Дефицит магния и риск внезапной сердечной смерти у женщин

Предлагаем вашему вниманию обзор статьи S. E. Chiuve, E. C. Korngold, J. L. Januzzi Jr et al., специалистов отделения профилактики аритмий Гарвардской медицинской школы (Бостон, США), в которой изложены результаты исследования влияния концентрации магния на риск внезапной сердечной смерти (ВСС) в женской популяции.

Внезапная смерть вследствие кардиальных причин возникает более чем в половине случаев ишемической болезни сердца (ИБС). При этом большинство внезапно умерших пациентов не входили в группу высокого риска. Около 55 % мужчин и 68 % женщин перед смертью не имели клинически диагностированного сердечного заболевания.

Внутриклеточный катион магний, уровень которого в крови определяется легко при плановом обследовании, играет важную роль в электрофизиологии сердца как активатор натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы. Благодаря действию этого фермента осуществляется поток ионов через клеточную мембрану, и таким образом поддерживается ее потенциал покоя, регулируется стабильность и возбудимость клетки. Результаты экспериментов на животных свидетельствуют, что магний обладает антиаритмическими свойствами, а его хронический дефицит может оказывать аритмогенное действие.

В проспективных эпидемиологических исследованиях доказана связь между содержанием магния и риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Такая ассоциация в большей степени касается плазменного уровня магния, чем его поступления с пищей. Кроме того, концентрация магния в плазме сильнее влияет на развитие фатальных, чем нефатальных событий. Этот факт можно объяснить протективными свойствами этого катиона в отношении фатальных желудочковых аритмий и, следовательно, ВСС. Данная гипотеза подтверждается результатами эпидемиологических исследований, в которых обнаружена обратная корреляция между жесткостью питьевой воды и частотой случаев внезапной смерти. Также при аутопсии умерших вследствие ССЗ учеными определялось более низкое содержание магния в миокарде по сравнению со здоровыми лицами, погибшими в результате травм.

Однако проспективных испытаний относительно влияния магния на риск ВСС проведено недостаточно. Поэтому авторы представленной статьи в рамках исследования здоровья медицинских сестер (Nurses’ Health Study) провели анализ связи между содержанием магния в пище и его концентрации в плазме крови с риском ВСС у женщин.

Материалы и методы исследования

Nurses’ Health Study – это когортное исследование медицинских сестер (n = 121 700) в возрасте 30-55 лет, начатое в 1976 г. В 1989-90 гг. 32 826 женщинам из общего числа участниц были проведены анализы крови.

Конечная точка и определение понятий

Сердечная смерть трактуется как внезапная в случае смерти или остановки сердца, произошедшей в течение 1 ч после начала симптомов, зафиксированных в медицинской документации или со слов ближайших родственников. Согласно определению Hinkle и Thaler, внезапная смерть классифицируется как аритмическая и неаритмическая. В данное исследование включали случаи аритмической смерти, даже если симптомы продолжались > 1 ч. Случаи неаритмической смерти были исключены из испытания, даже если симптомы продолжались < 1 ч. Смерть, случившаяся без свидетелей или во время сна у человека без симптомов при последнем наблюдении в предшествующие 24 ч, рассматривалась как вероятно аритмическая, если обстоятельства свидетельствовали о таковой.

Анализ данных о содержании магния в пище

Корреляция между поступлением магния с пищей и риском ВСС оценивалась в проспективном когортном исследовании с участием 88 375 женщин. Из исследования были исключены больные раком и лица с неточными данными о диете. Пациенток с предсуществующим ССЗ (стенокардия, инфаркт миокарда, реваскуляризация коронарных артерий или инсульт) или тех, у которых кардиальная патология развилась в период наблюдения, не исключали из первичного анализа.

С целью уменьшения погрешности измерения рассчитывали кумулятивное среднее потребление магния и других питательных веществ, исходя из повторных оценок рациона питания. Особое внимание авторами было уделено последней диете женщин, поскольку они предположили, что недавнее употребление магния оказывает наибольшее влияние на риск ВСС.

Средние значения и соотношение исходных характеристик в квартилях количества алиментарного магния были рассчитаны только для описания. Модель пропорциональных рисков Кокса была использована для анализа взаимосвязи между потреблением магния и риском ВСС с учетом факторов риска ССЗ и поступления питательных веществ, которые могут влиять на метаболизм магния (калий, кальций и витамин D) или ранее исследовались в отношении риска ВСС (омега-3 жирные кислоты). Все данные распределяли в квартилях.

Отдельно для решения проблем, связанных с потенциальными путями влияния алиментарного магния на риск ВСС, учитывались промежуточные конечные точки, включая наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии. Коррекция данных с учетом уровня холестерина в крови или приема гипотензивных препаратов не изменила результатов. Для исследования линейного тренда определяли значение медианы плазменного уровня магния в каждом квартиле.

Анализ данных об уровне магния в плазме крови

Для определения ассоциации между концентрацией магния в сыворотке крови и риском ВСС проведено проспективное исследование типа случай-контроль (n = 32 826). Участников рандомизировали в соотношении 3:1 на контрольную (n = 291) и основную (n = 99) группы, сопоставимые по возрасту (± 1 год), этнической принадлежности, статусу курения (в настоящем, никогда, в прошлом), дате забора крови, статусу питания и наличию ССЗ перед смертью.

В контрольной группе были рассчитаны средние значения и соотношение исходных характеристик, факторов риска ССЗ и биохимических показателей в квартилях концентрации магния в крови. Также проведено сравнение средних величин и соотношения исходных характеристик в основной и контрольной группах и анализ достоверности этих показателей. Скорректированный по возрасту корреляционный коэффициент Спирмана использовали для оценки взаимосвязи между содержанием магния в пище и его уровнем в плазме.

Корреляцию между плазменной концентрацией магния и риском ВСС определяли с помощью мультивариантной условной логистической регрессии. Квартили уровня магния в плазме были образованы с учетом распределения показателя между пациентами контрольной группы, а лица основной группы были отнесены к соответствующей категории.

Однако, учитывая ограниченный диапазон значений уровня магния в плазме, участники были распределены неравномерно в каждом квартиле. При статистическом анализе проведена коррекция относительно различных связанных с питанием и других факторов риска ВСС.

Результаты исследования

Анализ влияния алиментарного магния

Распределение по квартилям исследуемых характеристик представлено в таблице 1.

В ходе исследования было обнаружено, что женщины, употреблявшие большее количество магния с пищей, были старше, курящими, с меньшим индексом массы тела и более физически активными. Также в их диете отмечено большее содержание калия, кальция, витамина D, длинноцепочечных омега-3 жирных кислот и алкоголя. Приблизительно 4 % обследованных пациенток принимали добавки, содержащие магний; исключение из исследования таких испытуемых не повлияло на результаты.

В этой группе в течение 26-летнего периода наблюдения произошло 505 случаев ВСС (295 определенной и 210 вероятной). Обнаружена отрицательная корреляция между количеством алиментарного магния и частотой ВСС (р = 0,003), т.е. женщины в самом высоком квартиле имели значительно более низкий риск внезапной смерти по сравнению с таковыми в самом низком квартиле (относительный риск [ОР] 0,62; 95 % доверительный интервал [ДИ]: 0,48-0,79). После коррекции по факторам риска ССЗ, диете, образу жизни, применению лекарственных средств и возможным сопутствующим заболеваниям результаты значительно не изменились. Достоверная обратная корреляция отмечена во втором квартиле количества алиментарного магния: минимальное изменение ОР при большем потреблении.

Анализ влияния уровня магния в плазме

У пациенток контрольной группы с более высокой плазменной концентрацией магния отмечена более низкая распространенность ССЗ, сахарного диабета и артериальной гипертензии. Они меньше применяли аспирин, менопаузальную гормональную терапию и тиазидные диуретики, имели более низкую концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка, низкий уровень клубочковой фильтрации и более высокий уровень холестерина (общего, а также липопротеинов низкой и высокой плотности) (табл. 2). Не выявлено достоверной корреляции между уровнем магния в плазме и количеством алиментарного магния (r = 0,07; p = 0,23) или ассоциации с каким-либо другим фактором риска ССЗ или нутриентом. По сравнению с контролем в группе ВСС чаще отмечен семейный анамнез инфаркта миокарда, наличие сахарного диабета и/или артериальной гипертензии либо применение тиазидных диуретиков (табл. 3). Обнаружено, что в этой группе концентрация магния была ниже (р = 0,009).

После проведения коррекции по соответствующим факторам выявлена обратная корреляция между концентрацией магния в плазме и риском ВСС (р = 0,006). У женщин из самого высокого квартиля отмечен более низкий риск внезапной смерти (ОР 0,39; 95 % ДИ: 0,20-0,78). Эта связь усиливалась после коррекции по факторам риска ССЗ, применению тиазидных диуретиков, содержанию в рационе питательных веществ, биохимическим показателям и наличию потенциальных интеркуррентных заболеваний (ОР для сравнения квартилей 4 и 1 - 0,23; 95 % ДИ: 0,09-0,60). При анализе непрерывной переменной повышение уровня магния в крови на каждые 0,25 мг/дл (1 стандартное отклонение) ассоциировалось с ОР 0,59 (95 % ДИ: 0,41-0,85) после коррекции по факторам риска ССЗ, нутриентам и биохимическим параметрам.

Эта корреляция осталась достоверной и при проведении вторичного анализа, в котором из исследования были исключены пациентки, у которых ССЗ развилось к моменту взятия анализа крови (n = 30). Мультивариантный ОР для сравнения самого высокого и самого низкого квартилей плазменной концентрации магния составил 0,26 (95 % ДИ: 0,08-0,87).

Обсуждение

В данном крупномасштабном проспективном исследовании выявлена взаимосвязь уровня магния в плазме крови и его потребления с пищей с риском ВСС. Так, риск внезапной смерти у женщин, у которых поступление магния с пищей и его уровень в плазме крови были в пре­делах верхнего квартиля, был ниже на 34 и 77 % соответственно по сравнению с теми, у кого эти величины находились в пределах самого нижнего квартиля. Выявленная взаимосвязь была более значимой для уровня магния в крови. Обратная зависимость носила линейный характер, и каждое повышение концентрации магния на 1 стандартное отклонение от среднего сопровождалось снижением риска ВСС на 41 %. Таким образом, выявленная связь между потреблением, концентрацией магния в крови и вероятностью ВСС подтверждает гипотезу о том, что магний может модифицировать этот риск.

О наличии такой ассоциации сообщалось и ранее в некоторых других исследованиях. Так, слабая взаимосвязь между поступлением магния с пищей и частотой ВСС была отмечена в исследованиях F. Liao et al. (1998) и Al-Delaimy et al., (2004), но только среди мужчин. При этом плазменный уровень магния был обратно пропор­ционально связан с риском внезапной смерти лишь у женщин в исследовании Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). В наблюдательном исследовании, проведенном по результатам National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), было установлено наличие ассоциации между уровнем магния в крови и фатальными исходами вследствие ИБС. Развитие кардиоваскулярных событий на фоне ИБС, не повлекших смерть пациентов, не было каким-либо образом связано с концентрацией магния. Одним из возможных объяснений этому является наличие более сильной зависимости между уровнем магния и вероятностью фатальных аритмий в сравнении с развитием атеросклероза.

Подобно результатам этого исследования, асоциация между более высоким уровнем магния в крови с низким риском ВСС была выявлена в исследовании ARIC в течение 12 лет наблюдения. Так ОР возникновения этого фатального события при сравнении концентрации магния в пределах четвертого и первого квартилей составил 0,62 (95 % ДИ: 0,42; 0,93).

В дополнение к вышеперечисленным проспективным исследованиям существует несколько других видов доказательств специфического антиаритмического действия этого микроэлемента. Так, внеклеточный магний влияет на свойства ионных каналов кардиомиоцитов и регулирует гомеостаз калия путем активации натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы. Прием магния подавляет раннюю постдеполяризацию и дисперсию реполяризации, в то время как дефицит его приводит к развитию полиморфной желудочковой тахикардии и внезапной смерти в исследованиях на животных. В клинических исследованиях терапия магнием является эффективной при лечении вторичной аритмии torsades de pointes (полиморфные желудочковые тахикардии) или гипомагниемии (Ceremuzynski L. et al., 2000). Помимо прямого антиаритмического действия, магний может влиять на риск ВСС иным образом, включая улучшение сосудистого тонуса, липидного обмена, эндотелиальной функции, артериального давления, ингибирование тромбообразования, изменяя течение процессов воспаления и т.д.

Как и в предыдущих работах (Ma J. еt al., 1995; Liao F. еt al., 1998), в данном исследовании отмечена слабая корреляция между плазменным уровнем магния и его поступлением с пищей в изучаемой популяции. Уровень магния в крови регулируется различными механизмами, определящими поддержание гомеостаза, и в первую очередь почечной экскрецией. Поэтому концентрация магния в крови не является тем показателем, по которому можно ориентироваться для оценки уровня его поступления с пищей. Тем не менее дополнительный прием магния с пищей сопровождается повышением его уровня как в крови, так и внутри клеток, особенно на фоне гипомагниемии.

Таким образом, потребление магния может оказывать большее влияние на его концентрацию в крови при приеме в более высоких дозах, чем было отмечено в исследуемой популяции. Кроме того, более сильную корреляцию с диетой возможно будет выявить, если измерить внутриклеточный уровень магния.

При условии, что выявленная в этом исследовании зависимость между уровнем магния и риском ВСС будет доказана в рандомизированных испытаниях, это будет иметь очень важное значение для здравоохранения в целом. Согласно анализу поступления магния с пищей, в 2005-2006 гг. в среднем оно составило 261 мг у женщин и 347 мг у мужчин, что было существенно ниже рекомендованных норм (320 и 420 мг соответственно) (Burnett-Hartman A. N. et al., 2009). Данное обстоятельство, скорее всего, потребует обогащения магнием воды или продуктов питания. Такие стратегии общественного здравоохранения могут быть эффективны в предотвращении ВСС и других сердечно-сосудистых событий, связанных с недостаточным потреблением этого микроэлемента. Хотя кратковременное внутривенное введение магния пациентам с подозрением на острый инфаркт миокарда не сопровождалось снижением риска сердечного приступа или смерти в крупномасштабном рандомизированном исследовании (Fourth International Study of Infarct Survival Collaborative Group, 1995), вполне вероятно, что постоянный прием магнийсодержащих добавок в течение длительного периода времени будет полезным для населения в целом. Авторы статьи отмечают, что для подтверждения этой гипотезы необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований.

Таким образом, плазменная концентрация магния и его поступление обратно пропорциональны риску ВСС у женщин. Поскольку у большинства умерших внезапно не было выявлено клинических проявлений заболеваний сердца, необходима целенаправленная профилактика среди населения в целом, точно также как и у лиц с высоким риском. Учитывая, что у большей части жителей США потребление магния с пищей ниже рекомендованных норм, увеличение его поступления является потенциальной возможностью предупреждения внезапной смерти в целом.

Обзор подготовили Мария Арефьеваи Виктория Лисица

По материалам: ChiuveS. E. et al.Plasma and dietary magnesium and risk of sudden cardiac death in women Am J Clin Nutr 2011; 93: 253-60