Терапевтическая поддержка и профилактика медикаментозных повреждений гепатобилиарной системы

Рассмотрена проблема патологии гепатобилиарной системы в современных условиях экологической и лекарственной интоксикации. Описаны возможности и эффективные методы терапевтической поддержки и коррекции медикаментозно-индуцированной дисфункции печени, включающие прием фитогепатопротекторов.

Ключевые слова: гепатобилиарная система, фитогепатопротекторы, эссенциальные фосфолипиды, расторопша, силимарин.

Согласно данным ВОЗ, в мире насчитывается более 2 млрд человек, страдающих заболеваниями печени [1, 10]. Специалисты отмечают тенденцию к повышению частоты патологии гепатобилиарной системы у молодых женщин, в 4-7 раз превышающую таковую у мужчин [3, 12].

В эпоху лекарственной экспансии и полипрагмазии организм человека в течение жизни сталкивается с целым рядом химических агентов, наиболее часто являющихся представителями таких групп, как гормональные контрацептивы, антибактериальные препараты, нестероидные противовоспалительные средства. Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, следует отметить, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения этого органа. К «абсолютно медикаментозным», влияющим на печеночную клетку средствам необходимо прибавить и влияние факторов внешней среды. Среди них можно выделить следующие [11, 14, 16-18, 21].

• Курение, которое приводит к снижению активности цитохрома Р₄₅₀ и провоцирует оксидативный стресс, что способствует превращению эстрогенов в метаболиты, обладающие канцерогенным действием на ткани матки, молочных желез и яичников.
• Инсектициды – токсические соединения, которые могут поступать в организм с пищей или ингаляционно при их использовании в быту. Попадая в организм, они блокируют активность ферментов системы цитохрома Р₄₅₀.
• Фталаты – токсические соединения, которые обнаруживаются во всех пластмассовых изделиях и полимерных средствах для домашнего обихода (целлофан, пленка для упаковки продуктов, полиэтиленовые пакеты, освежители воздуха, полироли, краски, лаки и т.д.), способны взаимодействовать с эстрогенными рецепторами и активизировать их, маскируя таким образом действие самих эстрогенов.
• Прием гормональных контрацептивов или женских половых гормонов с лечебной целью. Профилактика нежелательных эффектов гормональных препаратов на гепатобилиарную систему основана на выявлении противопоказаний к приему эстрогенов и прогестинов, лабораторно-инструментальном обследовании пациенток, сведении к минимуму назначаемых одновременно гепатотропных и исключении гепатотоксических ксенобиотиков.
• Употребление пищевых продуктов, содержащих дополнительные компоненты – стабилизаторы, гормональные или антибактериальные вещества. Поступая в организм женщины, они всасываются из желудочно-кишечного тракта и конкурентно взаимодействуют с гормональными рецепторами матки, молочных желез и яичников.
• Избыточная масса тела, ожирение, способствующее накоплению женских половых гормонов в организме. Причина этого заключается в том, что жировая клетчатка содержит в большом количестве фермент ароматазу (CYP19), который превращает мужские половые гормоны, образующиеся в надпочечниках, в эстрогены.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта.
• Стрессы, гиподинамия. Известно, что физические нагрузки стимулируют 2-гидроксилирование и детоксикацию эстрогенов.
• Дефицит нутриентов, также нарушающий метаболизм эстрогенов. Это связано с тем, что многие витамины и минералы являются кофакторами ферментов, которые принимают участие в процессах превращения эстрогенов (β-каротин – провитамин А, фолиевая кислота, селен).

Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии ряда лекарственных препаратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени – одна из важнейших проблем гепатологии.

Выделяют три основных механизма медикаментозного поражения печени [3, 7, 11]:

• прямое токсическое действие препарата на клетки печени;
• токсическое влияние метаболитов лекарственных средств;
• иммуноаллергические поражения печени.

Прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко вследствие ужесточения контроля за побочными реакциями лекарственных средств. Токсическое влияние метаболитов медикаментов можно представить в следующей последовательности: первая фаза – метаболизм препаратов, вторая фаза – биотрансформация лекарственных метаболитов, экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой. В первую фазу основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов – гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С-редуктаза, цитохром Р₄₅₀. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации. Система гемопротеинов Р₄₅₀, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, отвечает за метаболизм лекарств. При этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицированы по меньшей мере 50 изоферментов системы Р₄₅₀, однако нет сомнений, что на самом деле их насчитывается еще больше. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P_450-I, P_450-II, P_450-III [4, 19].

Повышение содержания ферментов системы цитохрома Р₄₅₀ в результате индукции приводит к увеличению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм лекарственного средства с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез Р_450-II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола. Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р_450-II-Е1. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства [12, 24, 28].

Во вторую фазу механизм биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие ее ферменты неспеци­фичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или мочой. Способ экскреции определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде. Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции. В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р₄₅₀. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р₄₅₀, индукция которых может привести к образованию специфических антител и иммунному повреждению гепатоцита [4, 9, 15, 22, 28, 31].

Лекарственные поражения печени могут развиваться в зависимости от свойств препаратов, особенностей больного и прочих факторов. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно применяемых лекарств. Установлено, что если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочных воздействий у него достигает 80 % [18].

Беременность, стресс, бедное белками питание повышают риск проявления токсичности медикаментов. Лекарственные средства, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата [12, 14].

Условием нормального функционирования клеток печени и всей гепатобилиарной системы в целом является абсолютная целостность мембран и органелл клетки. Повреждение гепатоцитов часто сопровождается повреждением мембран. Наряду с этим разрушаются десмосомы, а значит, ослабевает связь между отдельными клетками. Повреждение митохондрий обусловливает недостаточную эффективность энергетического обмена клеток печени. Сложность патогенеза, разный уровень и разновременность включения отдельных патологических факторов при развитии заболеваний печени затрудняют адекватную фармакологическую коррекцию [17, 21, 26].

Щадящий режим и сбалансированное питание не всегда приводят к восстановлению нарушенного функционального состояния печени. Следовательно, назначение лекарственных препаратов, направленных на стабилизацию клеточных мембран и восстановление пассажа желчи, является патогенетически обоснованным [4, 9, 18, 30]. Особую роль в данной клинической ситуации играют средства с направленным действием на печеночные клетки – гепатопротекторы. Современный этап называют «золотой эрой» в создании новых гепатопротекторных препаратов и лечении различных заболеваний печени. Сегодня в мире существует 88 брендов и более 300 торговых наименований гепатопротекторов. Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. В зависимости от химической структуры и происхождения выделяют несколько их групп:

• препараты растительного происхождения;
• лекарственные средства животного происхождения;
• препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды;
• аминокислоты или их производные;
• витамины-антиоксиданты и витаминоподобные соединения;
• препараты разных групп.

Ряд исследователей считают, что фитогепатопротекторы имеют ряд преимуществ перед синтетическими препаратами [11, 13, 28]. Это мнение основывается на ряде положений.

• Метаболизм синтетических препаратов происходит в печени, причем в подавляющем большинстве случаев с участием системы цитохрома Р₄₅₀. Это затрудняет метаболизм как синтетического гепатопротектора, так и одновременно назначаемых других лекарственных средств в условиях нарушения функционального состояния печени, что может усугубить ее поражение. В то же время фитопрепараты эволюционно более близки человеческому организму и обеспечивают максимальное щажение печени [2-4]. Однако многие их них, пожалуй, кроме расторопши и дымянки лекарственной, могут вызывать разнообразные типы гепатотоксичности [5-9]. Растения, демонстрирующие эффективность в азиатской популяции, могут оказывать иное, часто негативное действие у европеоидов [6, 8-11].
• Фитопрепараты обладают не одним узконаправленным, а рядом фармакологических свойств – кроме гепатопротекторного, еще и антимикробным, противовоспалительным, спазмолитическим, желчегонным, антиоксидантным, иммуномодулирующим и другими эффектами [1].
• Фитогепатопротекторы характеризуются большей биодоступностью, в связи с чем случаи их передозировки, непереносимости, побочных эффектов относительно редки. Максимальное накопление действующих веществ именно в гепатоцитах позволяет в полной мере реализовывать терапевтические эффекты этих препаратов [1, 2].
• «Мягкость» действия, безопасность, хорошая переносимость позволяют назначать фитогепатопротекторы в амбулаторных условиях, детям, пожилым пациентам. Это утверждение можно отнести к тем фитопрепаратам, эффективность и безопасность которых изучены в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях [5-12].
• Биологически активные вещества в фитопрепаратах содержатся в оптимальных количествах и соотношениях, усиливают действие друг друга, легко усваиваются организмом [13]. Однако необходимо помнить о потенциальной гепатотоксичности и слабой доказательной базе в отношении некоторых из них.
• Лечебный эффект при назначении фитогепатопротекторов отличается устойчивостью, хотя и достигается в течение более длительного времени, чем при терапии синтетическими средствами [19].
• Фитогепатопротекторы обладают выгодными фармакоэкономическими характеристиками [21] при условии эффективности фито­средства в отношении определенных заболеваний печени.

В 1968 г. немецкими учеными из плодов расторопши был выделен силимарин. Это общее название химически связанных изомеров флаволигнанов. Основными биофлавоноидами в силимарине являются силибинин, силидианин, силикристин, изосилибинины А и В, изосиликристин, таксифолин, среди которых силибинин обладает наиболее высокой биологической активностью.

Силимарин имеет ряд основных эффектов [4, 14, 21]: мембраностабилизирующий, антиоксидантный, метаболический, противовоспалительный, дезинтоксикационный, регенеративный, антифибротический, цитопротективный. Кроме того, он уменьшает выраженность жирового гепатоза, снижает содержание нейтрального жира в печени и холестерина в сыворотке крови.

Мембраностабилизирующий эффект силибинина связан со стабилизацией мембран гепатоцитов с повышением их сопротивляемости и потерей внутриклеточных метаболитов. Силибинин блокирует фосфодиэстеразу, способствуя замедлению распада циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), и, соответственно, стимулирует снижение концентрации внутриклеточного кальция в гепатоцитах. Также он снижает кальцийзависимую активацию фосфолипаз, повреждающих мембраны. Дополняют этот эффект антиоксидантные и метаболические свойства флаволигнанов [17].

При лекарственных поражениях печени силимарин восстанавливает процессы нормальной биотрансформации и снижает концентрацию электрофильных метаболитов физиологическим путем. Силибинин снижает уровень токсичных метаболитов, образующихся при биотрансформации ацетаминофена за счет торможения цитохрома Р₄₅₀, повышения запасов глутатиона в гепатоцитах и одновременного повышения активности ферментов II фазы метаболизации, в частности глюкуронилтрансферазы. Глюкуронизация является основным видом конъюгации при метаболизации лекарственных веществ. Процесс конъюгации приводит к образованию эфиров глюкуроновой кислоты – глюкуронидов. Глутатион-S-трансфераза важна для защиты гепатоцитов от нестабильных электрофильных соединений. Глутатионтрансферазы тесно связаны с системой цитохрома Р₄₅₀ и быстро инактивируют активные метаболиты [5, 18, 19]. Силибинин способен снижать синтез ацетальдегида – промежуточного токсического продукта, который образуется при метаболизме этанола. Соответственно, гепатотоксическое действие алкоголя существенно снижается [20].

Участвуя в комплексообразовании белков и ферментов, силибинин задействован в важных ферментативных реакциях, в частности в дыхательном и окислительном фосфорилировании [1, 2]. Этот флавоноид вступает в конкурентные отношения с гепатотропными ядами за связь с рецепторами гепатоцитов [21]. Силимарин ингибирует фосфодиэстеразу, что способствует замедлению распада цАМФ, блокирует локусы связи ряда токсических веществ в их транспортных системах [22].

Значительное дозозависимое повышение содержания восстановленного глутатиона в печени под действием силибинина увеличивает защиту органа от оксидативного стресса, поддерживая ее нормальную дезинтоксикационную функцию [3, 5, 11, 19]. Силимарин обладает способностью in vivo вступать в обратимые окислительно-восстановительные реакции фенол – семихинон – хинон, в которых короткоживущий семихиноновый радикал выступает в качестве «ловушки» свободных радикалов [2, 21, 23]. Под его действием снижается образование малонового диальдегида – маркера оксидативного стресса, а также предотвращается действие фактора некроза опухоли α на активацию реактивных форм кислорода, что также приводит к прерыванию процесса перекисного окисления липидов, предотвращает повреждение клеточных мембран и, соответственно, уменьшает цитолитический синдром [11, 18].

Неантиоксидантным механизмом противовоспалительного и цитопротективного действия силибинина является его способность ингибировать липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты с подавлением синтеза активных медиаторов воспаления, особенно лейкотриенов В₄ в купферовских клетках [16].

Силимарин повышает резистентность гепатоцитов, стабилизирует митохондриальные мембраны, снижая восприимчивость клеток к некоторым патогенным воздействиям, оказывая цитопротективный эффект. Блокада фосфодиэстеразы под действием флавоноидов расторопши способствует замедлению распада цАМФ и, как следствие, понижению содержания кальция внутри клеток, угнетению кальцийзависимого процесса активации фосфолипаз [12, 27].

У силибинина была выявлена способность угнетать неконтролируемую пролиферацию опухолевых клеток (в частности предстательной и молочных желез). Такое действие может быть обусловлено подавлением активации ядерного фактора κB, рецепторов к трансформирующему фактору роста α, блокадой секреции опухолевыми клетками сосудистого эндотелиального фактора роста [36].

Под влиянием силибинина меняется состав клеточных мембран с повышением содержания жирных кислот и фосфолипидов, снижением уровня триглицеридов и эфиров холестерина. Силимарин тормозит расщепление лецитина и фосфатидил­этаноламина – основную обменную реакцию между эндогенными мембранными фосфолипидами в печени и мозге [3].

Антифибротический эффект силимарина при хронических заболеваниях печени включает два аспекта: предупреждение формирования и прогрессирования фиброза, а также воздействие на его обратное развитие [10]. Есть мнение, что в основе прямого фибролитического действия препарата лежат два процесса: во-первых, индукция апоптоза миофибробластов, что приводит к прекращению избыточного синтеза экстрацеллюлярного матрикса печени, в первую очередь его фибриллярного компонента; во-вторых, подавление активности ингибиторов тканевых металлопротеиназ, вследствие чего повышается его протеолитическая деградация [33].

Замедление скорости формирования фиброза печени под влиянием силимарина также объяс­няют повышением клиренса активных форм кислорода и непосредственным подавлением синтеза коллагена миофибробластами печени [19].

В лечебно-профилактическом плане как «терапия прикрытия» и метод восстановления печеночной клетки при приеме медикаментов значительную ценность представляют препараты с комбинированным гепатопротекторным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим действием, а также являющиеся источником витаминов и минералов (содержащие эссенциальные фосфолипиды, токоферол, фолиевую кислоту, витамины группы В, цинк, селен). Среди лекарственных средств с вышеуказанными свойствами можно выделить препарат Липорин (содержание активных агентов: эссенциальных фосфолипидов 300 мг; силимарина 100 мг; жира печени трески 200 мг; витамина Е 2,5 МЕ; тиамина гидрохлорида 0,2 мг; рибофлавина 0,2 мг; пиридоксина гидро­хлорида 0,3 мг; метилкобаламина 0,5 мг; фолиевой кислоты 35 мкг; витамина К 10 мкг; цинка 2,0 мг; L-селенометионина 0,125 мкг; альфакальциферола 0,125 мкг).

Применение эссенциальных фосфолипидов как источника структурных элементов клеточных мембран патогенетически обосновано и подтверждено в многочисленных исследованиях. В настоящее время в мире накоплен более чем 50-летний положительный опыт изучения и терапевтического применения препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды [7, 17, 21].

С целью получения эссенциальных фосфолипидов используются источники, содержащие их высокие концентрации. Из животных продуктов наиболее богаты фосфолипидами (лецитином) яйца, но этот источник весьма дорогостоящий. К растительным источникам относятся семена масличных культур – подсолнечника, арахиса, кукурузы, бобов сои (соевый лецитин).

Основные терапевтические эффекты эссенциальных фосфолипидов [11, 19, 23, 34]:

• восстановление поврежденных мембран гепатоцитов;
• улучшение клеточной проницаемости;
• восстановление клеточного метаболизма;
• активация расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и рецепторов;
• ингибирование перекисного окисления липидов;
• стимуляция регенерации гепатоцитов.

Мембраностабилизирующее и гепатопротекторное действие эссенциальных фосфолипидов достигается путем непосредственного встраивания их молекул в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, в результате чего уменьшается плотность фосфолипидных структур, нормализуется их проницаемость. Экзогенные фосфолипиды активируют расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты. Это в свою очередь оказывает поддерживающее влияние на обменные процессы в клетках печени, повышая ее детоксикационный и экскреторный потенциал [23].

Гепатозащитное действие эссенциальных фосфолипидов основывается также на ингибировании процессов перекисного окисления липидов, которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени. Восстанавливая «упаковку» полиненасыщенных жирных кислот в мембране гепатоцитов, эссенциальные фосфолипиды уменьшают доступ кислорода к ним, тем самым снижая скорость образования свободных радикалов [27].

Установлено, что фосфатидилхолин значительно ускоряет восстановление печени при токсическом воздействии, замедляет фиброз и жировую инфильтрацию ее ткани, повышает синтез клетками РНК и белка, ускоряет регенерацию. Фосфатидилхолин совместим с другими фармацевтическими препаратами и питательными веществами. Его биодоступность составляет приблизительно 90 % от введенного количества. Кроме того, фосфатидилхолин увеличивает биодоступность питательных веществ, с которыми он применяется совместно [21, 29].

По данным Европейского общества по изучению печени (EASL) и Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA), на фоне пер­орального применения эссенциальных фосфолипидов 2700-6000 мг/сут (при степени очистки фосфатидилхолина 92-96 %) удается достичь следующих клинически значимых эффектов [23, 34]:

• ускорить регенерацию гепатоцитов (снизить активность АЛТ, АСТ);
• активизировать работу микросомальной системы печени (увеличение продукции глобулина, связывающего половые гормоны, утилизация метаболитов гормонов);
• ограничить перекисное окисление липидов;
• увеличить количество рецепторов к инсулину и снизить инсулинорезистентность.

Кроме эссенциальных фосфолипидов, универсальным протектором клеточных мембран от окислительного повреждения является витамин Е. Он занимает такое положение в мембране, которое препятствует образованию гидрофобных комплексов. Это защищает биомембраны от их перекисной деструкции. Антиоксидантные свойства токоферола обусловлены также способностью подвижного гидроксила хроманового ядра его молекулы непосредственно взаимодействовать со свободными радикалами кислорода (О₂·, НО·, НО₂·), свободными радикалами ненасыщенных жирных кислот (RO·, RO₂·) и перекисями жирных кислот. Мембраностабилизируюшее действие витамина проявляется и в его свойстве предохранять от окисления SH-группы мембранных белков. Его антиоксидантное действие заключается также в способности защищать от окисления двойные связи в молекулах каротина и витамина А. Токоферол является не только антиоксидантом, но и антигипоксантом, что объяс­няется его способностью стабилизировать митохондриальную мембрану и экономить потребление кислорода клетками. Следует отметить, что из всех клеточных органелл митохондрии наиболее чувствительны к повреждению, так как в них содержится больше всего легко окисляющихся ненасыщенных липидов. Вследствие мембраностабилизирующего эффекта витамина Е в митохондриях увеличивается сопряженность окислительного фосфорилирования, образование АТФ и кератинфосфата. Важно также отметить, что ­витамин Е контролирует биосинтез убихинона – компонента дыхательной цепи и главного антиоксиданта митохондрий [16, 23, 31].

Исходя из изложенного анализа современных данных, стала очевидной необходимость использования комбинации эссенциальных фосфолипидов, растительных гепатопротекторов, витаминных антиоксидантов и микроэлементов в качестве «терапии прикрытия» при назначении медикаметозной терапии, в частности комбинированных оральных контрацептивов, гестагенов. Спектр гепатопротекторных средств широк, однако следует выбирать препарат с наименьшим воздействием на loсus minoris и наиболее выраженными этиологическими и симптоматическими эффектами.

Список использованной литературы

1. Бакулин И. Г., Сандлер Ю. Г. Возможности применения гепатопротекторов в практике врача-терапевта // Consilium Medicum, 2015, 8: 72-76.

2. Буторова Л. И., Калинин А. В, Логинов А. Ф. Лекарственные поражения печени. Уч.-метод. пособие. Институт усовершенствования врачей. ФГУ «НМХЦ им. Н. И. Пирогова». – М., 2010.

3. Губергриц Н. Б., Фоменко П. Г., Лукашевич Г. М., Голубова О. А. Фармакотерапевтические эффекты и клинические возможности эталонного препарата силимарина // Фарматека, 2012, 2: 24-31.

4. Гарник Т. Гепатопротекторное действие фито­средств в комплексной терапии и реабилитации больных хроническим гепатитом // Лiки України, 2002, 11: 2-5.

5. Дубоссарская З. М. Оптимизация заместительной гормональной терапии у больных с патологией гепатобилиарной системы / З. М. Дубоссарская, Ю. А. Дубоссарская // Репродуктивное здоровье женщины. – 2005. – № 2 (22). – С. 92-96.

6. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / В. Т. Ивашкин. – М.: Издат. дом «М-Вести», 2005. – 536 с.

7. Ильченко А. А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей / А. А. Ильченко. – М.: Анахарсис, 2006. – 448 с.

8. Караченцев А. Н. Гепатобилиарная система как мишень нежелательных эффектов лекарственных эстрогенов и гестагенов / А. Н. Караченцев // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2004. – № 6. – С. 20-25.

9. Колганова К. А. Применение гепатопротекторов в клинической практике / К. А. Колганова // Русский медицинский журнал. – 2008. – Т. 16, № 1. – С. 26-29.

10. Кольман Я. Наглядная биохимия: Пер. с нем. / Я. Кольман, К.-Г. Рем. – М.: Мир, 2000. – 469 с.

11. Кузнецова И. В. Заместительная гормональная терапия. Влияние препаратов половых стероидных гормонов на углеводный и липидный обмен / И. В. Кузнецова // Consilium medicum. – 2005. – Т. 7, № 9. – С. 15-16.

12. Кучерявый Ю. А., Морозов С. В. Гепатопротекторы: Рациональные аспекты применения. Учеб. руководство для врачей. – М.: Форте Принт, 2012.

13. Катикова О. Ю., Костин Я. В., Тишки В. С. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения // Эксперим. и клинич. фармакол., 2002, 1: 41-43.

14. Линевский Ю. В., Линевская К. Ю., Воронин К. А. и др. Возможности флавоноидных изомеров силимарина в лечении заболеваний печени // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. – 2009. – 304 c.

15. Межевитинова Е. А. Прогестагены в контрацепции / Е. А. Межевитинова // Гинекология. – 2001. – Т. 3, № 2. – С. 12-13.

16. Матвеев А. В., Коняева В. И., Матвеева Н. В. Эффективность силимарина при хронических диффузных заболеваниях печени // РЖГГК, 2011, (5): 64-70.

17. Примак А. В. Метаболизм эстрогенов у женщин (общие представления и клиническая практика) / А. В. Примак // Эстетическая медицина. – 2006. – Т. 5, № 2. – С. 208-214.

18. Ткач С. М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины // Здоров’я України, 2009, 6/1: 7-10.

19. Татарчук Т. Ф. Эндокринная гинекология (клинические очерки), часть 1 / Т. Ф. Татарчук, Я. П. Сольский. – К., 2003. – 300 с.

20. Татарчук Т. Ф. Функциональные заболевания печени в практике гинеколога / Т. Ф. Татарчук, Т. В. Шевчук // Здоровье женщины. – 2006. – № 3 (27). – С. 250-260.

21. Теория и практика гинекологической эндокринологии / Под ред. Дубоссарской З. М. – Днепропетровск: Лира ЛТД, 2005. – 412 с.

22. Хомерики С. Г., Хомерики Н. М. Лекарственные поражения печени: учебн. пособие для врачей. – М.: Форте Принт, 2012.

23. Шульпекова Ю. О. Препараты растительного происхождения в лечении заболеваний печени / Ю. О. Шульпекова // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 14, № 4. – С. 337-340.

24. Яковенко Э. П., Яковенко А. В., Иванов А. Н. и др. Фиброз печени: механизмы развития и вопросы терапии // Фарматека, 2011, 12: 16-22.

25. Abenavoli L., Aviello G., Capasso R. et al. Milk thistle for treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepat. Mon., 2011, 1 (3): 173-177.

26. Caro A. A., Cederbaum A. I. Oxidative stress, toxicology and pharmacology of CYP2E1. Annu Rev Pharmacol Toxicol., 2004, 44: 27-42.

27. Chen Z., Huo J. R. Hepatic veno-occlusive disease associated with toxicity of pyrrolizidine alkaloids in herbal preparations. Neth. J. Med., 2010, 68 (6): 252-260.

28. Hashemi S. J., Hajiani E., Sardabi E. H. A placebocontrolled trial of silymarin in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepat. Mon., 2009, 9 (4): 265-270.

29. Hsu L. M., Huang Y. S., Tsay S. H. еt аl. Acute hepatitis induced by Chinese hepatoprotective herb, xiao-chai-hu-tang. J. Chin. Med. Assoc., 2006, 69 (2): 86-88.

30. Morishima C., Shuhart M. C., Wang C. C. et al. Silymarin inhibits in vitro T-cell proliferation and cytokine production in hepatitis C virus infection // Gastroenterology, 2010, 138 (2): 671-681.

31. Kren V., Valterova D. Silybin and silymarin – new effects and applications. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech. Repub., 2005, 149 (1): 29-41.

32. Wellington K., Jarvis B. Silymarin: a review of its clinical propereties in the management of hepatic disorders. BioDrugs, 2001, 15 (7): 465-489.

33. Par A., Rуth E., Rumi G. Jr. et al. Oxidative stress and antioxidant defense in alcoholic liver disease and chronic hepatitis C. Orv. Hetil., 2000, 141 (30): 1655-1659.

34. Verma S., Thuluvath P. J. Complementary and alternative medicine in hepatology: review of the evidence of efficacy. Clin Gastroenterol Hepatol., 2007, 5 (4): 408-416.

35. Shiha G., Sarin S. K., Ibrahim A. E. et al. Liver fibrosis: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL). Hepatol. Int., 2009, 3 (2): 323-333.

36. Оковитый С. В., Безбородкина Н. Н., Улейчик С. Г., Шуленин С. Н. Гепатопротекторы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

Терапевтична підтримка та профілактика медикаментозних ушкоджень гепатобіліарної системи

С. М. Бакшеєв, О. М. Гопчук

Розглянуто проблему патології гепатобіліарної системи у сучасних умовах екологічної та лікарської інтоксикації. Описано можливості й ефективні методи терапевтичної підтримки і корекції медикаментозно-індукованої дисфункції печінки, що включають прийом фітогепатопротекторів.

Ключові слова: гепатобіліарна система, фітогепатопротектори, есенціальні фосфоліпіди, розторопша, силімарин.

Therapeutic support and prevention of drug-induced hepatobiliary system injury

S.N. Baksheev, E.N. Gopchuk

The problem of hepatobiliary system pathology in modern conditions of ecological and drug intoxication was observed. The opportunities and effective methods of therapeutic support and correction of drug-induced hepatic dysfunction, including the administration of phytohepatoprotectors, were described.

Keywords: hepatobiliary system, phytohepatoprotectors, essential phospholipids, milk thistle, silymarin.