Сучасні підходи в організації діагностики та лікування раку молочної залози

Реферат. Рак молочної залози (РМЗ) є найпоширенішим онкологічним захворюванням серед жінок як в Україні, так і в світі. Розробка та впровадження сучасних методів діагностики та лікування РМЗ призвели до збільшення кількості хворих та підвищення вимог до якості життя пацієнток із РМЗ. Це, в свою чергу, стимулювало розвиток мультидисциплінарного підходу з формуванням індивідуалізованого та мінімально травматичного комплексного лікування з виконанням максимально естетичних операцій, що було оформлено в концепції Мамологічного центру згідно з критеріями EUSOMA (European Society of Mastology).

Представлені організаційні та клінічні принципи формування та роботи Центру сучасної мамології (ЦСМ) Лікарні ізраїльської онкології LISOD. Ми надаємо перевагу органозберігаючим онкопластичним операціям, а в разі необхідності виконання мастектомії – одномоментним реконструкціям з використанням імплантатів або аутологічних тканин. Вибір варіанта операції залежить від розміру, розташування пухлини, розміру і стану паренхіми залози, вираженості птозу, вихідної асиметрії та бажань самої пацієнтки. Представлені принципи контролю країв резекції, локалізації пухлин, що не пальпуються, принципи регіонарного стадіювання, реабілітації хворих, принципи вибору та основні варіанти шкірнозберігаючих мастектомій та одномоментних реконструкцій.

Результати. З 2007 по 02. 2015 р. в ЦСМ виконано 703 операції у 512 пацієнток. Онкопластичних органозберігаючих операцій виконано 295 у 288 пацієнток. Віддалені результати лікування відстежено у 249 (86,5 %) пацієнток. Середній термін спостереження становив 39,7 (5-93) міс. Місцеві рецидиви виникли у 6 (2,4 %) пацієнток, у 24 (9,6 %) пацієнток виявлене метастатичне ураження і 15 (6,0 %) з них померли. Одномоментних реконструкцій після мастектомії виконано 94 у 78 пацієнток. Віддалені результати відстежено у 67 (86,0 %). Середній термін спостереження склав 28 міс (6-70). Місцевий рецидив виявлено у однієї пацієнтки (1,5 %). Віддалені метастази розвинулись у 9 (13,4 %), двоє з них померло (3,0 %). Виконано 324 біопсії сигнального лімфовузла (БСЛВ). Рівень успішної ідентифікації становив 98,2 %. Кількість хворих з метастатичним ураженням сигнального лімфовузла становить 78 (24,1 %).

Висновки. Представлені результати показують можливість та високу ефективність впровадження в клінічну практику принципів та критеріїв EUSOMA. На прикладі Центру сучасної мамології (ЦСМ) LISOD показана можливість надавати комплексну допомогу пацієнткам з РМЗ на найвищому рівні згідно з міжнародними стандартами.

Вступ.Актуальність питання діагностики та лікування раку молочної залози (РМЗ) важко пере­оцінити. Ця патологія дотепер займає провідні позиції в захворюваності та смертності у жінок як в Україні, так і в світі [1, 2, 3]. Відсоток вперше виявлених хворих із занедбаними формами РМЗ, що часто проживають не більше року з моменту встановлення діагнозу, принаймні в Україні – катастрофічно великий [1]. І проблема полягає як в загальному невисокому рівні надання допомоги, тобто співвідношення якості та доступності, так і в поганій орієнтованості самих пацієнток в сучасних можливостях онкології на всіх етапах діагностики та лікування РМЗ. Зважаючи на психологічні та соціальні аспекти, що супроводжують проблему РМЗ, тобто страх пацієнток втратити внаслідок лікування своє самовідчуття повноцінності, привабливості та соціальний статус, особливе значення мають не тільки онкологічні, але й естетичні аспекти лікування. Адже результатом будь-якого лікування має бути не тільки збільшення тривалості життя, але й забезпечення його відповідної якості, що принципово важливо для пацієнток з РМЗ. І справді, зростання захворюваності на РМЗ, з одного боку, та покращення результатів ранньої діагностики та лікування з іншого – призвело до збільшення кількості пацієнток із одночасним збільшенням тривалості їхнього життя. А це в свою чергу гостро поставило питання про якість їхнього життя. Зважаючи на особливу роль молочної залози в процесі самоусвідомлення жінки, питання хірургічного лікування РМЗ отримало не тільки онкологічний, але і естетичний аспект. Це призвело до залучення в процес лікування пластичного хірурга з усім арсеналом технологій, напрацьованих в пластичній та реконструктивній хірургії. Якщо оперувати молочну залозу, то чому б не робити цього красиво? Крім того, бурхливий розвиток онкології протягом останніх 30 років призвів до появи нових науковомістких технологій в царині діагностики, медикаментозної та радіотерапії, що значно покращили результати лікування хворих на РМЗ. Як наслідок, постало питання про формування спеціалізованих відділень – мамологічних центрів, де повною мірою (і кадрово, і технічно) були б забезпечені всі етапи діагностики, лікування та реабілітації пацієнток з РМЗ. Завдання таких центрів – надати максимально якісний і повний спектр допомоги, реабілітації та супроводу пацієнтки на будь-якому з етапів лікування, включно із симптоматичною терапією при термінальних формах хвороби. Персонал центру має бути налаштований на якнайкращий результат та ефективно відповідати на всі потреби та запити пацієнток.

Концепція мамологічного центру була розроб­лена та оформлена Європейським товариством спеціалістів з раку молочної залози ((EUSOMA) the European Society of Mastology) на конференції в Мілані в 1998 році [4]. Вона включила в себе чіткі кількісні та якісні критерії надання допомоги хворим з РМЗ. Була сформована міжнародна мережа реєстрації, сертифікації та координації роботи мамологічних центрів по всьому світу – www.breastcentresnetwork.org. Організаторами та натхненниками цього процесу стали Європейська організація дослідження та лікування раку з її підрозділом, що координує дослідження раку молочної залози ([EORTC-BCCG] European Organization for the Research and Treatment of Cancer, Breast Cancer Cooperative Group), та громадська організація «Європа Донна», що об’єднує жінок, які перенесли хірургічне лікування (переважно мастектомію) з приводу РМЗ. Ця концепція отримала широку міжнародну підтримку, зокрема Європейського товариства хірургічної онкології (ESSO) та Британської асоціації хірургічної ­онкології (BASO) і була затверджена на Європейському конгресі з раку молочної залози (ЕВСС-2 та ЕВСС-4) [5, 6].

Критеріями мамологічного центру згідно з EUSOMA є [5]:

• Повноцінно обладнане рентген-радіологічне відділення, що виконує та консультує не менше 1000 мамограм на рік та реєструє не менше 150 вперше виявлених випадків РМЗ на рік, проводить всі види біопсій (тонкоголкову, трепан-біопсію, стереотаксичну, вакуумну) та локалізацій утворень молочної залози, що не пальпуються.
• Онкологічна хірургія молочної залози з наявністю спеціалізованого в цій галузі хірурга, що виконує не менше 50 операцій на рік та володіє методикою біопсії сигнального лімфатичного вузла.
• Проведення пластичних та реконструктивних операцій на молочній залозі за участі пластичного хірурга.
• Патогістологічна лабораторія, що здатна проводити інтраопераційні дослідження на заморожених зрізах, оцінювати краї резекції, гормональний і рецепторний статус пухлини.
• Медичний онколог та відділення хіміотерапії з денним стаціонаром.
• Регулярне проведення міждисциплінарних консиліумів з вибору тактики діагностики і лікування.
• Відділення радіотерапії.
• Відділення ядерної медицини.
• Відділення реабілітації.
• Генетична консультація.
• Служба медичних адміністраторів, що забезпечують супровід та подальший контроль пацієнта.
• Внутрішньолікарняна база даних пацієнтів.
• Онкопсихолог.
• Спеціалізована мамологічна медична сестра.
• Відділення з догляду та симптоматичною терапією для хворих із запущеними формами РМЗ.

Саме в умовах спеціалізованого МЦ можливе застосування онкопластичної хірургії МЗ якомога ефективніше. Онкопластична хірургія молочної залози – це стратегія, що використовує принципи пластичної хірургії для часткової чи повної реконструкції дефектів молочної залози чи грудної стінки, що утворюються при видаленні пухлини [7]. Згідно з критеріями Audretsch, який запропонував цей термін в 1998 р., цей підхід включає в себе такі ознаки [8]:

• адекватний онкологічний об’єм видалення пухлини;
• планування розрізів шкіри та онкологічних ексцизій паренхими з використанням принципів мамопластики та мастопексії;
• ремоделювання залози після адекватного видалення пухлини;
• централізація сосково-ареолярного комплексу;
• відновлення контралатеральної симетрії;
• збільшення або заміщення об’єму молочної залози за допомогою імпланта чи власних тканин (за потребою).

Вказані принципи з успіхом реалізовуються як в органозберігаючій, так і в реконструктивній хірургії у хворих на РМЗ. Багаторічні спостереження показали повну онкологічну безпеку даного підходу зі значним збільшенням задоволення пацієнтів результатами хірургічного лікування [10-15]. Поступово ця стратегія стає золотим стандартом у світі і все більше поширюється в Україні.

Ми хочемо показати, що робота сучасного Мамологічного центру відповідно до критеріїв EUSOMA не тільки можлива в умовах України, але й ефективна. Представлені основні аспекти організації та роботи ЦСМ клініки LISOD, що розпочав свою роботу в 2008 р. згідно з критеріями EUSOMA.

Організація роботи

вверх

Пацієнти ЦСМ спочатку проходять консультацію медичного онколога. Після клінічного обстеження та збору анамнезу лікар призначає необхідні інструментальні обстеження, мета яких полягає в підтвердженні клінічного діагнозу та встановленні стадії (розповсюдженості) пухлинного процесу. При цьому використовуються стандарти якості обстеження як МОЗ України, так і стандарти NCCN(Американської національної онкологічної мережі) [3, 47]. Обов’язково виконується трепан-біопсія пухлини з гістологічним дослідженням та встановленням типу пухлини, її гормонального статусу та наявністю експресії Her2/neu. Після встановлення діагнозу та розповсюдженості пухлини кожен пацієнт обговорюється на міждисциплінарному онкологічному консиліумі в складі медичного онколога, мамолога-рентгенолога, хірурга-онколога, радіо­терапевта та патолога. Консиліум проводиться двічі на тиждень. Якщо пацієнтці показане оперативне лікування, вирішується можливість проведення онкопластичної органозберігаючої операції. Якщо необхідна мастектомія, то вирішується який саме варіант може бути застосований – класична мастектомія, зі збереженням шкіри, зі збереженням сосково-ареолярного комплексу. Кожній пацієнтці, що не має віддалених метастазів, в разі необхідності мастектомії пропонується реконструкція – одномоментна чи відстрочена. Також приймається рішення щодо необхідності передопераційної неоад’ювантної хіміотерапії. Як правило, вона проводиться при місцево-розповсюдженому процесі (3-тя стадія) або при великому співвідношенні пухлина/залоза та бажанні пацієнтки зберегти молочну залозу.

Якщо у хворої виявлено віддалені метастази – призначається хіміо-, гормоно- та таргетна терапія в залежності від біологічного статусу пухлини та клінічного стану пацієнтки [3]. Хворим, що мають запущені стадії РМЗ, пропонується проведення паліативного та симптоматичного лікування та догляду в умовах стаціонару.

Якщо показана операція, то на візиті у хірурга пацієнтка отримує докладну інформацію про можливі варіанти оперативного лікування, реконструкції, можливі ускладнення та проблеми, що пов’язані з кожним з етапів. Пацієнтка, а за її бажанням і її родичі, беруть активну участь у виборі варіанта операції, оскільки, досить часто однакового онкологічного результату можна досягти при різних варіантах комплексного лікування [16-22]. Після операції хворі проходять хіміотерапію відповідно до українських та міжнародних рекомендацій [3, 47]. Променева терапія при її необхідності проводиться після закінчення хіміотерапії. Опромінення проводиться після тривимірного планування, на лінійних прискорювачах VARIAN.

Схема 1. Організація роботи і руху пацієнта в ЦСМ LISOD

 

Схема 1. Організація роботи і руху пацієнта в ЦСМ LISOD

Протягом всього періоду лікування хворі залучаються до процесу реабілітації. Для цього в клініці діє реабілітаційний центр, де працюють психолог, фізіотерапевт (схема 1). Робота з хворими проводиться як індивідуально, так і в групах. На всіх етапах діагностики і лікування пацієнтів супроводжує персональний адміністратор, який допомагає протягом всіх етапів перебування в клініці, формує оптимальний розклад діагностичних та лікувальних процедур, забезпечує зв’язок із лікарями клініки, відслідковує подальше активне спостереження хворих через лікарняну базу даних. У ЦСМ існує своя база даних, куди вносяться всі хворі на РМЗ з параметрами, що включають результати обстежень, діагноз, варіанти лікування на всіх етапах, техніки та особливості операції, передопераційні, інтраопераційні та післяопераційні фотографії, дані спостережень та віддаленних результатів.

Хірургія

вверх

Органозберігаюча онкопластична хірургія РМЗ

При необхідності хірургічного втручання перевага надається органозберігаючим операціям з подальшою обов’язковою променевою терапією на зону молочної залози. Це зменшує травматичність втручань і значно покращує якість життя пацієнток в подальшому [9, 10]. Кожній хворій пропонується одномоментна або відтермінована симетруюча операція на контралатеральній молочній залозі. Всі органозберігаючі операції виконуються за принципами онкопластичної хірургії. Для закриття дефектів, що утворюються після видалення пухлини, використовуються методики «переміщення» тканини (volume displacement), тобто використання тканини самої молочної залози з формуванням внутрішніх клаптів та їх переміщення у межах залози згідно з принципами редукційної мамопластики та мастопексії. Запропоновано декілька алгоритмів вибору операції залежно від співвідношення розмірів пухлини та молочної залози, локалізації пухлини відповідно до квадранта, щільності паренхими залози, що впливає на ступінь кровообігу в ній, відстані від сосково-ареолярного комплексу (САК), ступеня птозу залози, вихідної асиметрії, а також готовності пацієнтки до симетризуючої операції. K. Clough [23] запропонував розділяти техніки онкопластичних операцій на два рівні складності. Перший рівень (level 1) – це просте широке висічення пухлини з широкою мобілізацією шкіри, а при необхідності і САК, а також паренхіми залози над великим грудним м’язом із формуванням хірургічного доступу відповідно до природних меж (ареола, субмамарна та латеральна складки) залози. Ця методика є дуже ефективною при невеликих розмірах пухлини та вираженому паренхіматозному компоненті, що забезпечує хороший кровообіг мобілізованої залози (фото 1-3).

Фото 1. Пухлино-адаптована мамопластика (level 1) трансареолярним доступом

 

Фото 1. Пухлино-адаптована мамопластика (level 1) трансареолярним доступом

Фото 2. Пухлино-адаптована мамопластика (level 1) латеральним доступом

 

Фото 2. Пухлино-адаптована мамопластика (level 1) латеральним доступом

Фото 3. Периареолярна мамопластика

 

Фото 3. Периареолярна мамопластика

Другий рівень (level 2) включає в себе операції, базовані на принципах мастопексії та редукційної мамопластики різноманітними варіантами – вертикальна, пластика верхнім, нижнім клаптем, мамопластика за Рібейро, горизонтальна та інші (фото 4-6).

Фото 4. Мамопластика нижнім клаптем

 

Фото 4. Мамопластика нижнім клаптем

Фото 5. Мамопластика нижнім клаптем за Рібейро

 

Фото 5. Мамопластика нижнім клаптем за Рібейро

Фото 6. Вертикальна мамопластика

 

Фото 6. Вертикальна мамопластика

Якщо дефект є значним та перевищує 20-30 % об’єму залози, або якщо пацієнтка бажає залишити незмінним об’єм оперованої залози, використовувався метод «привнесення» (volume replacement). При цьому дефект заповнюється клаптем, сформованим за межами залози. Використовуються бокові торакальні, епігастральні, торакодорсальні та інші клапті на ніжці або на перфорантних судинах з межреберних артерій та бокової торакальної артерії (фото 7-10). Під час операції зона ложа пухлини позначається титановими кліпсами для орієнтації подальшого опромінення.

Фото 7. Лампектомія з пластикою боковим торакальним клаптем на верхній основі

 

Фото 7. Лампектомія з пластикою боковим торакальним клаптем на верхній основі

Фото 8. Лампектомія з пластикою розширеним ротаційним клаптем

 

Фото 8. Лампектомія з пластикою розширеним ротаційним клаптем

Фото 9. Центральна лампектомія з пластикою ТДК із шкірним острівцем

 

Фото 9. Центральна лампектомія з пластикою ТДК із шкірним острівцем

Фото 10. Лампектомія з пластикою LICAP-клаптем

 

Фото 10. Лампектомія з пластикою LICAP-клаптем

Краї резекції

Фото11. Інтраопераційне кольорове маркування краю резекції

 

Фото11. Інтраопераційне кольорове маркування краю резекції

Особлива увага приділяється проведенню інтра- та післяопераційного контролю краю резекції. Після видалення пухлини хірург відразу в операційній маркує різні сторони препарату різними кольорами відповідно до внутрішнього протоколу клініки (кожній стороні відповідає певний колір (фото 11). Сам хірург ніколи не розрізає препарат. Це проводить патолог, який присутній в операційній, з урахуванням орієнтації препарату та подальшої вирізки [24, 25, 26]. При цьому макроскопічно оцінюються краї резекції. Якщо макроскопічна оцінка викликає сумніви, проводиться мікроскопічна оцінка краю на заморожених зрізах. Результати негайно повідомляються хірургу в операційну. При необхідності проводиться розширення краю резекції з відповідної сторони згідно з маркуванням.

Остаточна оцінка краю резекції проводиться при гістологічному дослідженні після парафінової проводки препарату відповідно до поперед­нього маркування та вирізки, що проводиться патологом в операційній. При виявленні пухлини в краю резекції, хворій, як правило, пропонується повторне втручання з розширенням відповідного краю резекції. При цьому кольорове маркування допомагає точніше та надійніше локалізувати необхідний край для реексцизії і зменшити травматичність втручання.

Локалізація пухлин, що не пальпуються

За умови виявлення раннього РМЗ у пацієнтки, та коли пухлина не пальпується, застосовуються методи перед- та інтраопераційної локалізації пухлин. Вони включають в себе:

• передопераційну тонкоголкову локалізацію пухлини під контролем УЗД або мамографії;
• стереотактичну локалізацію (у випадку проведення неоад’ювантної хіміотерапії або наявності мікрокальцифікатів) з подальшою передопераційною локалізацією;
• інтраопераційне УЗД;
• радіоактивну локалізацію, ROLL (radioactive occult lesion localization) [27].

При використанні тонкоголкової передопераційної локалізації, особливо у випадку наявності патологічних кальцифікатів, проводиться інтраопераційний рентген-контроль видаленого препарату (фото 12). На інтраопераційній мамограмі видно зону пухлини, кальцифікатів, металеві мітки та відстань до краю резекції.

Фото 12. Мамограми інтраопераційного контролю при видаленні пухлин, що не пальпуються

 

Фото 12. Мамограми інтраопераційного контролю при видаленні пухлин, що не пальпуються

У LISOD вперше в Україні було застосовано метод передопераційної радіоактивної локалізації пухлин, що не пальпуються – ROLL. Цей метод вважається найбільш зручним та точним [28, 29, 30]. Він дозволяє не тільки чітко визначити локалізацію пухлини, але і видалити оптимально достатню кількість «здорової» тканини навколо пухлинного вузла. Технологічно це виглядає так. У день операції, перед подаванням хворої в операційну, у відділенні мамології під контролем мамографії або УЗД в центр пухлинного утворення вводиться 1 мл радіофармпрепарату, міченого Тс 99 з активністю 2 мКю. Під час операції хірург, орієнтуючись на показники ручного гамма-датчика, проводить локалізацію та видалення зони активності. Це, як правило, включає в себе і саму пухлину, і прошарок здорової тканини молочної залози, що відповідає достатній відстані від пухлини до краю резекції. Після цього проводиться додатковий макроскопічний, а при необхідності і мікроскопічний контроль чистоти краю резекції.

Реконструкція молочної залози

В разі необхідності проведення мастектомії перевага надається підшкірним або соскозберігаючим мастектоміям, що довели свою онкологічну безпеку [31-34]. На міждисциплінарному онкологічному консиліумі, а потім і з самою пацієнткою, вирішується питання про варіант реконструкції – одномоментна чи відстрочена. При відсутності протипоказань (місцево-розповсюджена пухлина з поганою відповіддю на неоад’ювантне лікування, виражена супутня патологія, небажання пацієнтки, метастатичне ураження) перевага надається одномоментній реконструкції. Навіть якщо пацієнтка за тими чи іншими причинами відмовляється від реконструкції, ми надаємо перевагу шкірнозберігаючій голділок-мастектомії. Ця операція була запропонована H. Richardson, G. Ma, W. Barber (Atlanta, Georgia, USA) в 2011 році [35]. Суть операції полягає в збереженні шкіри із формуванням доступу за Wise та використанні нижнього деепідермізованого клаптя шкіри як аутоімпланта, що укладається в ложе видаленої залози. Це дозволяє створити певний надлишок тканин, який виглядає як МЗ малого розміру (фото 13).

Фото 13. Шкірнозберігаюча голділок-мастектомія

 

Фото 13. Шкірнозберігаюча голділок-мастектомія

В своїй роботі ми поділяємо мастектомії на декілька категорій.

Види мастектомій

• Аблятивні (операція Мадена, ампутація молочної залози)
• Підшкірні (шкірнозберігаючі) (із повним збереженням шкірного конверта та шкірноредукційні)
• Із збереженням сосково-ареолярного комплексу (із повним збереженням шкірного конверта та шкірноредукційні)
• Без реконструкції
• З одномоментною реконструкцією
  • аллотканинами:
    • постійними імплантами;
    • експандер/імплант;
    • імплантами із застосуванням ацелюлярного дермального матриксу або синтетичних сіток;
  • аутотканинами:
    • клаптем на ніжці (з імплантом або без) (LD, TRAM);
    • вільним клаптем (DIEP, SIEA, SGAP, LSCAP, TUG та інші).
• З відстроченою реконструкцією
  • аллотканинами:
    • експандер/імплант;
  • аутотканинами:
    • клаптем на ніжці (з імплантом або без) (LD, TRAM);
    • вільним клаптем (DIEP, SIEA, SGAP, LSCAP, TUG та інші);
    • жировим трансплантатом (ліпографтинг) із зовнішнім експандером (BRAVA) або без.

При виборі одномоментної реконструкції на основі імпланту використовується схема одноетапної та двоетапної реконструкції. Одноетапна схема включає в себе реконструкцію МЗ постійним імплантом за умови адекватного закриття його місцевими тканинами (фото 14), привнесеним клаптем (фото 15) або біологічним імплантом (ацелюлярним дермальним матриксом АДМ), що використовується для закриття нижнього полюса силіконового імпланту (фото 16).

Фото 14. Соскозберігаюча двобічна мастектомія з одномоментною реконструкцією імплантом

 

Фото 14. Соскозберігаюча двобічна мастектомія з одномоментною реконструкцією імплантом

Фото 15. Шкірнозберігаюча мастектомія з пластикою ТДК та імплантом

 

Фото 15. Шкірнозберігаюча мастектомія з пластикою ТДК та імплантом

Фото 16. Двобічна соскозберігаюча мастектомія з одномоментною реконструкцією імплантами та АДМ

 

Фото 16. Двобічна соскозберігаюча мастектомія з одномоментною реконструкцією імплантами та АДМ

Фото17. Двобічна шкірноредукційна мастектомія з одномоментною реконструкцією імплантами

 

Фото17. Двобічна шкірноредукційна мастектомія з одномоментною реконструкцією імплантами

При виконанні шкірноредукційної мастектомії (фото 17) із нижнього сегмента формується клапоть шкіри, який деепідермізується і використовується для укриття нижнього полюса імпланту шляхом фіксації його до нижнього краю мобілізованого великого грудного м’яза. При неможливості забезпечити якісне покриття імпланту тканинами на першому етапі використовується експандер, що вводиться під велику грудну та частково малу грудну та сходову м’язи після їх мобілізації. Якщо був використаний експандер, одразу після операції, в залежності від стану рани та наявності достатньої кількості покривних тканин, проводиться поступове його заповнення. Наступним етапом відбувається заміна експандера на постійний імплант. При цьому відбувається корекція субмамарної складки. Можливе проведення ліпографтингу в зону реконструйованої молочної залози. Як правило, пацієнткам пропонується і проводиться симетруюча операція на контралатеральній молочній залозі (фото 18).

Фото 18. Шкірноредукційна мастектомія з двохетапною реконструкцією експандер/імплант та симетруючою редукційною мамопластикою

 

Фото 18. Шкірноредукційна мастектомія з двохетапною реконструкцією експандер/імплант та симетруючою редукційною мамопластикою

Проведення ад’ювантної променевої терапії не є протипоказанням до одномоментної реконструкції, як це вважалось ще 7-10 років тому [38, 39]. Накопичено достатньо матеріалу та досвіду, що показують можливість та безпеку виконання одномоментної реконструкції МЗ імплантами. Якщо необхідне проведення двоетапної реконструкції, Nava та Cordeiro [40, 41] рекомендують виконувати другий етап – заміну експандера на імплант перед променевою терапією, що зменшує кількість ускладнень та покращує естетичні результати лікування.

При виборі методу реконструкції власними тканинами перевага також надається одно­моментній реконструкції, якщо немає протипоказань з боку супутньої патології. Використовуються методи TRAM-клаптем на ніжці або торакодорсальним клаптем з використанням імплантів чи без (фото 19-21).

Фото 19. Шкірноредукційна мастектомія з одномоментною реконструкцією TRAM-клаптем

 

Фото 19. Шкірноредукційна мастектомія з одномоментною реконструкцією TRAM-клаптем

Фото 20. Шкірнозберігаюча мастектомія з одномоментною реконструкцією ТДК

 

Фото 20. Шкірнозберігаюча мастектомія з одномоментною реконструкцією ТДК

Фото 21. Двостороння САК-зберігаюча мастектомія з одномоментною реконструкцією імплантом + АДМ праворуч і імплантом + ТДЛ зліва

 

Фото 21. Двостороння САК-зберігаюча мастектомія з одномоментною реконструкцією імплантом + АДМ праворуч і імплантом + ТДЛ зліва

Відстрочена реконструкція проводиться пацієнтам ЦСМ, що пройшли всі етапи онкологічного лікування та у яких відсутні ознаки рецидиву хвороби. Також ми пропонуємо такі операції пацієнтам, що проходили лікування у інших закладах, але звернулись в нашу клініку з бажанням реконструкції молочної залози або виправлення дефектів після попередніх операцій.

Оптимальними термінами відстроченої реконструкції ми вважаємо строк не раніше ніж 3-6 міс після закінчення онкологічного лікування.

В ранньому післяопераційному періоді одразу розпочинаються реабілітаційні заходи за участі спеціаліста з фізичної реабілітації та медичного психолога. Для кожного пацієнта розробляється індивідуальна програма з набором вправ та режимами їх виконання.

Ліпографтинг

Пересадка власного жиру – ліпографтинг (ліпофілінг) є простим, надійним та ефективним методом реконструкції. Протягом останніх 20 років проводились інтенсивні дослідження в цій царині, що довели онкологічну безпеку вказаного методу [42-45, 48]. Протягом останніх 5 років технології пересадки жиру навіть введена у деякі національні стандарти лікування [44, 48]. В своїй практиці ми широко застосовуємо ліпографтинг з метою реконструкції локальних дефектів після органозберігаючої хірургії, покращення якості шкірного покрову після підшкірних мастектомій з одномоментною реконструкцією, після променевої терапії, а також з метою повної реконструкції молочної залози після проведення мастектомії. Збирання жирового трансплантата проводиться за допомогою шприцевої ліпосакції (шприц 50 мл, канюля 1,5-3 мм) з використанням інфільтрації підшкірної клітковини розчином Кляйна. Жировий трансплантат обробляється за методикою Coleman – центрифугування після промивання [45] або методом відстоювання, просіювання та фільтрації. Введення трансплантата проводиться за допомогою шприца 2,0-5,0 мл та канюлі 1,2 мм.

Регіонарне стадіювання

Визначення наявності метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах є важливим лікувально-діагностичним процесом. Кількість уражених регіонарних лімфовузлів – один з найважливіших прогностичних факторів. Відповідно до міжнародних та українських стандартів лікування при наявності клінічних та радіологічних ознак метастатичного ураження регіонарних лімфовузлів, проводиться регіонарна (пахвова) лімфаденектомія 1-2 рівня. Достатня кількість видалених лімфовузлів при аксилярній лімфодиссекції (АЛД) складає 10 [3]. Якщо клінічно та радіологічно регіонарні лімфовузли не змінені, то ймовірність їх метастатичного ураження складає не більше 30 % [46]. У такому разі ми проводимо біопсію сигнального лімфовузла (БСЛВ). Це дозволяє значно скоротити кількість травматичних втручань в аксилярній ділянці без будь-якої небезпеки для хворої [3, 46]. Для ідентифікації сигнального лімфовузла (СЛ) ми використовуємо лімфосцинтіграфію з лімфотропним препаратом Nanocis (CIS bio International, France) – колоїдним розчином сульфіду ренію Re2S7, з розміром частинок 3-15 нм, міченим 99mTc з активністю 2,0 мКю, або лімфотропним барвником ізосульфан синій (Patent Blue, France). Також використовується поєднання обох методів, що є найбільш ефективним [6]. Введення препарату та первинна оцінка локалізації СЛ відбувається у відділенні ядерної медицини, в гамма-камері (Elscint Variсam; USA). Для пошуку СЛ в операційній ми використовуємо ручний гамма-проб (JPS-Navigator Probe, U. S. Surgical, Norwalk, Conn). Оцінка метастатичного ураження відбувається інтраопераційно на заморожених зрізах, з використанням забарвлення мазків гематоксиліном-еозином. Отримавши результат інтраопераційного гістологічного дослідження на заморожених зрізах, хірург приймає рішення про об’єм втручання на регіонарних лімфовузлах.

Реабілітація

На базі ЦСМ LISOD діє реабілітаційний центр у складі спеціалістів з фізичної реабілітації та фізіотерапії, медичних психологів. Робота пацієнта з психологом, як правило, починається ще до оперативного втручання. Проводиться вона за двома варіантами – індивідуально та в групах. За бажанням пацієнтки психологічна реабілітація триває весь період проведення терапії та спостереження. При необхідності пацієнткам пропонують підбір спеціальної білизни, зовнішніх протезів молочних залоз, перук. Фізична реабілітація спрямована на якнайшвидше та якнайповніше відновлення активності після операцій на молочній залозі. Проводиться як рання (перший місяць після операції), так і пізня реабілітація з профілактикою та лікуванням пізніх післяопераційних ускладнень (хронічний больовий синдром, хронічний лімфостаз, порушення функцій верхніх кінцівок). Кожній пацієнтці розробляється та видається в друкованому вигляді індивідуальна програма фізичної реабілітації, проводиться регулярний контроль її виконання. При хронічному лімфостазі використовуються лімфодренажний та пневмомасаж, компресійна білизна, лікувальна фізкультура. При виражених ступенях рефрактерного хронічного лімфостазу пропонується ліпосакція верхніх кінцівок.

Результати

вверх

З 2007 по лютий 2015 р. в ЦСМ LISOD виконано 703 операції у 512 пацієнток з РМЗ. Структура оперативних втручань представлена на схемі 2.

Схема 2. Структура операцій ЦСМ LISOD 2007‑02.2015 рр.

 

Схема 2. Структура операцій ЦСМ LISOD 2007‑02.2015 рр.

Органозберігаюча хірургія

За період з 2007 по 02. 2015 р. в ЦCМ ЛІСОД виконано 295 онкопластичних органозберігаючих операцій у 288 пацієнток. Середній вік пацієнток склав 53 (22-85) роки. Двобічні операції з приводу білатерального раку виконано у 7 (2,4 %), одномоментні симетризуючі – у 14 (4,7 %). Розподіл за стадіями представлений в таблиці 1.

Неоад’ювантну хіміотерапію отримала 51 (17,7 %) пацієнтка. Показаннями до неоад’ювантного лікування була 3-тя стадія хвороби або велике співвідношення розміру пухлини та молочної залози. Аналізуючи периопераційні дані, ми виявили, що середня вага видаленого препарату склала 105 г (6-1034г), середній розмір – 3,1 см (0,8-7,7 см). БСЛВ була виконана в 195 (66,1 %), а АЛД– в 126 (42,7 %) випадках. Якщо пухлина не пальпувалась спочатку або значно зменшувалася під час передопераційної хіміотерапії, ми використовували тонкоголкову локалізацію під контро­лем УЗД або мамографії у 38 пацієнток, та/або радіоактивну розмітку (ROLL ) – у 18, а інтраопераційне УЗД – у 25. Пухлина в краї резекції була виявлена у 13 (4,4 %) пацієнток. Всім пацієнткам була запропонована повторна операція – реексцизія або мастектомія. Рексцизію було виконано 5 пацієнткам, трьом пацієнткам виконана мастектомія з одномоментною реконструкцією. Інші пацієнтки відмовились від повторного втручання. Цікаво, що за час спостереження в жодної з них не виявлені ознаки місцевого рецидиву. Відповідно до технік, які використовувались при закритті дефектів після видалення пухлини, операції розподілились таким чином: пластика 1-го рівня відповідно до класифікації K. Clought [26] – 104 (35,2 %) мамопластики за принципом мастопексії (периареолярна, вертикальна) – 24 (8,3 %) пластики за принципом редукційної мамопластики – 59 (20,0 %) Переміщення тканин (volume replacement) з використанням клаптів (епігастральний, різні варіанти бокового торакального, торакодорзальний, розширений ротаційний клапті та ін.) – у 71 (24,1 %) пацієнтки.

Ускладнення спостерігались у 55 (24,7 %) пацієнтів: серома ділянки післяопераційної рани – 23; серома в донорській ділянці (спина) – 3; гематома – 12; целюліт – 4; ранній жировий некроз – 3; ішемія країв рани, некроз країв рани – 4; некроз клаптя – 2; спонтанний пневмоторакс – 1.

За вказаний період в LISOD виконано 324 БСЛУ. Рівень успішної ідентифікації сигнального лімфовузла склав 98,2%. Кількість пацієнтів з метастатичним ураженням сигнального лімфовузла склала 78 (24,1%). Ускладнення були зафіксовані у 1 пацієнтки (0,3%) – хронічний больовий синдром в зоні операції.

Одномоментні реконструкції

94 одномоментних реконструкції були виконані у 78 пацієнток. Середній вік пацієнток становив 45 років (29-71). 16 пацієнткам (17,0 %) виконано двобічні операції. Одноетапні реконструкції із встановленням постійного імпланта виконано у 32 (34,0 %) випадках, з використанням ацелюлярного дермального матриксу (АДМ) для підтримки нижнього полюса – 16 операцій (17,0 %), з використанням синтетичної сітки – 7 (7,4 %). Двоетапні операції (експандер/імплант) виконані у 29 (30,9 %) пацієнток. Реконструкція торакодорзальним клаптем (ТДК) проведена у 7 (7,4 %) пацієнток, з використанням ТДК + імплантат – у 6 (6,3 %). Реконструкція TRAM клаптем на ніжці застосована 4 (4,2 %) пацієнткам. Шкірнозберігаючі мастектомії виконані у 35 (37,2 %), шкірноредукційні – у 19 (20,2 %), а сосокзберігаючі – у 24 (25,5 %) пацієнток. Реконструкція методом ліпографтингу за допомогою системи BRAVA виконана в 1 пацієнтки (1,0 %).

Розподіл за стадіями наведено в таблиці 2. Пацієнтки з 3-ю стадією хвороби, як правило, отримували повний курс неоад’ювантної хіміотерапії відповідно до біологічних характеристик пухлини. І тільки в разі хорошої відповіді на лікування, що констатувалась при повторному обстеженні після завершення хіміотерапії, пацієнткам пропонувалась одномоментна реконструкція.

Середня вага видаленої залози склала 451,3 г (124-2136 г). Середній розмір пухлини склав 3,72 см (0,4-12 см). БСЛВ було виконано у 42 (53,8 %) пацієнток, АЛД – у 34 (43,6 %). Неоад’ювантну хіміотерапію отримали 30 (38,5 %) пацієнток, ад’ювантну променеву терапію – 33 (42,3 %) пацієтки, ад’ювантну хіміотерапію – 27 (34,6 %). Ранні післяопераційні ускладнення спостерігались у 27 пацієнток (28,7 %): серома – 7; гематома – 2; целюліт – 1; ішемія країв рани – 7; некроз країв рани – 7. У трьох пацієнтів внаслідок ускладнень довелося видалити імпланти. Протягом часу спостереження капсульна контрактура 3-го ступеня розвинулась у 10 (12,0 %) пацієнток.

Ми відслідкували віддалені результати лікування наших пацієнток після органозберігаючих та реконструктивних операцій (табл. 3).

Таблиця 3. Віддалені результати лікування пацієнтів ЦСМ

ОЗХ – органозберігаюча хірургія, МЗ – молочна залоза, РХ – реконструктивна хірургія.

Рівень місцевих рецидивів та пухлино-специфічне виживання відповідають даним літератури та міжнародним стандартам [3].

Висновки

вверх

Рак молочної залози є не тільки актуальною онко­логічною, але і нагальною соціально-економічною проблемою сучасних суспільств. Діагностика та лікування РМЗ потребує комплексного мультидисциплінарного підходу, а найефективнішою моделлю для реалізації такого підходу є мамологічний центр, організований згідно з критеріями EUSOMA. Ми представили огляд проблеми в контексті хірургічного лікування з використанням сучасних підходів та методів реконструкції молочної залози після часткового або повного її видалення. Ми також презентували досвід та принципи роботи першого в Україні мамологічного центру, організованого та повністю відповідного критеріям EUSOMA, що показує можливість та необхідність реорганізації допомоги пацієнткам з РМЗ згідно із сучасними міжнародними стандартами.

Лікування РМЗ може досягати однакових онкологічних результатів різними шляхами – органо­зберігаючі операції з подальшим опроміненням МЗ або мастектомії з реконструкцією чи без неї, при правильному відборі пацієнтів, мають однаковий онкологічний результат. Тому надзвичайно важливим є можливість лікаря та лікувальної установи запропонувати пацієнтці якнайповніший спектр лікувальних можливостей відповідно до стану та уявлення самої пацієнтки. Лікування РМЗ повинно бути направлене не тільки на продовження життя, але і на якнайповнішу реалізацію якості життя пацієнток з РМЗ.

Список літератури

1. Национальный Канцер реестр Украины http://www.ucr.gs.com.ua/dovidb0/index.htm

2. Jemal A. et al., Global Cancer Statistics. CA Cancer J Clin 2011;61: 69-90

3. NCCN guidelines https://subscriptions.nccn.org/gl_login.aspx?ReturnURL=http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf

4. Cataliotti L, Costa A, Daly PA et al. Florence Statement on breast cancer, 1998. Forging the way ahead for more research on and better care in breast cancer. Eur J Cancer, 1999, 35,14

5. Piccart M, Blamey R, Buchanan M, Cataliotti L, Costa A, Cuzick J, Freilich G, Jassem J, van de Velde CJH, Wilson R. Brussels Statement on Breast Cancer. Eur J Cancer 2001,37,1335-1337

6. Jassem J, Buchanan M, JдnickeF, Baum M, Cataliotti L, Kyriakides SL, Piccart M, Rutgers EJT, Costa A. The Hamburg statement: the partnership driving the European agenda on breast cancer. Eur J Cancer,2004,40,1810-1811

7. Audretsch W., Kolotas Ch, Rezai M, Schmitt G, Zamboglou N et al., Tumor-specific immediate reconstruction (TSIR) in breast cancer patients. Perspectives in Plast Surg, 11:71-106 1998.

8. Audretsch W. P. Reconstruction of the partial mastectomy defect: classification and method. In: Spear S. L., ed. Surgery of the breast: principle and art. 1998./

9. Asgiersson K., Rached T., McCulley S. J., Macmillan R. D. Oncological and cosmetic outcomes of oncoplastic breast conserving surgery. Eur J Surg Oncol 31:817-23, 2005

10. Franceschini G, Terribile D, Magno S, Fabbri C, Accetta C, Di Leone A, Moschella F, Barbarino R, Scaldaferri A, Darchi S, Carvelli ME, Bove S, Masetti R./Update on oncoplastic breast surgery / Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012 Oct;16 (11):1530-40.

11. Bryant H, Brasher P. Breast implant and breast cancer – reanalysis of a linkage study. N Engl J Med. 1995;332:1535-1539.

12. Petit JY, Lк M, Rietjens M, Contesso G, Lehmann A, Mouriesse H. Does long-term exposure to gel-filled silicone implants increase the risk of relapse after breast cancer? Tumori. 1998 Sep-Oct;84 (5):525-528

13. Agrawal A, Sibbering DM, Courtney CA. Skin sparing mastectomy and immediate breast reconstruction: A review./ Eur J Surg Oncol. / 2013 Jan 17. pii: S0748-7983 (12) 01374-1. doi: 10.1016/j.ejso.2012.12.015. [Epub ahead of print]

14. И. Б. Щепотин, И. Н. Мотузюк, О. И. Сидорчук, И. И. Смоланка. История хирургического лечения больных раком грудной железы / Клиническая онкология / №5 (1) 2012 с. 50-54.

15. Losken A, Dugal CS, Styblo TM, Carlson GW A meta-analysis comparing breast conservation therapy alone to the oncoplastic technique. Ann Plast Surg. 2014 Feb;72 (2):145-9.

16. Fisher B., Anderson S., Bryant J., Margolese R., Deutsch M., Fisher E., Jeong J.-H., Wolmark N. Twenty -year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer / N Engl J Med, Vol. 347, No. 16 October 17, 2002, P. – 1233-1241

17. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al: Twenty-year follow-up of a randomized study сomparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 347:1227-1232, 2002

18. Clarke M, Collins R, Darby S, et al: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 366:2087-2106, 2005

19. Blichert-Toft M., Nielsen M., Ring M., Moller S., Rank F., Overgraard M., Mouridsen H. Long-term results of breast conserving surgery vs. mastectomy for early stage invasive breast cancer: 20-year follow-up of the Danish randomized DBCG-82TM protocol. Acta Oncologica, 2008; 47: 672681

20. Alicheno, Morrow M. The Evolution of the Locoregional Therapy of Breast Cancer. The Oncologist 2011; 16: 1367-1379

21. Hwang E., Lichtensztajn D., Gomez S., Fowble B., Clarke C.. Survival After Lumpectomy and Mastectomy for Early Stage Invasive Breast Cancer The Effect of Age and Hormone Receptor Status. Cancer 2013; 119: 1402-11

22. Agarwal S, Pappas L, Neumayer L, Kokeny K, Agarwal J Effect of breast conservation therapy vs mastectomy on disease-specific survival for early-stage breast cancer JAMA Surg. 2014 Mar;149 (3):267-74.

23. Clough K., Kaufman G., Nos C., Buccimazza I., Sarfati I., Improving Breast Cancer Surgery: A Classification and Quadrant per Quadrant Atlas for Oncoplastic SurgeryAnn Surg Oncol (2010) 17:1375-1391

24. Neuschatz A. C., DiPetrillo T., Steinhoff M., et al. The value of breast lumpectomy margin assessment as a predictor of residual tumor burden in ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 94: 1917-1924, 2002.

25. Laucirica R. Intraoperative assessment of the breast: guidelines and potential pitfalls. Arch Pathol Lab Med. 2005 Dec;129 (12):1565-74.

26. Birido N, Geraghty JG. Quality control in breast cancer surgery.Eur J Surg Oncol. 2005 Aug;31 (6):577-86.

27. M. Donkera, M. E. Straver, E. J. Th. Rutgers, R. A. Vald es Olmos, C. E. Loo, G. S. Sonke, J. Wesseling, M.-J. T. F. D. Vrancken Peeters Radioguided occult lesion localisation (ROLL) in breast-conserving surgery after neoadjuvant chemotherapy EJSO 38 (2012) 1218-1224

28. Postma EL, Koffijberg H, Verkooijen HM, Witkamp AJ, van den Bosch MA, van Hillegersberg R. Cost-Effectiveness of Radioguided Occult Lesion Localization (ROLL) Versus Wire-Guided Localization (WGL) in Breast Conserving Surgery for Nonpalpable Breast Cancer: Results from a Randomized Controlled Multicenter Trial./ Ann Surg Oncol. 2013 Feb 23. [Epub ahead of print]

29. Ocal K, Dag A, Turkmenoglu O, Gunay EC, Yucel E, Duce MN. Radioguided occult lesion localization versus wire-guided localization for non-palpable breast lesions: randomized controlled trial./ Clinics (Sao Paulo). 2011;66 (6):1003-7.

30. Sajid MS, Parampalli U, Haider Z, Bonomi R. Comparison of radioguided occult lesion localization (ROLL) and wire localization for non-palpable breast cancers: a meta-analysis./J Surg Oncol. 2012 Jun 15;105 (8):852-8. doi: 10.1002/jso.23016. Epub 2011 Dec 27.

31. Nava M., Catanuto G., Pennati A., Garganes G., Spano A. Conservative Mastectomies Aesth Plast Surg (2009) 33:681-686

32. Lanitis S, Tekkis PP, Sgourakis G, Dimopoulos N, Al Mufti R, Hadjiminas DJ. Comparison of skin-sparing mastectomy versus non-skin-sparing mastectomy for breast cancer: a meta-analysis of observational studies. Ann Surg. 2010 Apr;251 (4):632-9.

33. Patani N, Mokbel K. Oncological and aesthetic considerations of skin-sparing mastectomy. Breast Cancer Res Treat. 2008 Oct;111 (3):391-403.

34. L. Martin, J. M. O’Donoghue, K. Horgan, S. Thrush, R. Johnson, A. Gandhi, Acellular dermal matrix (ADM) assisted breast reconstruction procedures: Joint guidelines from the Association of Breast Surgery and the British Association of Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgeons EJSO/2013, 39: 425-429

35. Richardson H, Ma G. The Goldilocks mastectomy. Int J Surg. 2012;10 (9): 522-6.

36. Maurizio B. Nava, Umberto Cortinovis, Joseph Ottolenghi, Egidio Riggio, Angela Pennati, Giuseppe Catanuto, Marco Greco, Guidubaldo Querci della Rovere/ Skin-Reducing Mastectomy, Plast. Reconstr. Surg.118: 603, 2006

37. Colizzi L, Lazzeri D, Agostini T, Giannotti G, Ghilli M, Gandini D, Pantaloni M, Roncella M. Skin-reducing mastectomy: new refinements. J Plast Surg Hand Surg. 2010 Dec;44 (6):296-301.

38. S. J. Kronowitz Current Status of Implant-Based Breast Reconstruction in Patients Receiving Postmastectomy Radiation Therapy Plast. Reconstr. Surg. 130: 513e, 2012

39. S. J. Kronowitz, G. L. Robb Radiation Therapy and Breast Reconstruction: A Critical Review of the Literature Plast. Reconstr. Surg.124: 395, 2009

40. M. B. Nava, А. E. Pennati, L. Lozza, А. Spano, M. Zambetti, G. Catanuto. Outcome of Different Timings of Radiotherapy in Implant-Based Breast Reconstructions Plast. Reconstr. Surg.128: 353, 2011

41. P. G. Cordeiro, C. R. Albornoz, B. McCormick, C. A. Hudis, Q. Hu, А. Heerdt, E. Matros. What Is the Optimum Timing of Postmastectomy Radiotherapy in Two-Stage Prosthetic Reconstruction: Radiation to the Tissue Expander or Permanent Implant? Plast. Reconstr. Surg. 135: 1509, 2015.

42. Patrick C. W. Jr. / Breast tissue engineering/ Annu. Rev. Biomed. Eng. /2004. 6 P:109-130

43. Chan C. W., McCulley S. J., Macmillan R. D., / Autologous fat transfer – a review of the literature with a focus on breast cancer surgery / Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2008) 61, 1438-1448

44. LIPOMODELLING GUIDELINES FOR BREAST SURGERY Joint Guidelines from the Association of Breast Surgery, the British Association of Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgeons and the British Association of Aesthetic Plastic Surgeons

45. Coleman SR. Structural fat grafting Aesthet Surg J. 1998 Sep-Oct;18 (5):386, 388.

46. Gary H. Lyman, Armando E. Giuliano, Mark R. Somerfield et al. American Society of Clinical Oncology Guideline Recommendations for Sentinel Lymph Node Biopsy in Early-Stage Breast Cancer / J Clin Oncol 2005, 23:7703-7720.

47. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціа­лізованої) медичної допомоги. Рак молочної залози. Наказ МОЗ України №396 від 30.06.2015, http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20150630_0396.html

48. Guidelines of the AGO Breast Committee http://www.ago-online.de/en/guidelines-mamma/march-2016/