка лютеиновой фазы при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) или интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) крайне важна для пролонгации беременности.

С этой целью предложены различные схемы применения препаратов – агонистов гонадо­тропин-рилизинг гормона, хорионического гонадотропина человека, прогестерона. Согласно результатам опроса (2012), проведенного в 82 странах среди специалистов 481 центра репродуктологии (среднее количество циклов ЭКО составляет приблизительно 700 в год), 77% респондентов для поддержки лютеиновой фазы применяют вагинальную форму прогестерона, 17% – сочетание вагинального прогестерона с внутримышечной или пероральной формой [1]. Вагинальный прогестерон в циклах ВРТ применяется с 90-х годов прошлого века. Однако достаточно крупных регистрационных исследований, подтверждающих эффективность и безопасность именно данной формы прогестерона в поддержке лютеиновой фазы, не проводилось.

Так, изучению аспектов безопасности применения вагинального прогестерона был посвящен эксперимент на животных моделях L. Y. Ying et al. [2]. Авторы сконцентрировали внимание на исследовании влияния вагинального геля (остатки частиц на катетере для переноса эмбрионов) на развитие плода. В результате было обнаружено, что препараты вагинального прогестерона оказывают эмб­риотоксический эффект на зародышей мышей, что, по-видимому, связано с усилением апоптоза. Остается неясным, насколько данные экспериментальной работы могут быть экстраполированы на пациенток. Тем не менее с учетом сходства методики трансплантации эмбрионов полученные результаты следует принять к сведению вра­чам-репродуктологам.

Опыт применения различных форм прогестерона в циклах ВРТ

Дискуссии ученых по поводу оптимального пути введения препаратов прогестерона для поддержки лютеиновой фазы ведутся более двух десятилетий. В литературных источниках имеются сведения об исследованиях, в которых сравнивали эффективность применения вагинальной и внутримышечной форм прогестерона. Тем не менее убедительных доказательств относительно преимуществ одной из них не получено. Так, в Кокрановском обзоре (Glujovsky D. et al., 2010) [3] были проанализированы результаты рандомизированных исследований эффективности вагинального или внутримышечного введения прогестерона при выполнении подготовки эндометрия к пересадке замороженных или донорских эмбрионов. В результате не было обнаружено статистически значимых различий в отношении частоты живорождения, наступления беременности или выкидыша. Следует отметить, что самое крупное из включенных в этот метаанализ исследований насчитывало лишь 354 участницы; частота рождения живых детей оценивалась только в одном испытании.

Противоречивые результаты были получены в нескольких ретроспективных исследованиях, в которых сравнивали вагинальный и внутримышечный прогестерон при переносе криоконсервированных эмбрионов (Haddad G. et al., 2007; Kaser D. J. et al., 2011; Shapiro D. B. et al., 2014). В ходе анализа исходов 194 циклов обнаружена более высокая частота живорождения при введении прогестерона внутримышечно один раз в 3 дня в дополнение к ежедневному вагинальному применению по сравнению с использованием такового в монотерапии [4].

С учетом вышеизложенных фактов представляет интерес проспективное рандомизированное ис­следование K. Devine et al. (2017) [4]. Ученые задались целью определить, является ли вагинальное введение прогестерона таким же эффективным, как внутримышечное, для поддержки лютеиновой фазы при проведении программы переноса размороженных бластоцист. Пациентки были рандомизированы на три группы:

• І – введение только вагинального прогестерона (200 мг 2 раза в сутки ежедневно);
• ІІ – комбинированное применение вагинального прогестерона (200 мг 2 раза в сутки ежедневно) и внутримышечного прогестерона (50 мг масляного раствора каждый третий день);
• ІІІ – только внутримышечное введение прогестерона (50 мг масляного раствора каждый день).

В результате сравнения трех протоколов обнаружена наиболее низкая (31%) частота успешного развития беременности при применении только вагинального прогестерона (уровень доказательности 1b). Случаев потери беременности в этой группе было значительно больше, чем в любой из остальных сравниваемых групп. Это сопровождалось снижением частоты развивающейся беременности более чем на одну треть. Исходя из полученных результатов, авторы не рекомендуют использование только вагинального прогестерона в циклах ЭКО.

Еще в одном из недавних исследований E. Labarta et al. (2017) [5] оценивали наличие взаимосвязи между сывороточным уровнем прогестерона и толщиной эндометрия в день переноса эмбриона с частотой развивающейся беременности в циклах искусственной подготовки эндометрия. За 5 дней до трансфера эмбрионов все пациентки получали микронизированный прогестерон вагинально в дозе 400 мг каждые 12 ч. Среди 211 пациенток у 53 из них (четвертая часть) концентрация прогестерона в крови на момент переноса эмбриона находилась в нижнем квартиле и составляла < 9,2 нг/мл. В этой группе наблюдалась значительно более низкая частота развития беременности. Интересно, что не было отмечено существенной взаимосвязи между частотой развивающейся беременности и толщиной эндометрия в день переноса.

Авторы пришли к выводу, что для оптимального результата искусственного оплодотворения должны быть достигнуты минимальные пороговые значения концентрации прогестерона (в среднем 12,7 ± 5,4 нг/мл). Возможно, более высокий сывороточный уровень прогестерона достигается при повышении дозы вагинального препарата. Однако согласно результатам исследования Paulson et al. (2014), при использовании микронизированного прогестерона вагинально не отмечено прямой корреляции между повышением дозы препарата и системной концентрацией гормона в крови.

Таким образом, применение вагинального микронизированного прогестерона обладает рядом недостатков: отсутствие полной абсорбции в системный кровоток; частичное удаление с выделениями; воз­можность местного раздражения.

Вместе с тем введение прогестерона внутримышечным путем менее удобно, так как требует помощи медперсонала. Кроме того, применение внутримышечной формы препарата связано с более частым развитием побочных эффектов как системных, так и местных (аллергические реакции, болезненность, уплотнение или воспаление в месте инъекции). Внутримышечное введение прогестерона также менее предпочтительно с точки зрения комплаенса.

Перспективы применения селективного ретропрогестерона для поддержки лютеиновой фазы при ВРТ

С учетом вышесказанного для улучшения результатов ВРТ был предпринят поиск альтернативных опций для поддержки лютеиновой фазы. Так, в ряде исследований изучали эффективность производного прогестерона – дидрогестерона. Учитывая широкое применение микронизированного прогестерона в циклах ВРТ, особый интерес представляло сравнение эффективности такового с дидрогестероном. В исследовании A. Patki и V. C. Pawar (2007) продемонстрировано, что при применении дидрогестерона (30 мг/сут) для под­держания лютеиновой фазы при проведении длинного протокола ВРТ достигалась более высокая частота наступления беременности по сравнению с плацебо и микронизированным прогестероном (600 мг/сут) [6].

Результаты ряда других проспективных рандомизированных исследований (Chakravarty B. N. et al., 2005; Ganesh A., 2011) свидетельствуют о сопоставимой или более высокой эффективности дидрогестерона по сравнению с микронизированным прогестероном для поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ.

В исследовании V. Tomic et al., в рамках рандомизированного контролируемого исследования, наряду со сравнительной оценкой эффективности и переносимости, определяли также и показатель удовлетворенности лечением 853 пациенток с бесплодием, участвующих в программах ЭКО/ИКСИ [7]. Для поддержки лютеиновой фазы использовали 8% вагинальный гель прогестерона или дидрогесторон перорально, начиная со дня извлечения ооцитов до 10-й недели беременности. Согласно полученным результатам, частота развития беременности была сопоставима в обеих группах (28,1% при использовании вагинального геля против 30,3% – дидрогестерона), однако применение дидрогестерона отличалось большей удовлетворенностью пациенток лечением. Терапия содержащим прогестероном гелем в большей степени ассоциировалось с местным раздражением слизистой половых путей, вагинальными выделениями и кровотечением.

Проанализировав результаты исследований, авторы Кокрановского обзора (van der LindenM. et al., 2012) пришли к выводу о пре­имуществе дидрогестерона по сравнению с микронизированным прогестероном [8]. С целью подтверждения этого вывода и внесения в инструкции показания по применению дидрогестерона для под­держки лютеиновой фазы при выполнении ВРТ инициировано проведение двух регистрационных исследований III фазы – Lotus I (дидрогестерон в сравнении с вагинальным микронизированным прогестероном в капсулах) и Lotus II (дидрогестерон в сравнении с вагинальным гелем, содержащим 8% прогестерона) [9].

Структура молекулы дидрогестерона обуслов­ливает его высокую биодоступность, примерно в 5,6 раза превышающую таковую у препаратов прогестерона (Schindler A.E., 2009). По этой причине суточная доза дидрогестерона (Дуфастон^®), необходимая для коррекции лютеиновой недостаточности, в 20 раз ниже, чем микронизированного вагинального прогестерона. Кроме того, дидрогестерон и его активные метаболиты обладают высокой селективностью в отношении рецепторов прогестерона при отсутствии связывания с андрогенными, эстрогенными, глюкокортикоидными и минералокортикоидными рецепторами.

Результаты исследования Lotus I

Международное рандомизированное двойное слепое в параллельных группах плацебо-контро­лируемое исследование Lotus I было проведено в 38 медицинских центрах с августа 2013 по март 2016 г. [8].

Цель исследования Lotus I состояла в том, чтобы обосновать целесообразность эмпирического применения дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ и продемонстрировать не меньшую его эффективность по сравнению с существующим стандартом терапии (микронизированным вагинальным прогестероном).

В исследование были включены женщины (n = 1031) репродуктивного возраста (от 18 до 42 лет) с диагностированным бесплодием, планирующие проведение ЭКО/ИКСИ. Участницы были рандомизированы на две группы:

• первая группа пациенток получала дидрогестерон (10 мг 3 раза в сутки перорально) и капсулы плацебо вагинально;
• вторая группа – микронизированный вагинальный прогестерон (200 мг 3 раза в сутки в капсулах) и плацебо в таблетках перорально.

Прием препаратов начинали в день пункции яичников и извлечения ооцитов и продолжали до 12 нед гестации при условии положительного результата теста на беременность через 2 нед после переноса эмбрионов и при отсутствии выкидыша в дальнейшем.

Первостепенная задача исследования состояла в том, чтобы продемонстрировать, что дидрогестерон обладает не меньшей эффективностью (noninferiority) по сравнению с микронизированным вагинальным прогестероном. Основным критерием достижения этой цели являлось наличие сердцебиений плода к 12-й неделе гестации (10-я неделя лечения) по данным трансвагинального УЗИ. Предел сопоставимой (не меньшей) эффективности, равный 10%, был выбран в соответствии с результатами регистрационных исследований препаратов, показанных для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО.

В соответствии с полученными результатами дидрогестерон по эффективности не уступал микронизированному вагинальному прогестерону.

Так, совокупная частота наступления беременности составила 37,6 и 33,1% в группах дидрогестерона и микронизированного прогестерона соответственно. Таким образом, на фоне приема дидрогестерона отмечена более высокая (на 4,7%) частота развития беременности в сравнении с вагинальным прогестероном (таблица).

Таблица. Результаты применения исследуемых препаратов в циклах ВРТ

Еще один важнейший показатель успешности ВРТ – частота живорождения – был также выше в группе приема дидрогестерона на 4,9% по сравнению с теми, кто получал микронизированный прогестерон (соответственно 34,6 и 29,9%).

Оба исследуемые в этой программе препарата были сопоставимы по профилю безопасности. Прекращение исследования вследствие развития нежелательных явлений имело место в 12,4% случаев в группе дидрогестерона и в 16,0% – в группе вагинального препарата. При определении общей частоты возникновения побочных эффектов в обеих группах также получены сопоставимые результаты: 56,0% в группе дидрогестерона и 54,0% в группе микронизированного прогестерона. Из них 13,1 и 12,9% случаев соответственно развивались в связи с применением препаратов.

Представляют интерес результаты данного исследования относительно состояния новорожденных детей. По результатам физикального обследования, у большинства из них не наблюдалось отклонений от нормы. Частота развития как минимум одного серьезного нежелательного явления у новорожденных также была сопоставимой в обеих группах (4,2% в группе дидрогестерона и 5,7% в группе микронизированного прогестерона). Чаще всего наблюдалась недоношенность: семь случаев зафиксировано в группе дидрогестерона и девять – в группе вагинального препарата.

Основываясь на анализе аспектов безопасности, авторы данного исследования пришли к выводу, что на популяционном уровне любой вид прогестерона безопасен для матери и плода.

Таким образом, полученные в исследовании Lotus I результаты дополняют доказательную базу в пользу преимуществ применения дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы в рамках ВРТ. В настоящее время близится к завершению еще одно сравнительное исследование дидрогестерона и прогестерона в форме вагинального геля, публикация результатов которого ожидается в текущем году. Следует отметить, что регистрационные исследования касательно эффективности дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ являются наиболее масштабными по сравнению с испытаниями других препаратов, показанных в данной ситуации (рисунок).

Рисунок. Сравнение размеров выборки исследований различных препаратов прогестерона

 

Рисунок. Сравнение размеров выборки исследований различных препаратов прогестерона

Выводы

Таким образом, результаты целого ряда исследований, в т.ч. масштабной регистрационной программы Lotus І, свидетельствуют об эффективности перорального применения дидрогестерона (Дуфастон®) для поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ. При определении профиля без­опасности сравниваемых препаратов получены доказательства сопоставимого соотношения польза/риск для микронизированного прогестерона и дидрогестерона.

В целом результаты исследований продемонстрировали преимущества эффективности пер­орального применения препаратов прогестерона над вагинальным. На основании полученных сведений могут быть пересмотрены стандартные под­­ходы к поддержке лютеиновой фазы при проведении ВРТ, в котором нуждаются примерно 1,5 млн женщин во всем мире. Дидрогестерон представляет достойную альтернативу микронизированному вагинальному прогестерону благодаря более удобному пути применения (перорально), достаточной эффективности и хорошей переносимости.

Список использованной литературы

1. An updated survey on the use of progesterone for luteal phase support in stimulated IVF cycles. URL: http://www.ivfworldwide.com/.

2. Ying L. Y., Ying Y., Mayer J. et al. Embryo Transfer Catheter Contamination With Intravaginal Progesterone Preparations in a Simulated Embryo Transfer Model Impairs Mouse Embryo Development: Are There Implications for Human Embryo Transfer Technique? Reproductive Sciences 2014. Vol. 21 (8): 1000-1005.

3. Glujovsky D., Pesce R., Fiszbajn G. et al. Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20; (1): CD006359.

4. Devine K., Richter K. S., Widra E. A. Vitrified blastocyst transfer cycles with the use of only vaginal progesterone replacement with Endometrin have inferior ongoing pregnancy rates: results from the planned interim analysis of a three-arm randomized controlled noninferiority trial. Fertility and Sterility. Vol. 109, No. 2, February 2018. P 266-275.

5. Labarta E., Mariani G., Holtmann N. et al. Low serum progesterone on the day of embryo transfer is associated with a diminished ongoing pregnancy rate in oocyte donation cycles after artificial endometrial preparation: a prospective study. Human Reproduction. 2017. Vol.32, No.12. P. 2437-2442.

6. Patki A., Pawar V. C. Modulating fertility outcome in assisted reproductive technologies by the use of dydrogesterone.Gynecol Endocrinol. 2007 Oct;23 Suppl 1: 68-72.

7. Tomic V., Tomic J., Klaic D. Z. et al. Oral dydrogesterone versus vaginal progesterone gel in the luteal phase support: randomized controlled trial. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2015. 186: 49-53

8. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C. et al. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 8. Art. No.: CD009154.

9. Tournaye H., Sukhikh G. T., Kahler E., Griesinger G. A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versusmicronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Human Reproduction. 2017. P. 1-9.

Подготовила Виктория Лисица