Особенности диагностики и интенсивной терапии сепсиса в акушерской практике

Инфекция – самое частое и общее осложнение,
с которым сталкивается акушер.

Patrick Duff Gabbe:
Obstetrics – Normaland Problem Pregnancies, 4th ed. 2002

В статье представлены особенности диагностики и интенсивной терапии тяжелого сепсиса и септичес­кого шока в акушерской практике.

Ключевые слова: сепсис, септический шок, антибиотикотерапия в акушерстве, антибиотикорезистентность, карбапенемы, фторхинолоны, аминогликозиды

Несмотря на значительные успехи современной медицины, достигнутые в борьбе с различными инфекциями, в последние годы наблюдается четкая тенденция к возрастанию уровня материнской смертности вследствие сепсиса. Согласно данным Министерства здравоохранения Украины (2014), в структуре причин материнских потерь сепсис занимает второе место (19,7 %), по частоте уступая только экстрагенитальной патологии (22,7 %). Аналогичная ситуация складывается в мире в целом. Причиной смерти пациентов, как правило, являются осложнения сепсиса – тяжелый сепсис и септический шок. С учетом этого международные руководства по ведению пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком обновляются каждые 5 лет. Последний пересмотр рекомендаций осуществлен в 2012 г. (опубликовано в 2013 г.) под эгидой 30 международных организаций с участием 68 экспертов, проанализировавших 25 тыс. историй болезни пациентов из 168 госпиталей [1].

Сепсис – это системный воспалительный ответ организма на присутствие бактериального возбудителя. На сегодняшний день установление диагноза «сепсис» возможно даже при подозрении на наличие инфекции без бактериологического подтверждения.

Акушерский сепсис возникает в следующих ситуациях:

• попадание инфекции в матку в процессе родов или в послеродовом периоде;
• инфицирование остатков плацентарной ткани и сгустков крови;
• наличие хронических или острых экстрагенитальных воспалительных заболеваний во время беременности и в родах;
• инфицирование во время родового акта (затяжные роды, длительный безводный промежуток, родовой травматизм, задержка частей последа в матке, перитонит после кесарева сечения)
• локализация первичного гнойно-воспалительного процесса в почках, молочных железах, абсцессы промежности, постинъекционный абсцесс.

Диагностические критерии тяжелого сепсиса и септического шока наряду с наличием системной инфекции включают изменения/наличие следующих показателей (табл.1) [1].

Цели терапии, которые необходимо достичь в первые 6 ч от момента поступления пациентки в отделение интенсивной терапии:

• центральное венозное давление – 8-12 мм рт. ст. (120-160 мм вод. ст.);
• АДс > 65 мм рт. ст.;
• диурез > 0,5 мл/кг/ч;
• сатурация кислорода в крови из центральной вены > 70 %;
• нормализация уровня лактата.

Схема 1. Принципы антибиотикотерапии при сепсисе

 

Схема 1. Принципы антибиотикотерапии при сепсисе

Для идентификации возбудителя посев крови рекомендовано проводить до введения антибиотиков, при этом начало антибиотикотерапии не может быть отложено более чем на 45 мин. Необходимо исследовать не менее двух проб крови: из периферической вены и из центрального катетера. В соответствии с новыми международными рекомендациями эмпирическая деэскалационная антимикробная терапия рассматривается как ургентная помощь и начинается в течение первого часа после поступления больного в стационар с применения антибиотиков широкого спектра действия, выбор которых зависит от источника инфекции (схема 1) [2].

Оценка эффективности лечения проводится ежедневно, продолжительность стартовой деэскалационной терапии составляет 3-5 дней, в дальнейшем назначается прицельная антибактериальная терапия в соответствии с результатами посева крови и тестах на чувствительность возбудителя к антибиотикам. При оценке эффективности антимикробного лечения ключевым критерием, на основании которого решается вопрос о целесообразности продолжения применения антибиотиков, является уровень прокальцитонина [1] (табл.2).

В микробиологическом спектре возбудителей сепсиса превалирует грамотрицательная микрофлора (40 %), на долю грамположительных бактерий приходится 30 %, микст­инфекция составляет до 20 %, грибы – 6 %, другие инфекционные агенты – 8 %. Стартовая деэскалационная терапия должна быть направлена на ликвидацию как грамположительной, так и грамотрицательной флоры. Карбапенемы остаются наиболее активными антибиотиками против грамотрицательных бактерий, включая изоляты, продуцирующие β­-лактамазы расширенного спектра действия и класса АmpC [3]. Однако у бактерий, образующих пленки, чувствительность к ним значительно снижена. Учитывая фармакокинетику/фармакодинамику препаратов, при эмпирическом лечении грамотрицательных тяжелых легочных, внутрибрюшных инфекций и сепсиса необходимо отдавать предпочтение дорипенему (0,5-1 г/сут), меропенему (3-6 г/сут), имипенему (3-4 г/сут), цефепиму (по 2 г 3 раза в сутки) (Burgess D.S., Frei C.R., 2005).

В условиях резистентности микроорганизмов ко всем применяемым в настоящее время антибиотикам на основании бактериологического анализа трудно определить эффективный препарат. В этих случаях рекомендовано применять следующие комбинации:

• левофлоксацин/меропенем (Lister P.D. et al., 2006);
• ципрофлоксацин/тобрамицин (Macia M.D. et al., 2006);
• цефоперазон/сульбактам (Ishii Y. et al., 2006);
• амикацин/цефтазидим или амикацин/левофлоксацин (Montanari M.P. et al., 2005);
• цефтазидим/левофлоксацин (Bassetti M., 2006).

В качестве резервного антибиотика остается только колистин.

Целесообразность назначения фторхинолонов при тяжелом сепсисе и септическом шоке об­условлена их бактериостатическим эффектом с минимальным высвобождением компонентов бактериальных клеток (эндотоксина). Исходя из этого, необходимым препаратом целенаправленной и эмпирической антибиотикотерапии резистентных госпитальных и внегоспитальных инфекций является Лефлоцин (левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл; 750 мг/150 мл).

В последние годы повсеместно наблюдается неуклонный рост резистентности к антибиотикам (в т.ч. и к фторхинолонам) и глобальное распространение устойчивых штаммов грам­отрицательных бактерий. Чувствительность кишечной палочки, вырабатывающей β­-лактамазы расширенного спектра действия, за 9 лет достоверно снизилась для цефалоспоринов, фторхинолонов, а для эртапенема и карбапенемов 2­-й группы остается высокой (исследование SMART, 2002-2010).

Следует отметить, что спектр антибактериальной активности отличается у разных представителей класса карбапенемов. Имипенем более эффективен в отношении грамположительной микрофлоры, тогда как мерипенем – грамотрицательной. Наиболее активным антибиотиком этой группы в отношении как грам­отрицательных, так и грамположительных бактерий, а также Pseudomonas aeruginosa является дорипенем (дорибакс). Дополнительный положительный эффект этого препарата состоит в более высокой (чем у имипенема и меропенема) стабильности в растворе и низком риске развития клонических судорог.

Следует учитывать, что 70 % случаев госпитальной инфекции вызваны грамотрицательными бактериями. Среди возбудителей, высеваемых в отделениях хирургии и реанимации, 30 % составляет синегнойная палочка. При этом резистентность P. aeruginosa к большинству существующих антибиотиков возрастает. Согласно результатам проведенного в США (1997­-2007) исследования 25 460 штаммов синегнойной палочки, этот возбудитель обладает достаточной (81 %) чувствительностью к антибиотику из группы аминогликозидов – тобрамицину (Браксон). На сегодняшний день Браксон является наиболее активным антибиотиком группы аминогликозидов для лечения госпитальных инфекций, вызванных синегнойной палочкой.

Наиболее оптимальной комбинацией антимикробных средств для лечения внутрибольничных инфекций является сочетание аминогликозида, карбапенема и ванкомицина. При таком сочетании активность терапии составляет > 90 %.

В структуре грамположительной микрофлоры, вызывающей сепсис, 40 % приходится на долю золотистого стафилококка. В странах Центральной Европы, с которыми граничит Украина, распространенность патогенных изолятов Staphylococcus aureus, резистентных к метициллину, довольно высокая: от 10-25 % (Польша) до 25-50 % (Словакия, Венгрия) и > 50 % (Румыния) [4].

Для борьбы с грампозитивной инфекцией можно использовать антибиотики резерва. К ним относятся ванкомицин, тейкопланин, обладающие нефротоксичностью, и оксазолидены (Линелид). Линелид может применяться в качестве необходимого компонента эмпирической антибактериальной терапии госпитальных инфекций: пневмонии (в т.ч. вентилятор­ассоциированной), осложненных и неосложненных инфекций кожи и мягких тканей (послехирургических, диабетической стопы, остеомиелита), инфекций, сопровождающихся бактериемией. Кроме того, Линелид показан для целенаправленной антимикробной терапии госпитальных и негоспитальных инфекций, вызванных S. aureus (в т.ч. метициллинрезистентными штаммами), энтерококками (Enterococcus faecalis и faecium, устойчивыми к ванкомицину), полирезистентными пневмококками и стрептококками.

В отношении анаэробной флоры достаточной активностью обладают метронидазол или орнидазол. Последний более предпочтителен для применения при сепсисе, поскольку является менее токсичным и проникает внутрь клетки. Однократного внутривенного введения орнидазола (Орнигила) 1000 мг достаточно для достижения и поддержания уровней концентрации препарата в сыворотке и тканях ≥ МПК90 для B. Fragilis (Kondomines M. et al., 1988).

В настоящее время на фармакологическом рынке Украины высокоэффективное сочетание орнидазола и левофлоксацина представлено препаратом Грандазол (табл. 3). Этот препарат обладает выраженным действием против грамположительной, грамотрицательной, аэробной и анаэробной микрофлоры, а также активен в отношении простейших, т.е. представляет собой лекарственное средство тотального спектра антимикробного действия. Грандазол выпускается в форме раствора для инфузий во флаконах по 200 мл, 1 флакон содержит 1000 мг орнидазола и 500 мг левофлоксацина.

Рекомендации по внутривенному применению комбинации фторхинолона и производного нитроимидазола при лечении воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин включены во все ведущие гайдлайны (Великобритания, США, Россия, страны Европы [5, 6, 7, 8]).

Вторым направлением терапии при тяжелом сепсисе и септическом шоке является гемодинамическая поддержка. В качестве препаратов первого выбора используются кристаллоидные растворы (преимущество отдается сбалансированным растворам, например стерофундину). Следует обратить внимание, что согласно обновленным рекомендациям введение растворов гидроксиэтилкрахмала не показано; альбумин применяется только у пациентов, требующих введения больших объемов кристаллоидных растворов [1]. Инфузионная терапия проводится под обязательным контролем показателей гемодинамики и тканевой перфузии.

Элементом гемодинамической поддержки является терапия вазопрессорами, цель которой – поддержание АДс > 65 мм рт. ст. В качестве препарата первого выбора применяется норадреналин (0,1-0,5 мкг/кг/мин). При резистентной форме шока можно дополнительно применять адреналин или вазопрессин (терлипрессин, реместип). В соответствии с последними данными сосудосуживающее действие экзогенного вазопрессина в низких дозах при эндотоксическом шоке не ухудшает перфузию зоны спланхникуса и почек. Вазопрессин имеет узкое терапевтическое окно действия, поэтому его рекомендовано применять в низкой дозе (0,04 Ед/мин, не выше 0,1 Ед/мин), иначе развивается генерализованная вазоконстрикция, акроцианоз вплоть до некроза (Sladen R.N., 2002; Malay M.B. et al., 2004). Допамин в качестве сосудосуживающего препарата на сегодняшний день не используется.

Если при адекватной инфузионной терапии центральное венозное давление повышается, снижен сердечный индекс у пациентов с низким риском развития бради- и тахиаритмий, среднее артериальное давление остается нормальным и имеются признаки гипоперфузии при адекватной инфузионной терапии тканей, для гемодинамической поддержки добавляют инотропную терапию (добутамин до 20 мкг/кг/мин).

Кортикостероиды не применяются при нормальных показателях гемодинамики. Если несмотря на интенсивную терапию гемодинамика нестабильна, назначают гидрокортизон 200 мг/сут или бетаметазон 4-8 мг/сут. Применение кортикостероидов в низких дозах способствует снижению доз симпатомиметиков и инотропных препаратов, что ускоряет разрешение шока. Бетаметазон (бетаспан) обладает 30­-кратной кортикоидной активностью в сравнении с гидрокортизоном и в то же время меньшей степенью минералокортикоидной активности и лучшей биодоступностью. Применение бетаспана при сепсисе обусловлено его мощным противовоспалительным эффектом.

В некоторых случаях тяжелого сепсиса и септического шока возникает необходимость в переливании компонентов крови. При критическом уровне гемоглобина < 70 г/л, если отсутствуют признаки гипоперфузии тканей, ишемии миокарда, продолжающейся кровопотери, тяжелой гипоксемии, применяют эритроцитарную массу до достижения целевого уровня гемоглобина 70-90 г/л. Тромбоконцентрат переливают при критическом содержании тромбоцитов ≤ 20 000/мл при отсутствии кровотечения, либо для достижения уровня ≥ 50 000/мл при продолжающейся кровопотере, операциях, инвазивных процедурах. Согласно последним рекомендациям, свежезамороженная плазма не применяется, если отсутствуют признаки кровотечения, не планируется оперативное вмешательство. Назначение эритропоэтина и антитромбина тоже не показано.

Согласно современным гайдлайнам при тяжелом сепсисе и септическом шоке использование внутривенных иммуноглобулинов не рекомендовано [1]. Также не следует использовать внутривенный селен.

Одним из методов дополнительной терапии шока является механическая вентиляция при сепсис­индуцированном респираторном дистресс­­-синдроме. Целевое значение дыхательного объема составляет 5-6 мл/кг. Седация должна быть сведена к минимуму. Проведение нервно-мышечной блокады при отсутствии респираторного дистрес-синдрома взрослых (РДСВ) лучше избегать. При сепсис-индуцированном РДСВ и Pao2/Fio2< 150 мм рт.ст. нервно-мышечная блокада может применяться не более 48 часов.

В ходе интенсивного лечения септического шока проводится контроль уровня глюкозы каждые 2-4 ч. Инсулинотерапия показана, если уровень глюкозы составляет > 180 мг/дл (> 10 ммоль/л); целевой уровень – 110-180 мг/дл (6-10 ммоль/л).

В обновленном гайдлайне отмечено, что терапия гидрокарбонатом натрия не используется для коррекции ацидоза, если уровень pH > 7,2.

Схема 2. Алгоритм целенаправленной терапии тяжелого сепсиса и септического шока

 

Схема 2. Алгоритм целенаправленной терапии тяжелого сепсиса и септического шока

Для профилактики тромботических осложнений применяют низкомолекулярный гепарин и эластическое компрессионное белье. Профилактика стрессорных язв желудочно­кишечного тракта обязательно проводится у пациентов с высоким риском развития таковых. С этой целью назначают блокаторы Н₂­-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы.

Важным аспектом терапии тяжелого сепсиса и септического шока является питание пациента. Следует отметить, что энтеральное питание предпочтительнее голодания или внутривенного введения глюкозы. Необходимо избегать полного парентерального питания, однако, если нет возможности проведения энтеральной поддержки, то используют парентеральное питание. При этом суточный калораж должен составлять 500-600 ккал.

Алгоритм помощи пациенткам с тяжелым сепсисом и септическим шоком представлен на схеме 2.

Таким образом, своевременная диагностика таких грозных осложнений сепсиса, как тяжелый сепсис и септический шок, и проведение комплексного лечения согласно современным стандартам, получившим свое отражение в клинических протоколах, позволяет снизить частоту данной патологии, следовательно, и материнскую смертность.

Cписок использованной литературы

1. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013; 41:580-637

2. Bassetti M, Paiva JA, Masterton RG. The case for de-escalation in antimicrobial therapy: time to change our strategy in the management of septic shock? Intensive Care Med. 2014 Feb;40 (2):284-5.

3. Jones RN, Mendes C, Turner PJ, Masterton R. An overview of the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC) Program: 1997-2004. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005 Dec;53 (4):247-56

4. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2012. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2013.

5. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. М., 2002.

6. RCOG Green Top Guidelines-Management of Pelvic Inflammatory Disease (2003, 2009) (www.rcog.org.uk)

7. CDC. Sexually Transmitted Disease Treatment Guidelines. Pelvic Inflammatory Disease. MMWR 2010; 59: RR-12.

8. Гинекология: национальное руководство. Под ред. В. И. Кулакова, И. Б. Манухина, Г. М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

Основні питання діагностики та інтенсивної терапії сепсису в акушерській практиці

Р. О. Ткаченко

У статті представлено особливості діагностики та інтенсивної терапії важкого сепсису і септичного шоку в акушерській практиці.

Ключові слова: сепсис, септичний шок, антибіотикотерапія в акушерстві, антибіотикорезистентність, карбапенеми, фторхінолони, аміноглікозиди.

The main issues of diagnosis and intensive therapy of sepsis in obstetric practice

R. A. Tkachenko

The article presents the features of diagnostics and intensive therapy of severe sepsis and septic shock in obstetric practice.

Keywords: sepsis, septic shock, antibiotic therapy in obstetrics, antibiotic resistance, carbapenems, fluoroquinolones, aminoglycosides.