Инновации, меняющие стереотипы фармакологии будущего

На основании аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы проанализированы особенности фармакокинетики препаратов в сублингвальной лекарственной форме, установлены преимущества и недостатки данного способа введения лекарственных средств, изучены причины их популярности. В ходе проведенного анализа обоснована клиническая эффективность сублингвальных лекарственных форм.

Ключевые слова: сублингвальная лекарственная форма, фармакокинетика, биодоступность, прогестерон.

Многочисленные клинические и доклинические исследования препаратов по стандартам различных стран и Государственного экспертного центра МЗ Украины показали, что у разных людей их эффективность существенно варьируется вследствие ряда причин (разрушение в желудочно-кишечном тракте, растворение с неадекватной скоростью, взаимодействие со вспомогательными веществами препарата, индивидуальные особенности организма, возраст, сопутствующая патология и т.д.). В клинической практике для более эффективной фармакотерапии с учетом индивидуальных особенностей пациента одно и то же действующее вещество используется в соответствующей лекарственной форме, которая определяет способ его введения.

Одна и та же молекула активного вещества при различном способе введения, форме выпуска, наличии дополнительных компонентов может иметь абсолютно разную биодоступность. От способа введения препарата зависят скорость наступления эффекта, выраженность, продолжительность его действия и т.д.

Каждый врач при назначении медицинских препаратов стремится к идеальному сочетанию: максимальная эффективность при низких дозах и минимальный риск возникновения побочных реакций, а в последнее время особо остро стоит вопрос и о стоимости терапии.

Будущее фармакологии заключается в инновациях, которые спасают жизнь, особенно в экстренных ситуациях, когда эффект необходимо получить немедленно. В первую очередь это касается акушерской практики, когда под угрозой не одна жизнь, а две.

На сегодняшний день сублингвальное введение препаратов является альтернативным способом системной доставки лекарственных средств, имеющим ряд преимуществ перед пероральным и даже инъекционным применением. В связи с быстротой действия, достаточной эффективностью, простотой и экономичностью изготовления сублингвальные препараты завоевали особую популярность. В течение последнего десятилетия многие фармацевтические компании пересматривают стратегии производства носителей и средств доставки активных веществ, чтобы повысить их эффективность, поэтому сублингвальные препараты интенсивно изучаются [1].

Сублингвальные лекарственные формы препаратов были разработаны для купирования разно­образных патологических состояний как с острым, так и с хроническим течением, при которых важен быстрый эффект. Так, широко известно применение в данной лекарственной форме нитроглицерина, обезболивающих средств (фентанила цитрат, бупренорфин) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, верапамил) [2]. Также доказана клиническая эффективность оральных трансмукозальных форм препаратов тестостерона и эстрогенов. В клинических исследованиях показано, что использование подъязычной формы тестостерона приводит к увеличению сухой мышечной массы и мышечной силы, улучшению настроения и повышению половой реактивности у женщин. Установлено, что кратковременное назначение эстрогенных препаратов в период менопаузы пациенткам с сердечно-сосудистыми расстройствами улучшает у них коронарное и периферическое кровообращение [3].

Цель исследования: на основании анализа отечественной и зарубежной литературы изучить особенности и преимущества применения сублингвальных лекарственных форм и обосновать их клиническую эффективность.

Материал и методы исследования. Решение поставленной задачи реализовано путем аналитического обзора данных отечественной и зарубежной литературы.

Результаты исследования и их обсуждение

На сегодняшний день известно, что для достижения наилучшего терапевтического эффекта использования твердых лекарственных форм в условиях современной медицины и фармации большое значение уделяется таким фармакокинетическим параметрам, как биодоступность, проникновение через физиологические барьеры, концентрация действующего вещества в биологических жидкостях, метаболизм, скорость выведения, отсутствие первичного печеночного метаболизма и т.д. [4-7].

Биодоступность характеризуется такими показателями, как доля всосавшегося в кровь лекарственного вещества от его общего содержания в лекарственной форме, скорость попадания в кровяное русло, время поддержания постоянной концентрации в организме [8, 9].

При пероральном приеме лекарственных препаратов биодоступность практически никогда не достигает максимума, так как на нее влияют большое количество биологических и фармацевтических факторов, а также физико-химические свойства лекарственного вещества [10, 11].

Существует несколько методик улучшения биодоступности лекарственных веществ. Одной из них является применение препаратов сублингвально (под язык) и буккально (через слизистую оболочку щечной области). По своей эффективности данный способ введения приближается к инъекционному ввиду быстрого всасывания действующего вещества. При этом такие параметры, как период полувыведения и клиренс действующего вещества, превосходят аналогичные при внутривенной инъекции. Сублингвальный и/или буккальный способ введения обеспечивает быстрое и полное всасывание в кровь препаратов за счет богатого кровоснабжения тонкой слизистой оболочки рта, что позволяет повысить их биодоступность. Кроме того, в ротовой полости отсутствует роговой слой эпидермиса – основной барьер для проникновения лекарственных веществ через поверхность кожных покровов (табл. 1) [4].

Как видно из таблицы 1, эти способы введения лекарственных средств имеют целый ряд преимуществ, недостатки же связаны с особенностями химического строения действующего вещества и ответной реакцией организма на их введение.

Отдельно можно выделить преимущества и недостатки сублингвальных форм лекарственных средств (табл. 2).

Таким образом, назначение препаратов через слизистые оболочки открывает возможности для эффективного и безболезненного их введения. Такой способ применения лекарственных средств потенциально более гибок в отношении различных клинических ситуаций, снимает необходимость обеспечения внутривенного доступа. Слизистая оболочка ротовой полости – это минимальный барьер для транспорта лекарственных веществ, что обеспечивает быстрый рост их концентрации в плазме крови. Так, по данным А. М. Шевченко и соавт. (2015), сублингвальное введение препаратов является альтернативным методом системной доставки лекарственных средств, имеющим ряд преимуществ перед пер­оральным приемом и даже впрыскиванием [1].

Реализация этих особенностей возможна благодаря строению слизистой ротовой полости (рис.). Изучению вопроса о физиологии слизистой оболочки ротовой полости, механизмах проникновения различных лекарственных средств, путях их транспорта и системах доставки посвящены работы целого ряда авторов [12-24].

Гистологически слизистая оболочка ротовой полости состоит из многослойного плоского эпителия, базальной мембраны, собственной пластинки и подслизистой основы. Соотношение этих слоев на различных участках полости рта неодинаково и зависит от функции слизистой оболочки. Особенностью подъязычной области является то, что ее эпителиальные клетки не содержат ороговевающего слоя [25, 26]. Многослойный плоский неороговевающий эпителий сублингвальной области имеет толщину 100-200 мкм и состоит из трех слоев: базального, шиповатого и поверхностного. Собственная пластинка слизистой образована рыхлой соединительной тканью, содержит большое количество кровеносных и лимфатических сосудов и формирует редкие низкие сосочки. Подслизистая основа хорошо выражена и представлена рыхлой соединительной и жировой тканями, в которых располагаются мелкие слюнные железы.

Рисунок. Схематическое изображение гистологического строения слизистой оболочки дна полости рта (Быков В. Л., 1998) [28] НП – назальная поверхность, ОП – оральная поверхность, МО – мышечная основа, РЭ – респираторный эпителий, СП – собственная
пластинка слизистой оболочки, СМЖ – смешанные железы, ЛУ – лимфатический узел, МПНЭ – многослойный плоский неороговевающий эпителий, ЭС – эластический слой, ПО – подслизистая основа, ЖТ – жировая ткань, СЛЖ – слизистые железы.

 

Рисунок. Схематическое изображение гистологического строения слизистой оболочки дна полости рта (Быков В. Л., 1998) [28] НП – назальная поверхность, ОП – оральная поверхность, МО – мышечная основа, РЭ – респираторный эпителий, СП – собственная
пластинка слизистой оболочки, СМЖ – смешанные железы, ЛУ – лимфатический узел, МПНЭ – многослойный плоский неороговевающий эпителий, ЭС – эластический слой, ПО – подслизистая основа, ЖТ – жировая ткань, СЛЖ – слизистые железы.

Поэтому с точки зрения проницаемости для лекарственных веществ подъязычная область полости рта более проницаема, чем щечная, которая в свою очередь превосходит нёбную область. Различия в проницаемости связаны с относительной толщиной, кровоснабжением, а также с наличием и степенью ороговения многослойного плоского эпителия щечной области. В связи с этим эффективность сублингвальных лекарственных форм препаратов обусловлена строением слизистой подъязычной области, которая к тому же имеет богатую сеть кровеносных сосудов (рис.) [27, 28].

С учетом вышеперечисленных особенностей препараты в сублингвальной лекарственной форме непосредственно проникают в вены слизистой оболочки ротовой полости и далее последовательно поступают в верхнюю полую вену, правые отделы сердца и малый круг кровообращения. После этого действующее вещество доставляется в левые отделы сердца и с артериальной кровью распространяется по организму, оказывая действие на специфические рецепторы.

Общеизвестно, что гидрофобные препараты с высоким коэффициентом распределения предпочтительно локализуются в гидрофобных местах, например в билипидном слое клеточных мембран, в то время как гидрофильные (низкий коэффициент распределения) – могут быть найдены в гидрофильных местах, например в сыворотке крови [12, 29].

Таким образом, установлено, что биологическая доступность лекарств при сублингвальном введении зависит также от физико-химических свойств субстанций, поэтому не все из них могут быть пригодны для транспорта через слизистую оболочку полости рта из-за особенностей ее строения и физико-химической природы действующих веществ.

Практические исследования систем доставки препаратов позволили установить, что преимуществами всасывания в ротовой полости перед другими обладают препараты, содержащие гидрофильные макромолекулы с многочисленными водородными связями [18]. Абсорбции к слизистой оболочке ротовой полости способствуют также присутствующие в молекуле препарата гидро­ксильные, карбоксильные или аминогруппы. Они получили название «мокрого клея», поскольку способствуют биоадгезии к поверхности слизистых и активируют пассивный транспорт молекул препаратов. Первый шаг трансмукозального транспорта – это гидратация молекулы препарата и контакт со слизистой. Шаг второй – это этап консолидации, в ходе которого происходят различные физико-химические взаимодействия с белками слизистой оболочки, способствующими транспорту действующего вещества [23].

Благодаря достижениям современной фармацевтической химии и технологии производства лекарственных средств в настоящее время в сублингвальной лекарственной форме стали эффективно использовать и гидрофобные молекулы. Известно, что прогестерон является веществом, обладающим низкой растворимостью в воде и, как следствие, низкой биодоступностью, что ограничивает его применение в качестве самостоятельного лекарственного препарата [30]. Проблема биодоступности прогестерона в суб­лингвальной лекарственной форме была решена путем микронизации действующего вещества с заключением его в носители – липосферы. Это способствовало повышению степени абсорбции и решило проблему биодоступности прогестерона, обеспечило безопасность приема и дало возможность применять его натуральную форму перорально (Акиньшина С. В. и соавт., 2008; Бицадзе В. О. и соавт., 2014). Работами целого ряда ученых доказана клиническая эффективность и безопасность сублингвальной лекарственной формы препарата микронизированного прогестерона Лютеина (Adamed) [31-34].

Таким образом, по результатам проведенного аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы можно заключить, что благодаря развитию технологии производства лекарственных средств и расширению представлений о физико-химической природе их действующих веществ большую популярность на сегодняшний день приобретают удобные, не вызывающие боли и дискомфорта при приеме быстрорастворимые твердые лекарственные формы препаратов. При их использовании быстрый терапевтический эффект достигается за счет специальных технологических приемов.

Выводы

Разработка сублингвальных форм лекарственных средств оправдана высокой биологической доступностью, удобством применения, незаменимостью во многих случаях клинической практики и требует внедрения новых технологических приемов и многофункциональных вспомогательных веществ.

Максимальная концентрация прогестерона при приеме сублингвальной формы Лютеины достигается уже через 30 мин, прогестерон быстро поступает в органы-мишени и оказывает достаточный лечебный эффект, что может быть хорошей альтернативой внутримышечному введению.

Список использованной литературы

1. Физико-химические и технологические аспекты разработки сублингвальных таблеток / А. М. Шевченко, А. В. Погребняк, Н. Н. Крылов и соавт. // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 2, Ч. 2. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22245 (дата обращения: 18.01.2016).

2. Zhang H. Oral Mucosal Drug Delivery Clinical Pharmacokinetics and Therapeutic Applications / H. Zhang, J. Zhang, J. B. Streisand // Clin. Pharmacokinet. – 2002. – Vol. 41, № 9. – P. 661-680.

3. Patel V. F. Advances in oral transmucosal drug delivery / V. F. Patel, F. Liu, M. B. Brown // Journal of Controlled Release. – 2011. – Vol. 153. – P. 106-116.

4. Опрышко В. И. Сублингвальная форма прогестерона: необходимость в инновациях или вызовы современной медицины / В. И. Опрышко, Д. С. Носивец // Здоровье женщины. – 2015. – № 10 (106). – С. 10-15.

5. Ковальский И. В. Повышение биодоступности рутина из твердых лекарственных форм методом твердых дисперсий. Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. канд. фарм. наук // ГБО УВПО Первый Московский гос. мед. университет им. И. М. Сеченова. – М.: 2015. – 22 с.

6. Изыскание новых синтетических аналогов прогестерона для сохранения беременности в опытах на животных / В. В. Корхов, М. А. Петросян, Е. А. Лесик, О. А. Сергеева // Психофармакология и биологическая наркология. – 2008. – Т. 8, № 1-2. – С. 23-67.

7. Талаш В. В. Практичні аспекти впливу прегравідарної підготовки жінок при звичному невиношуванні вагітності на перебіг гестації / В. В. Талаш // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Укр. мед. стомат. академії. – 2014. – Т. 14, № 1 (45). – С. 17-20.

8. Биодоступность пероральных лекарственных форм и способы ее повышения / О. М. Ипатова, Т. И. Торховская, Н. В. Медведева, В. Н. Прозоровский и соавт. // Биомедицинская химия – 2010. – № 1. – С. 101-119.

9. Мальцев В. И. Изучение биоэквивалентности лекарственных средств как одного из видов клинических испытаний / В. И. Мальцев, А. П. Викторов, В. Н. Коваленко // Аптека. – 2001. – № 10. – С. 281.

10. Гуревич К. Г. Определение биоэквивалентности: сравнительный подход / К. Г. Гуревич, А. П. Мешковский // Рос. биомед. жур. – 2001. – Т. 2. – С. 215-216.

11. Климова Е. В. Биодоступность флавоноидов для человека: всасывание, усвоение, обмен, биологическая активность. Обзор // Пищевая и перерабатывающая промышленнось, 2010. – № 3. – С. 6-34.

12. Шевченко А. М. Технологические особенности разработки состава и способов производства ородисперсных лекарственных форм / А. М. Шевченко, Е. Г. Ковалевская // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2014. – № 1. – С. 30-34.

13. Development and optimization of a sublingual tablet formulation for physostigmine salicylate / N. Bolourchian et al. // Acta Pharm. – 2009. – Vol. 59. – Р. 301-312.

14. Dissolution Testing of Sublingual Tablets: A Novel In Vitro Method / O. Rachid [et al]. // AAPS PharmSciTech. – 2011. – Vol. 12, № 2. – P. 544-552.

15. Douroumis D. Orally disintegrating dosage forms and taste-masking technologies // Expert Opin. Drug Deliv. – 2011. – Vol. 8, № 5. – P. 665-675.

16. Rawas-Qalaj M. M. Fast-disintegrating Sublingual Tablets: Effect of Epinephrine Load on Tablet Characteristics / M. M. Rawas-Qalaji, F. E. R. Simons, K. J. Simons // AAPS PharmSciTech. – 2006. – Vol. 7, № 2. – P. E1-E7.

17. Formulation of zolmitriptan sublingual tablets prepared by direct compression with different polymers: In vitro and in vivo evaluation / Z. Bayrak [et al]. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. – 2011. – Vol. 78. – P. 499-505.

18. Miguel M. Efficacy of alprazolam sublingual tablets in the treatment of the acute phase of panic disorders / M. Marquez, H. Arenoso, N. Caruso // Actas Esp Psiquiatr. – 2011. – Vol. 39, № 2. – P. 88-94.

19. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis / A. Didier [et al]. // J. allergy clinimmunol. – 2007. – Vol. 120, № 6. – P. 1338-1345.

20. Orally Fast Disintegrating Tablets: Developments, Technologies, Taste-Masking and Clinical Studies / Y. Fu [et al]. // Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems. – 2004. – Vol. 21, № 6. – P. 433-475.

21. The Rule of Five Revisited: Applying Log D in Place of Log P in Drug-Likeness Filters / S. K. Bhal, K. Kassam, I. G. Peirson [et al]. // Mol. Pharmaceutics. – 2007. – Vol. 4, N 4. – P. 556-560.

22. Shobhit K. A Review on Recent Trends in Oral Drug Delivery-Fast Dissolving Formulation Technology / K. G. Satish, K. S. Pramod // Advances in Biological Research. – 2012. – Vol. 6, № 1. – P. 6-13.

23. Narang N. Sublingual mucosa as a route for systemic drug delivery / N. Narang, J. Sharma // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. – 2011. – Vol. 3, Suppl 2. – P. 18-22.

24. Atomic physicochemical parameters for three dimensional structure directed quantitative structure-activity relationships. Additional parameters for hydrophobic and dispersive interactions and their application for an automated superposition of certain naturally occurring nucleoside antibiotics / V. N. Viswanadhan, A. K. Ghose, G. R. Revankar [et al]. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. – 1989. – Vol. 29 (3). – P. 163-172.

25. Леус П. А. Заболевания зубов и полости рта / П. А. Леус, А. А. Горегляд, И. О. Чудакова. – Рн/Д: Феникс, 2002. – 228 с.

26. Гистология, эмбриология, цитология / Ю. И. Афанасьев, Н. А. Юрина, Е. Ф. Котовский и др. – М.: Медицина, 2012. – 750 с.

27. Торбек В. Э. Гистология и эмбриология органов полости рта / В. Э. Торбек, И. Г. Павлова // Уч. пособие под общей ред. Медведева Д. И. – М.: Изд-во РУДН, 2001. – 68 с.

28. Быков В. Л. Гистология и эмбриология органов полости рта человека / В. Л. Быков // Уч. пособие. – СПб: Специальная литература, 1998. – 248 с.

29. Кириллов В. Ю. Определение коэффициентов распределения α-аминофосфонатов методами компьютерной химии / В. Ю. Кириллов, Р. Ш. Еркасов // Мат. ІI Междунар. науч.-практ. конф. Европейская наука XXI века – 2009. – Чехия, Прага, 2009. – С. 45-50.

30. Беликов В. Г. Учебное пособие по фармацевтической химии / В. Г. Беликов. – М.: Медицина, 1979. – 441 с.

31. Булавенко О. В. Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста с избыточным весом / О. В. Булавенко, Н. П. Дзись, О. В. Фурман // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. – 2015. – № 3 (39). – С. 121-127.

32. Булавенко О. В. Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста с избыточной массой тела / О. В. Булавенко, Н. П. Дзись, О. В. Фурман // Здоров’я України. – 2015. – № 6. – С. 1-3.

33. Гопчук Е. Н. Изучение эффективности применения препарата Лютеина у беременных с метаболическим синдромом / Е. Н. Гопчук, Е. О. Литвак // Здоровье женщины. – 2014. – № 8 (94). – С. 48-53.

34. Патент України № 99662. Спосіб лікування невиношування вагітності у жінок із метаболічним синдромом / Ю. П. Вдовиченко, О. О. Литвак, Т. В. Герасимова, О. М. Гопчук, О. М. Рябчун // заяв. 13.02.2015; опубл. 10.06.2015. Бюл. № 11.

Інновації, що змінюють стереотипи фармакології майбутнього

В. І. Опришко, Д. С. Носівець

На підставі аналітичного огляду вітчизняної та зарубіжної літератури проаналізовано особливості фармакокінетики препаратів у сублінгвальній лікарській формі, встановлено переваги та недоліки даного способу введення лікарських речовин, вивчено причини їх популярності. У ході проведеного аналізу обґрунтовано клінічну ефективність сублінгвальних лікарських форм.

Ключові слова: сублінгвальна лікарська форма, фармакокінетика, біодоступність, прогестерон.

Innovations that change stereotypes of future pharmacology

V. I. Opryshko, D.S. Nosivets

On the basis of analytical review of own and foreign literature the features of the pharmacokinetics of sublingual dosage forms, the advantages and the disadvantages of this method of drug administration were analyzed, also studied the reasons for their popularity. This analysis substantiates the clinical efficacy of sublingual dosage forms.

Keywords: sublingual dosage forms, pharmacokinetics, bioavailability, progesterone.