Акромегалия: редкое или своевременно не выявленное заболевание? Репродуктивные аспекты патологии

В статье освещены вопросы диагностики акромегалии согласно руководству Американской ассоциации клинических эндокринологов по обследованию и лечению пациентов с этой патологией (Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly, 2011). Учитывая, что репродуктивные нарушения могут быть первыми клиническими проявлениями акромегалии, врачи различных специальностей должны быть осведомлены о современных алгоритмах ее скрининга и диагностики, включая лабораторное тестирование.

Ключевые слова: акромегалия, пролактин, соматотропный гормон, инсулиноподобный фактор роста 1, бесплодие. 

Традиционно считается, что акромегалия является редким эндокринным заболеванием, о диагностике которого задумываются при появлении костных проявлений (в первую очередь изменений со стороны костей лицевого черепа и конечностей). Обследование пациентов, как правило, начинается с определения уровня соматотропного гормона (СТГ) (гормона роста). Однако достаточно ли этого для постановки диагноза? Должен ли помнить о данной патологии гинеколог?

Сегодня в мире одним из основных руководств по диагностике и лечению акромегалии являются рекомендации, разработанные специалистами Американского общества клинических эндокринологов (Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly, 2011) [1].

В данном документе указывается, что распространенность акромегалии составляет от 40 до 125 случаев, а заболеваемость – от трех до четырех новых случаев на 1 млн человек населения. По результатам целого ряда исследований, проведенных в последние годы, имеет место более высокая распространенность этой патологии. В частности, в одном из исследований, в котором на первичном этапе обследования пациентов с подозрением на акромегалию проводилось определение сывороточного уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), распространенность заболевания составила до 1034 случаев на 1 млн человек. Полученные данные свидетельствуют о существовании сегодня проблемы гиподиагностики акромегалии. С учетом многообразия клинической картины возникает необходимость широкого информирования врачей различных специальностей (не только эндокринологов) о ранних клинических проявлениях акромегалии и целесообразности проведения скрининговых лабораторных исследований с высокой диагностической чувствительностью на ранних стадиях заболевания. Это позволит своевременно выявить эту категорию больных и направить их для дальнейшего обследования и лечения в специализированные эндокринологические центры.

Критичной проблемой является позднее диагностирование акромегалии: в среднем проходит 7-10 лет от появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза, что приводит к снижению эффективности лечения основной патологии и коморбидных состояний, к тому же негативно сказывается на качестве жизни. Известно, что смертность больных акромегалией в 2-4 раза выше, чем в общей популяции: при отсутствии лечения около половины пациентов умирают в возрасте до 50 лет, в половине случаев – от сердечно-сосудистых событий. Своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют сократить смертность больных акромегалией в 2-5 раз. Средний возраст постановки диагноза – 40 лет; и мужчины, и женщины приблизительно одинаково часто болеют.

Актуальным является вопрос: какова же полная клиническая картина акромегалии и у каких специалистов пациенты наблюдаются в течение этих 7-10 лет?

Клиника акромегалии

Клинические проявления акромегалии возникают на фоне влияния длительной гиперсекреции СТГ и, как следствие, повышенных уровней ростовых факторов, прежде всего ИФР-1, воздействия опухолевой массы СТГ-секретирующей аденомы гипофиза на окружающие ткани и развивающегося гипопитуитаризма. У больных акромегалией наблюдается ряд нарушений со стороны различных органов и систем.

Нарушения со стороны репродуктивной системы

Именно расстройства репродуктивной сферы являются первыми клиническими проявлениями этого серьезного эндокринного заболевания. В руководстве на данном аспекте делается особый акцент, т.к. это определяет необходимость обращать внимание врачей на целесообразность исключения акромегалии у пациентов с подобными жалобами. Нарушения репродуктивной функции обусловлены развитием гипогонадотропного гипогонадизма в результате сдавливания гипофиза опухолевой массой и гиперпролактинемии. При этом сопутствующая гиперсекреция гормона роста и инсулинорезистентность усугубляют возникающие симптомы. У 70 % женщин детородного возраста нарушается менструальный цикл, возникает аменорея, бесплодие, у 45 % – развивается клиника гиперпролактинемии, гирсутный синдром, упорные проявления себореи. У мужчин в 50 % случаев возникает дефицит тестостерона, приводящий к нарушению потенции, вторичному бесплодию. Лакторея может быть связана с пролактиноподобным действием самого гормона роста и/или с гиперпролактинемией вследствие развития пролактиномы, что необходимо учитывать при оценке уровней пролактина у таких пациентов.

Астенический синдром

У больных акромегалией рано появляются усталость и слабость, которые зачастую либо расцениваются как результат возрастных изменений, либо связываются с другими причинами.

Выраженная потливость

Наблюдается в 60 % случаев, сопровождается неприятным запахом и является весьма характерным клиническим проявлением акромегалии, требующим особого внимания.

Головная боль

Отмечается у половины пациентов и связана с воздействием опухолевой массы на окружающие ткани. Локализуется в лобно-височной зоне, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок, имеет разную интенсивность, часто выраженная, изнуряющая.

Нарушения зрения

Включают снижение остроты зрения, дефекты поля зрения, атрофию зрительного нерва; могут развиваться офтальмоплегии, птоз, иногда односторонний экзофтальм.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы

В первую очередь развивается артериальная гипертензия (в 40 % случаев), различные кардио­миопатии, которые диагностируются практически у каждого второго пациента (кардиомегалия и бивентрикулярная гипертрофия миокарда), нарушения сердечного ритма, ишемическая болезнь сердца.

Эндокринопатии

• Расстройства углеводного обмена: от нарушения толерантности к глюкозе (у 46 % пациентов с акромегалией) до сахарного диабета (СД) 2-го типа (56 %), который характеризуется инсулинозависимостью; при этом развивающаяся резистентность приводит к необходимости назначения более высоких доз препаратов.
• Увеличение объема щитовидной железы как одно из проявлений висцеромегалии.
• Наличие узлов в щитовидной железе с нарушением функции и без таковой: узлы были выявлены у 73 % пациентов с помощью УЗИ в одном исследовании и у 87 % больных при пальпации в другом.
• Центральный гипотиреоз с соответствующей клиникой, которая может маскировать проявления акромегалии.
• Вторичный гиперпаратиреоз с клиникой нефролитиаза: развивается в 10-12 % случаев, характеризуется упорным, рецидивирующим течением, приводящим к необходимости повторных удалений камней.

Неврологические нарушения

Характерными проявлениями акромегалии являются синдром карпального канала (результат отека срединного нерва в запястье, описывается у 64 % пациентов и является одной из частых причин инвалидности и дискомфорта) и проксимальные миопатии. В результате воздействия опухолевой массы развивается клиника внутричерепной гипертензии, парезов черепно-мозговых нервов. У части больных отмечается снижение рефлексов, болевой и тактильной чувствительности.

Артропатии

Приблизительно 75 % пациентов жалуются на суставную боль различной интенсивности, деформацию суставов.

Разрастание мягких и костных тканей

Это наиболее известные проявления, однако возникают они достаточно поздно. Лишь в небольшом количестве случаев, как указывается в руководстве, заболевание манифестирует этими признаками. Классические изменения черт лица, увеличение размера кистей и стоп, изменения со стороны челюсти с расширением промежутков между зубами и формированием неправильного прикуса. Отмечается макроглоссия, меняется тембр голоса.

Нарушения минеральной плотности костей

Изменения могут быть в сторону как ее повышения, так и понижения с соответствующей клиникой – частые (у 58 % пациентов) патологические переломы, боль в костях, что обусловлено снижением уровня половых гормонов.

Новообразования

Отмечено, что у лиц с акромегалией часто выявляются полипы толстого кишечника. Учитывая, что данная клиническая проблема весьма актуальна, специалистам, занимающимся этой патологией, необходимо знать о том, что она может быть одним из проявлений акромегалии.

Синдром апноэ во сне

Присутствует примерно у 70 % пациентов с акромегалией и практически у всех (> 90 % случаев) страдающих от храпа; является одной из причин фатальных сердечно-сосудистых событий.

Психологические изменения

У больных отмечаются нарушения самооценки, межличностных отношений, социальная изоляция, тревога.

Диагностика акромегалии

Залогом своевременной диагностики акромегалии является формирование контингента пациентов, требующих обследования. При этом из-за широты клинических проявлений заболевания является очень обширным перечень специальностей врачей, которые могут наблюдать больных с данной патологией. Важно вовремя заподозрить заболевание и после предварительной диагностики направить этого пациента для уточнения диагноза и лечения к эндокринологу. Существуют доступные и весьма чувствительные лабораторные тесты, позволяющие рано выявить и с помощью биохимического анализа поставить диагноз акромегалии. Основными маркерами, рекомендованными в руководстве для первичного обследования и постановки диагноза акромегалии, являются:

• определение уровня ИФР-1;
• измерение концентраций СТГ;
• пероральный тест с нагрузкой глюкозой (75 г), при проведении которого подавляется секреция СТГ.

Традиционно обследование пациентов с подозрением на акромегалию начинают с определения уровня СТГ, однако на сегодняшний день первым и наиболее чувствительным тестом признано определение уровня ИФР-1. Концентрация сывороточного ИФР-1 служит интегрированным маркером состояния секреции СТГ за предыдущие сутки. Кроме того, уровень ИФР-1 не подвержен выраженным циркадным изменениям по сравнению с ритмом СТГ. Поэтому для первичного скрининга достаточно определения уровня ИФР-1 в одном образце в любое время дня – это удобно и для пациента, и для врача. При обследовании больных необходимо придерживаться правила тестирования в одной лаборатории с возможностью оценки не только уровня, но и динамики его изменений; референтные пределы ИФР-1 должны быть распределены с учетом возраста и пола.

В целом уровни СТГ и ИФР-1 тесно коррелируют друг с другом у лиц с акромегалией: имеет место линейная зависимость между показателями СТГ и ИФР-1 при СТГ < 20 нг/мл; при концентрации СТГ > 40 нг/мл уровень ИФР-1 выходит на плато. Однако различные значения СТГ и ИФР-1 могут наблюдаться в 30 % случаев, что диагностируют практически у каждого третьего пациента. Согласно клиническому руководству, наиболее распространенным расхождением является повышенный уровень ИФР-1 и нормальный уровень СТГ, и это, как полагают, наиболее часто наблюдается на ранних стадиях заболевания. Именно поэтому в исследовании, которое базировалось на первоначальном определении уровня ИФР-1, распространенность данной патологии наиболее высокая.

При направлении пациента на обследование или уже на этапе интерпретации полученных результатов теста на ИФР-1 необходимо учитывать определенные факторы, влияющие на его уровень. Ложноположительные результаты можно получить при беременности, тиреотоксикозе; ложноотрицательные – при системных заболеваниях, катаболических состояниях, печеночной или почечной недостаточности, дефиците питания и СД. Поэтому у лиц с плохо контролируемым диабетом нормальные уровни ИФР-1 следует интерпретировать с большой осторожностью, их необходимо повторно оценивать после улучшения гликемического профиля. Это касается и женщин, принимающих эстрогенсодержащие средства. Поэтому при получении нормальных уровней ИФР-1 и наличии сведений о приеме этих препаратов необходимо повторно выполнить тестирование в условиях их отмены.

Определение уровня СТГ является традиционным и широко применяемым методом для оценки соматотропной функции гипофиза. Вместе с тем известно, что секреция данного гормона подвержена значительным колебаниям в течение дня и зависит от многих факторов. К увеличению секреции, т.е. к возможным ложноположительным результатам, приводят любые физические нагрузки, стресс, сон, болевой синдром, прием пищи, некоторые заболевания (хроническая патология печени, СД, анорексия). Поэтому интерпретировать повышенные уровни СТГ необходимо с учетом возможного влияния этих факторов. С другой стороны, короткий период полураспада (20 мин) способствует быстрому удалению СТГ из кровеносного русла, снижению его уровня и получению нормальных показателей при наличии патологии. В руководстве рекомендуется определять концентрацию СТГ каждые 30 мин в течение 3 ч, и получение по меньшей мере одного результата < 1 нг/мл может свидетельствовать о нормальной секреторной активности гипофиза. Безусловно, это крайне обременительно как для пациента, так и для врача. В то же время наиболее критичными являются ложноотрицательные результаты, которые могут подтолкнуть к исключению данной патологии.

Подавление секреции СТГ в пероральном тесте с нагрузкой 75 г глюкозы считается золотым стандартом для постановки диагноза акромегалии. Уровень СТГ определяется в начале исследования, а затем каждые 30 мин в течение 2 ч (в общей сложности до 120 мин) после приема 75 г глюкозы. Неспособность подавить секрецию СТГ до < 1 нг/мл после введения глюкозы является диагностическим критерием акромегалии. На сегодняшний день обсуждается рекомендация ввести как порог отсечки уровень в 0,4 нг/мл, учитывая, что в нескольких исследованиях (Dimaraki et al.) было выявлено наличие у 50 % пациентов с акромегалией концентрации СТГ < 1 нг/мл при повышенном уровне ИФР-1. Однако диагноз акромегалии может быть исключен при СТГ < 1 нг/мл и нормальных уровнях ИФР-1. При этом данный тест имеет свои ограничения в применении у пациентов с СД.

Выводы

Акромегалия является клиническим синдромом, который в зависимости от стадии прогрессирования может не иметь четких диагностических признаков. Руководство регламентирует необходимость заподозрить этот диагноз у пациентов при наличии двух или более из следующих клинических состояний:

• впервые диагностированный СД;
• диффузная боль в суставах;
• впервые выявленная или резистентная к проводимому лечению артериальная гипертензия;
• заболевания сердца, включая бивентрикулярную гипертрофию, систолическую и диастолическую дисфункцию;
• повышенная утомляемость;
• головная боль;
• кистевой туннельный синдром;
• синдром апноэ во сне;
• усиленное потоотделение;
• снижение остроты зрения;
• полипы толстой кишки;
• развитие неправильного прикуса.

Кроме того, нарушения в репродуктивной сфере могут быть первыми проявлениями акромегалии. Это определяет целесообразность соответствующего обследования лиц с подобными нарушениями. Именно поэтому в руководстве по диагностике и лечению синдрома поликистоза яичников Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline (2013) [2] акромегалия указана как одна из патологий, которую необходимо исключить при постановке этого диагноза.

Алгоритм лабораторного обследования для ранней диагностики акромегалии включает определение уровней ИФР-1, СТГ и проведение пер­орального теста с нагрузкой глюкозой для оценки подавления уровня СТГ. Измерение концентрации сывороточного ИФР-1 является наиболее оптимальным методом интегрированной оценки секреции СТГ. Данный тест рекомендован для первичного скрининга среди пациентов с подозрением на акромегалию, диагностики и мониторинга эффективности лечения. Повышенные концентрации ИФР-1, базальный уровень СТГ > 0,4 нг/мл и неспособность подавить секрецию СТГ < 1 нг/мл (0,4 нг/мл как предлагаемый порог отсечки при условии, что диагностируются повышенные уровни ИФР-1) в тесте нагрузки глюкозой являются основанием для постановки биохимического диагноза акромегалии. На этапе предварительного обследования больных с перечисленной выше клиникой врачу (не эндокринологу) достаточно определить у них только уровень ИФР-1 (этот тест наиболее чувствителен на ранних стадиях заболевания). При выявлении повышенных концентраций ИФР-1пациента следует направить в специализированный эндокринологический центр для дальнейшего обследования. После биохимического анализа на акромегалию проводится топическая диагностика опухоли (МРТ гипофиза с/без контрастирования, возможна компьютерная томография при наличии противопоказаний к МРТ) и дополнительные лабораторные исследования гормонального статуса, в частности определение уровня пролактина для выбора дальнейшей тактики ведения больного.

Список использованной литературы

1. Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly – 2011 Update, American Association of clinical endocrinologists, AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract, 2011.

2. Legro R. S., Arslanian S. A., Ehrmann D. A. et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. Published online October 24, 2013 doi: 10.1210/jc.2013-2350.

Акромегалія: рідкісне чи своєчасно не виявлене захворювання? Репродуктивні аспекти патології

О. В. Рикова

У статті висвітлено питання діагностики акромегалії згідно з керівництвом Американської асоціації клінічних ендокринологів з обстеження та лікування пацієнтів з цією патологією (Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly, 2011). Враховуючи, що репродуктивні порушення можуть бути першими клінічними проявами акромегалії, фахівці різних спеціальностей повинні бути обізнані щодо сучасних алгоритмів її скринінгу та діагностики, включаючи лабораторне тестування.

Ключові слова: акромегалія, пролактин, соматотропний гормон, інсуліноподібний фактор росту 1, безпліддя.

Acromegaly: rare or failed to detect disease? Reproductive aspects of pathology

O. V. Rykova

The article highlights the issues of diagnosis of acromegaly in accordance with the recommendations of the American association of clinical endocrinologists – Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly (2011). Given that the reproductive disorders may be the first clinical manifestations of acromegaly, physicians should be aware of the current algorithms for its screening and diagnosis, including laboratory tests.

Keywords: acromegaly, prolactin, growth hormone, insulin-like growth factor 1, infertility.