Планирование семьи в аспекте демографической ситуации в государстве

Под таким названием 9-10 июня 2016 г. в Киеве состоялась международная научно-практическая конференция. Мероприятие организовано Национальной академией медицинских наук Украины, Министерством здравоохранения Украины, ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», Ассоциацией акушеров-гинекологов Украины, Ассоциацией гинекологов-эндокринологов Украины. Участники конференции обсудили актуальные вопросы репродуктивного здоровья женщин, междисциплинарные аспекты диа­гностики и лечения гинекологической патологии. Представляем вашему вниманию первую часть обзора.

Доклад О. А. Ефименко, к.мед.н., отделение эндокринной гинекологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», был посвящен вопросам коррекции дисгормональных нарушений при доброкачественных заболеваниях молочных желез.

К группе доброкачественных заболеваний молочной железы (ДЗМЖ) относятся доброкачественные новообразования, дисплазии (включая фиброзно-кистозную мастопатию [ФКМ]), ряд других нозологий (например мастодиния, галакторея, не связанная с родами), а также мастодиния психогенная.

Мастодиния не является патологией, угрожающей жизни, однако при длительном течении и отсутствии лечения может привести к серьезным изменениям в молочной железе (МЖ), которые в конечном итоге реализуются в пролиферативные доброкачественные заболевания или рак. Проявлениями мастодинии являются боль и функциональные изменения, которые, как правило, носят циклический характер.

Мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь МЖ) проявляется в двух формах: диффузной и узловой. Степень выраженности диффузной мастопатии определяется условно по соотношению соединительнотканного, железистого компонентов и жировой ткани. ФКМ представляет собой дисгормональную гиперплазию МЖ, объективные изменения выявляются как при пальпации, так и при ультразвуковом и рентгенологическом исследовании.

У женщин репродуктивного возраста эпителий МЖ подвергается циклической клеточной пролиферации и апоптозу, которые являются вторичными по отношению к циклической функции яичников.

В первой фазе менструального цикла на МЖ оказывают влияние преимущественно эстрогены, которые стимулируют пролиферацию эпителия протоков и долек, их васкуляризацию, способствуют гидратации соединительной ткани, обладают пролактинстимулирующим действием. При дисбалансе гормонов возникают гиперплазия эпителия, отек и гипертрофия внутридольковой соединительной ткани.

Преимущественное влияние прогестерона происходит во второй фазе менструального цикла. Оно проявляется в дифференцировке долькового и протокового эпителия, уменьшении количества эстрогенных рецепторов, активации ферментов 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и сульфотрансферазы, увеличении объема долек и паренхимы. Нарушение гормонального равновесия приводит к гиперплазии эпителия, повышению проницаемости капилляров, отеку.

Докладчик отметила, что выраженным протективным эффектом на ткань МЖ обладает хорио­нический гонадотропин. Он оказывает прямое ингибирующее действие на эпителий, вызывая подавление пролиферации клеток, и опосредованное действие: способствует активации синтеза ингибина тканью МЖ, который в свою очередь также влияет на пролиферацию клеток. Таким образом, естественным фактором профилактики ДЗМЖ и рака является нормально протекающая беременность.

О. А. Ефименко обратила внимание слушателей на то, что МЖ имеет свойство локального гормоногенеза, и не всегда сывороточные уровни гормонов коррелируют с их концентрацией в тканях железы.

Различные дисгормональные состояния вызывают изменения в МЖ. Гиперандрогения (синдром поликистоза яичников) сопровождается ФКМ в 32-85 % случаев в связи с ановуляцией и недостаточностью второй фазы менструального цикла. Вследствие гиперпролактинемии происходит активный рост эпителиальных клеток МЖ, повышается чувствительность и увеличивается количество рецепторов к эстрогенам. Гиперпродукция гормонов надпочечников индуцирует рост эпителиальных клеток и протоков МЖ, увеличение количества рецепторов к пролактину. При гипотиреозе (часто одновременно с гиперпролактинемией) повышается риск ФКМ более чем в 3 раза.

Основной мишенью терапевтического воздействия для коррекции дисгормональных нарушений является гормон пролактин.

Влияние пролактина на МЖ заключается в:

• ускорении развития пролиферативных процессов;
• усилении васкуляризации;
• задержке жидкости в междольковой соединительной ткани;
• стимуляции секреторных процессов в протоках и альвеолах;
• увеличении количества рецепторов к эстрогенам в ткани МЖ.

Схема 1. Тактика лечения мастодинии

 

Схема 1. Тактика лечения мастодинии

В большинстве случаев ДЗМЖ является гормонально зависимой патологией, и лечение, а также профилактику рака МЖ следует начинать с терапии основного эндокринного заболевания. В случае гиперпролактинемии или нормопролактинемической галактореи, в т.ч. и при планировании беременности, в современных условиях необходимо использовать агонисты дофамина.

При мастодинии врачебная тактика зависит от периодичности появления боли (схема 1).

В повседневной практике лечение мастодинии/мастопатии следует начинать с хорошо изученных фитопрепаратов, обладающих допаминергичес­ким действием, – Мастодинона^®, Циклодинона^®.

Доказательства пролактин-ингибирующего допаминергического действия Мастодинона in vitro/vivo получены в исследовании W. Wuttke et al. (1991-1999). Установлена рецептор-связывающая и ингибирующая активность этого препарата в отношении пролактина. Выделенные из экстракта BNO 1095 бициклические дитерпены обладают способностью снижать выделение пролактина лактотропными клетками.

О. А. Ефименко отметила, что для всех препаратов, производимых компанией Bionorica SE, накоплена обширная доказательная база рандомизированных клинических исследований их эффективности и безопасности. Так, в двойном слепом сравнительном с плацебо и активным контролем исследовании (Kubista E., 1986) продемонстрирована терапевтическая эффективность Мастодинона при циклической мастодинии.

В двойных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных в соответствии со стандартами GCP (Wuttke W., Halaska M., 1997-1999), подтверждено пролактин-ингибирующее действие препаратов Мастодинон и Циклодинон и их эффективность при масталгии.

Крупномасштабные открытые и постмаркетинговые исследования с участием 4935 пациентов (1986-1999), проведенные в Германии, продемонстрировали значительное улучшение состояния лиц с предменструальным синдромом (ПМС) на фоне применения Мастодинона. I. Gerhard, C. Gorkow (1998) в открытом плацебо-­контролируемом двойном слепом исследовании была оценена возможность терапевтического применения этого препарата для лечения женщин с бесплодием.

Отечественными постмаркетинговыми исследованиями с участием 4215 пациентов (1998-2006) подтверждены высокая эффективность и безопасность препаратов Мастодинон и Циклодинон при лечении мастопатии, масталгии, ПМС и нарушений менструального цикла, связанных с недостаточностью желтого тела, а также способность восстанавливать гормональное равновесие.

Подводя итог своего выступления, О. А. Ефименко отметила, что основой лечения ДЗМЖ является купирование дисгормональных нарушений как в репродуктивной системе, так и в организме в целом. Для коррекции гормонального гомеостаза применяются и гормональные (КОК, гестагены), и негормональные методы (Мастодинон, Циклодинон). При этом следует помнить, что залогом успешной профилактики ДЗМЖ является здоровый образ жизни и своевременное обследование.

С докладом «Гиперпролактинемия и ее последствия: современные представления» выступила доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1 НМАПО имени П. Л. Шупика, руководитель цикла «Эндокринология в акушерстве и гинекологии», к.мед.н. Г. Ф. Рощина.

Пролактин осуществляет в организме более 80 различных биологических эффектов и более 300 биологических функций. Этот гормон участвует в формировании адаптационных и стрессовых ответов, повышает устойчивость организма к стрессу в 3,7 раза. Он также необходим для формирования долгосрочной памяти, участвует в становлении материнского инстинкта, регуляции смены сна и бодрствования. В центральной нервной системе пролактин об­условливает электрическую активность нейронов вентромедиального гипоталамуса, обеспечивает постоянство состава ликвора, оказывает митогенное действие на астроциты.

Вследствие влияния пролактина на репродуктивную систему женщин блокируется положительная обратная связь – влияние эстрадиола на секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ). Конкурентно связываясь с рецепторами гонадотропинов в яичниках, пролактин вызывает изменение стероидогенеза в них; ингибирует высвобождение ГнРГ, что приводит к изменению продукции гонадотропинов.

Пролактин формирует либидо, обеспечивает оргазм и является индикатором сексуального удовлетворения; на последних сроках беременности этот гормон участвует в формировании легочного сурфактанта у плода, угнетает децидуальный релаксин и моделирует сократительную активность матки к родам.

Клинически со стороны репродуктивной сферы гиперпролактинемия проявляется у женщин в форме нарушений менструального цикла (недостаточность лютеиновой фазы [НЛФ], ановуляция, олигоменорея, аменорея), фригидности, бесплодия; умужчин – в виде нарушения сперматогенеза, олигоспермии, снижения полового влечения, импотенции, бесплодия.

Общесоматические признаки гиперпролактинемии одинаковы и у женщин, и у мужчин: депрессия, психоэмоциональная лабильность, головная боль, головокружения, повышение артериального давления, нейроциркуляторная дистония, отечность.

Г. Ф. Рощина представила результаты исследования, проведенного на кафедре акушерства и гинекологии № 1 НМАПО имени П. Л. Шупика, целью которого было изучение эффективности препаратов Мастодинон и Циклодинон в коррекции идиопатической (латентной, функциональной) гиперпролактинемии. Участники исследования были разделены на три группы. Первую группу составляли пациентки (n = 36) с циклической масталгией/мастодинией в сочетании с НЛФ, вторую – женщины (n = 38), страдающие ПМС с проявлениями масталгии, третью – лица (n = 24) с синдромом нейролептической (фармакологической) гиперпролактинемии. В контрольную группу вошли 28 здоровых женщин репродуктивного возраста.

Синдром нейролептической гиперпролактинемии – это распространенный побочный эффект антипсихотических препаратов. Он развивается вследствие блокады D₂-рецепторов в тубероинфундибулярной зоне центральной нервной системы, что приводит к снижению синтеза дофамина в гипоталамусе. В результате этих процессов происходит повышенная секреция пролактина в лактотрофах гипофиза.

В качестве препаратов для коррекции гиперпролактинемии применяли Мастодинон и Циклодинон. Параллельно назначали антидепрессанты.

Фитопрепараты были выбраны для лечения, поскольку их основной компонент BNO 1095 имеет значительно более широкий спектр действия, чем синтетические ингибиторы пролактина.

Действие Мастодинона и Циклодинона направлено на:

1. Устранение гиперпролактинемии:

• допаминергическое действие на клетки аденогипофиза;
• при умеренной гиперпролактинемии (до 800 мМЕ/л) эффект сопоставим с синтетическими ингибиторами секреции пролактина.

2. Устранение явлений относительного эстрогенного доминирования:

• нормализация соотношения эстрогены/про­гестерон за счет повышения продукции прогестерона во второй фазе менструального цикла;
• прямое стимулирующее воздействие на эстрогенные β-рецепторы.

3. Нивелирование воздействия хронического стресса как причинного фактора:

• слабое стимулирующее действие по отношению к рецепторам β-эндорфина;
• снижение уровня перцепции хронического стресса сопоставимо с флуоксетинином;
• устранение метаболических нарушений, индуцированных стрессом.

После 3-месячного курса лечения наблюдалось значительное снижение степени выраженности клинических симптомов у пациенток первой и второй групп. У больных третьей группы на фоне применения Мастодинона в течение 3 мес проявления масталгии и мастодинии сохранялись, в связи с чем к терапии был добавлен Циклодинон. Сочетанное применение двух препаратов значительно повысило эффективность лечения.

На основании полученных результатов авторами исследования сделаны следующие выводы:

1. Пациентки с идиопатической гиперпролактинемией (циклическая масталгия в сочетании с НЛФ и ПМС с проявлениями масталгии) адекватно и достаточно быстро реагируют на лечение Мастодиноном в течение 3 мес. Происходит нормализация уровней пролактина, устраняется клиническая соматовегетативная симптоматика.

2. Пациентки с синдромом нейролептической гиперпролактинемии нуждаются в консультации гинеколога и медикаментозной коррекции гиперпролактинемии, что является патогенетически обоснованным.

3. Купирование гиперпролактинемии позволяет добиться более быстрого улучшения клинических проявлений основного заболевания и позволяет снижать дозы антидепрессантов.

Заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 2 Винницкого национального медицинского университета имени Н. И. Пирогова, д.мед.н., профессор О. В. Булавенко представила доклад «Оптимизация методов коррекции стресс-индуцированной недостаточности лютеиновой фазы у женщин раннего и активного репродуктивного возраста».

НЛФ – одна из распространенных репродуктивных проблем, связанная с нарушением функции яичников. Основные проявления НЛФ – дефицит прогестерона, укорочение лютеиновой фазы < 11 дней, хронологическое несоответствие эндометрия фазе цикла.

Причин, которые приводят к НЛФ, много: гиперпролактинемия, гипотериоз, гиповитаминоз D, гиперандрогения, стресс, хронический эндометрит, оофорит, эндометриоз, синдром оперированного яичника, индуцированные овуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий. При отсутствии коррекции НЛФ может развиться разнообразная патология: аномальные маточные кровотечения, синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула (LUF-синдром), гиперпластические процессы эндометрия, невынашивание беременности, бесплодие.

На сегодняшний день в практике используется много тестов для постановки диагноза НЛФ. Наиболее простыми являются следующие клинические обследования:

• 2-3-кратное определение уровней прогестерона в среднюю лютеиновую фазу менструального цикла;
• соотношение уровней прогестерона в 1-ю и 2-ю фазы менструального цикла (должно превышать в 10 раз);
• соотношение прогестерона и эстрадиола в среднюю лютеиновую фазу цикла;
• разница базальной температуры (разница между самым низким значением в 1-ю фазу и самым высоким во 2-ю должна составлять > 0,4 °С); чаще рассматривается как свидетельство овуляции;
• исследование реологических свойств цервикальной слизи.

Основные признаки НЛФ при допплерометрическом исследовании:

• в фолликулярную фазу: высокий индекс резистентности накануне овуляции (0,52-0,56), недостаточное повышение скорости кровотока в стенке преовуляторного фолликула (< 12 см/с);
• в лютеиновую фазу: высокий индекс резистентности в среднюю лютеиновую фазу (0,56-0,60); недостаточная васкуляризация желтого тела (< 60 % окружности).

Особенности кровотока в артериях матки при НЛФ: повышение индекса пульсации и индекса резистентности во всех ветвях маточных артерий; ослабление или отсутствие кровотока в спиральных артериях.

Для эндометрия при НЛФ характерны следующие морфологические особенности: гетерогенность изменений поверхностного маточного эпителия (дисхроноз эпителия), железистого аппарата (отсутствие секреции и сужение просвета желез), стромально-сосудистого компонента (недоразвитость «клубочков», отсутствие спиральных сосудов).

На фоне морфологических изменений в эндометрии происходят определенные иммунно-­гистохимические расстройства: дисбаланс рецепторной активности эндометрия (неравномерность экспрессии эстрогенных и прогестероновых рецепторов на фоне выраженной недостаточности рецепторов к прогестерону в железах и строме); увеличение количества и диффузное распространение в строме и железах антиангиогенных факторов.

Этиопатогенетические варианты НЛФ:

• первичная (физиологическая):
  • – возраст > 35 и < 18 лет;
  • – чрезмерные физические нагрузки;
  • – у здоровых женщин репродуктивного возраста не более 2-3 циклов в год;
• вторичная (патологическая) на фоне пяти «Г»:
  • – гиперпролактинемии;
  • – гипотиреоза;
  • – гиповитаминоза D₃;
  • – гиперандрогении (овуляторная форма поликистоза яичников);
  • – гипергонадотропной овариальной дисфункции (воспалительные заболевания половых органов).

В современных условиях стресс-инду­цированные состояния занимают ведущее место в жизни женщины. Репродуктивная система не принимает непосредственного участия в адаптации к стрессу. Однако для обеспечения достаточным кровотоком и энергией жизненно важных органов и систем временно снижается или приостанавливается ее функция.

Схема 2. Патогенез НЛФ на фоне гиперпролактинемии

 

Схема 2. Патогенез НЛФ на фоне гиперпролактинемии

Прямой угнетающий эффект стресса на репродуктивную систему осуществляется посредством взаимодействия стрессовых и репродуктивных гормонов. Кортикотропный рилизинг-гормон подавляет частоту и амплитуду пульсирующей секреции ГнРГ; β-эндорфин – секрецию ГнРГ; кортизол подавляет секрецию ГнРГ, ЛГ, биосинтез эстрадиола и прогестерона яичниками, снижает активность эстрадиола, восприимчивость органов-­мишеней к эстрадиолу.

Гиперпролактинемия, возникающая на фоне стресса, приводит к снижению синтеза и высвобождения ГнРГ, в результате чего происходит целый ряд изменений (схема 2).

Клинические проявления стресс-инду­ци­ро­ванной гиперпролактинемии у женщин репродуктивного возраста:

• нарушение овариально-менструального цикла: НЛФ, ановуляция;
• бесплодие;
• невынашивание беременности;
• тяжелое течение ПМС, климактерического синдрома;
• мастодиния;
• галакторея.

В основе восстановления репродуктивной функции у женщин со стресс-индуцированной гиперпролактинемией лежит устранение этио­патогенетического фактора – стресса. С этой целью проводится коррекция гормональных нарушений: снижение уровня пролактина и повышение – прогестерона.

Для этого в клинической практике на протяжении многих лет успешно применяются препараты, содержащие экстракт Agnus Castus, такие как Циклодинон. Способность Циклодинона эффективно снижать повышенную секрецию пролактина обусловлена его стимулирующим влиянием на дофаминовые рецепторы аденогипофиза. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на фоне трехмесячного приема препарата на основе экстракта Agnus Castus (Milewicz A. et al., 1993) выявлено достоверное снижение гиперпролактинемии одновременно с повышением уровня прогестерона и увеличением вдвое продолжительности лютеиновой фазы менструального цикла.

Терапевтическая эффективность применения препарата Циклодинон у пациенток с недостаточностью функции желтого тела и гиперпролактин­емией наряду с клиническим улучшением (восстановление ритма менструации) была подтверждена данными эхографического мониторинга (УЗ-признаки произошедшей овуляции, наличие полноценных желтых тел), а также повышением уровней прогестерона на 20-21 день цикла (Сметник В. П. и соавт., 2009). Согласно результатам этого исследования, при относительной функцио­нальной гиперпролактинемии (600-700 мМЕ/л) пролактинингибирующий эффект Циклодинона может достигать ста процентов. При более высоких уровнях пролактина (800-1000 мМЕ/л) для достижения такого же результата необходимо назначение препарата в более высоких дозах и/или увеличение продолжительности терапии.

Докладчик представила схемы коррекции НЛФ на фоне стрессиндуцированной гиперпролактин­емии у женщин активного репродуктивного возраста (3-6 мес):

• рациональная психотерапия;
• производные γ-аминомасляной кислоты – 250 мг 3 раза в день;
• препараты магния – 300 мг 1 раз в день;
• Циклодинон – 40 капель утром;
• дидрогестерон – 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла.

Схема 3. Алгоритм коррекции стресс-индуцированной НЛФ

 

Схема 3. Алгоритм коррекции стресс-индуцированной НЛФ

Циклодинон может рассматриваться в качестве альтернативы другим стимуляторам дофаминовых рецепторов при их непереносимости у пациенток с относительной гиперпролактинемией неопухолевого генеза.

Алгоритм коррекции стресс-индуцированной НЛФ представлен на схеме 3.

Резюмируя доклад, О. В. Булавенко сделала следующие выводы.

1. Хронический стресс оказывает влияние на репродуктивную систему женщин и усугубляет клиническое течение НЛФ, поддерживая каскад патологических реакций, что требует углубленного и системного подхода к диагностике и лечению рассматриваемой патологии.

2. Гиперпролактинемия является одним из основных патогенетических звеньев гормонального дисбаланса при ответе организма на патологический стрессовый фактор.

3. Включение комплексных растительных препаратов (Циклодинон) в схемы лечения стресс-индуцированной гиперпролактинемии и НЛФ позволяет значительно повысить эффективность терапии за счет более выраженной нормализации уровня пролактина, эстроген/прогестеронового баланса (устранение эстрогенной доминанты), удлинения лютеиновой фазы и нормализации толщины эндометрия.

Подготовила Виктория Лисица