Передчасні пологи – основна причина захворюваності та смертності новонароджених. Саме тому їх первинна профілактика є першочерговим завданням у практиці акушерів-гінекологів. Разом з тим патофізіологічні механізми розвитку передчасного розродження остаточно не з’ясовані.

Прогестерон, що продукується жовтим тілом і плацентою, має важливе значення для підтримання вагітності протягом усього гестаційного періоду, а особливо на ранніх строках. Перші дослідження щодо вивчення ролі прогестинів у запобіганні передчасним пологам показали різні результати. У ході більш ранніх із них були зроблені суперечливі висновки. Результати двох рандомізованих контрольованих досліджень (da Fonseca E.B. et al., 2003; Meis P.J. et al., 2003), проведених з метою оцінювання ефективності прогестинів у профілактиці передчасних пологів у вагітних груп високого ризику, свідчили про значне його зниження при одноплідній вагітності. Велике дослідження J.M. O’Brien et al. (2007) показало, що призначення вагінального гелю на основі прогестерону в низькій дозі (90 мг) не знижує частоту повторних передчасних пологів (≤ 32 тиж).

За даними систематичних Кокранівських оглядів (Dodd J.M. et al., 2006, 2008), застосування прогестерону позитивно впливає на результат вагітності у деяких жінок із підвищеним ризиком передчасних пологів. Спеціалісти Американського коледжу акушерів і гінекологів (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) рекомендують призначати препарати цього гормона вагітним із наявністю в анамнезі спонтанних передчасних пологів для профілактики їх повторного виникнення.

У пацієнток із двоплідною вагітністю прогестерон рутинно не застосовують. Переваги від його призначення можуть варіювати залежно від групи ризику вагітних, шляху введення і дози препарату. Таким чином, необхідно провести додаткові дослідження, щоб з’ясувати ці питання.

У даному дослідженні надали перевагу вивченню ефективності призначення мікронізованого натурального прогестерону вагінально над пероральним чи внутрішньом'язовим застосуванням синтетичного аналога цього гормона.

У порівнянні з прийомом per os введення прогестерону per vaginum має свої переваги – лікарський засіб швидко всмоктується і потрапляє до системного кровотоку, минаючи печінку, а отже, характеризується високою біодоступністю. При цьому не проявляються такі небажані побічні ефекти, як сонливість, відчуття втоми, головний біль.

На відміну від внутрішньом'язового вагінальний шлях введення прогестерону забезпечує краще проникнення активної речовини препарату в ендометрій завдяки прямому транспортуванню гормона з піхви в матку (так званий ефект першого проходження через матку). Крім того, при внутрішньом'язовому застосуванні можливі деякі незначні побічні ефекти, зазвичай у вигляді локальних реакцій у місці ін'єкції прогестерону.

Мета цього подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження полягала у визначенні ефективності профілактичного застосування прогестерону вагінально щодо зниження імовірності передчасних пологів у вагітних груп високого ризику, включаючи одно- і двоплідну вагітність.

Матеріали і методи дослідження

Дослідження було проведено у відділенні акушерства та гінекології клініки жіночих і дитячих захворювань Зейнеп Каміль (Стамбул) у період з грудня 2004 по лютий 2007 р. і схвалено комітетом з етики цієї лікувальної установи. Усі учасниці підписали інформовану згоду на участь у дослідженні.

Під спостереженням перебували 170 вагітних з високим ступенем ризику передчасного розродження. Пацієнтки з двоплідною вагітністю, наявністю хоча б одних спонтанних передчасних пологів в анамнезі чи аномаліями розвитку матки належали до групи високого ризику передчасного розродження і були включені в дане дослідження. У кожної жінки відмічався принаймні один з цих факторів ризику. Були враховані вік досліджуваних, прегравідарний показник індексу маси тіла (ІМТ), паритет, дата останньої менструації, наявність абортів в анамнезі та шкідливих звичок (паління, вживання алкоголю). У всіх пацієнток виконували мікроскопічне і культуральне дослідження сечі та цервіко-вагінального секрету. Лікування інфекцій сечовивідних шляхів і/або бактеріального вагінозу проводили відповідно до результатів культурального аналізу.

Серед загальної кількості обстежуваних до проведення розподілу на групи у двох осіб мали місце аборти, у семи – розродження на 20-24-му тижні вагітності. Одній жінці з профілактичною метою був виконаний цервікальний серкляж. Таким чином, із дослідження було виключено десять пацієнток.

Строк вагітності розраховували за результатами УЗД в І триместрі. У жінок, які завагітніли в результаті застосування допоміжних репродуктивних технологій, тривалість гестаційного процесу визначалася за датою перенесення ембріона. Довжину шийки матки вимірювали за допомогою трансвагінального УЗД на 20-24-му тижні вагітності.

Мікронізований прогестерон і плацебо у формі вагінальних супозиторіїв (100 мг) в однакових упаковках були підготовлені виробником, який не брав участі у розробці дослідження, зборі, обробці, аналізі даних, інтерпретації результатів та прийнятті рішення про їх опублікування. Пацієнтки були розподілені за таблицею випадкових чисел. Супозиторії не різнилися за зовнішнім виглядом і товщиною. Упаковки препарату і плацебо, марковані невідомим для дослідника чином, зберігалися в одному місці. Рандомізація розпочалася на 24-му тижні вагітності. Пацієнтки вводили по одному супозиторію per vaginum на ніч з 24-го по 34-й тиждень вагітності. Учасниці та дослідники не були поінформовані, до якої з груп (плацебо чи прогестерону) відносилися жінки і що саме застосовували. Призначення у складі терапії не розкривалися, доки в останньої вагітної не відбулися пологи.

Надалі жінки проходили обстеження кожні 4 тиж. Усім пацієнткам проводили моніторинг маткових скорочень за допомогою зовнішньої токодинамометрії 1 раз на тиждень протягом 30 хв на строках вагітності 24-34 тиж. Про настання передчасних пологів свідчило одночасне виникнення шести і більше скорочень за 30 хв і змін шийки матки (вкорочення, розм'якшення, дилатація). При встановленні загрози передчасних пологів вагітних обох груп направляли на стаціонарне лікування і призначали блокатор кальцієвих каналів (ніфедипін). Спочатку три дози по 10 мг ніфедипіну застосовували з інтервалом 20 хв, потім – по 10 мг препарату з інтервалом 6 год. Бетаметазон двічі по 12 мг вводили внутрішньом'язово з інтервалом 24 год для прискорення дозрівання легенів плода до 34 тиж гестації. При повторенні епізодів, що свідчили про ризик передчасних пологів, терапія пацієнток здійснювалася за тим же алгоритмом. Під час лікування загрози передчасних пологів жінки продовжували щодня застосовувати супозиторії (прогестерон або плацебо). Передчасним вважалося розродження, що відбулося до 37 повних тижнів вагітності.

Десять вагітних були втрачені для спостереження. Отже, проаналізовано результати терапії у 150 осіб з високим ступенем ризику передчасних пологів, рандомізованих на дві групи: прогестерону (n = 80) і плацебо (n = 70).

Результати дослідження та їх обговорення

На початку дослідження для участі в ньому було відібрано 170 вагітних із високим ступенем ризику передчасних пологів. Під час спостереження десять пацієнток були виключені з трайлу перед етапом рандомізації через проведення аборту (n = 2; 1,2%), розродження на строках 20-24 тиж (n = 7; 4,1%), а також виконання цервікального серкляжу (n = 1; 0,6%). Таким чином, 160 вагітних були рандомізовані на застосування прогестерону і плацебо. Десять вагітних були втрачені для спостереження, тому дослідники оцінювали дані 150 пацієнток: 80 (53,3%) осіб із групи прогестерону і 70 – (46,7%) з групи плацебо (схема).

Вагітні у групах прогестерону і плацебо були подібними за віком, прегравідарним показником ІМТ, паритетом, наявністю абортів в анамнезі та факторів ризику передчасних пологів. Крім того, не виявлено статистично значущих відмінностей між пацієнтками обох груп у демографічних характеристиках, результатах мікроскопічного і культурального досліджень сечі та цервіко-вагінального секрету, кількості вагітностей, які настали в результаті застосування допоміжних репродуктивних технологій (табл. 1).

Таблиця 1. Параметри пацієнток при рандомізації по групах

Характеристики пацієнток	Група плацебо (n = 70)		Група прогестерону (n = 80)		р
	n	%	n	%
Вік (роки)
18-35	64	91,4	72	90,0	NS*
≥ 35	6	9,0	8	10,0	NS
ІМТ
< 20	3	4,3	4	5,0	NS
20-29	52	74,7	59	73,8	NS
> 29	15	21,4	17	21,3	NS
Паритет
0	20	27,6	25	31,2	NS
1	26	37,1	31	38,7	NS
≥ 2	24	34,3	24	30,0	NS
Аборти
0	57	81,4	66	82,5	NS
1	8	11,4	10	12,5	NS
≥ 2	5	7,1	4	5,0	NS
К-сть вагітних з передчасними пологами в анамнезі	34	40,6	37	46,2	NS
Аномалії розвитку матки	8	11,4	4	5,0	NS
Двоплідна вагітність	28	40,0	39	48,7	NS
Вагітність, яка настала в результаті застосування допоміжних репродуктивних технологій	8	11,4	9	11,3	NS
Позитивний результат культурального аналізу сечі	4	5,7	6	7,5	NS
Позитивний результат культурального дослідження цервіко-вагінальних виділень на бактеріальний вагіноз	6	8,6	6	7,5	NS
*NS – відмінності не істотні.

Не зафіксовано жодних суттєвих відмінностей між групами плацебо і прогестерону при вимірюванні довжини шийки матки (34,61 ± 6,75 проти 34,26 ± 6,06 мм; р > 0,05) (табл. 2). Значення цього показника у пацієнток обох груп з передчасними пологами в анамнезі та двоплідною вагітністю істотно не відрізнялися.

Таблиця 2. Показники довжини шийки матки у пацієнток груп ризику

Характеристика пацієнток	Довжина шийки матки, мм		р
	Група плацебо	Група прогестерону
Загальна к-сть	34,61 ± 6,75	34,26 ± 6,06	0,731
Пацієнтки з передчасними пологами в анамнезі	33,66 ± 6,75	34,21 ± 6,12	0,720
Пацієнтки з двоплідною вагітністю	34,96 ± 6,81	34,45 ± 6,29	0,756

Частота передчасного розродження була вищою у жінок, які застосовували плацебо, а не прогестерон (57,2 проти 40%; відношення шансів [ВШ] 2; 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,04-3,83). За цим показником були відмічені статистично значущі відмінності між групами (р < 0,05) (табл. 3). У групі прогестерону зафіксовано суттєве зниження частоти пологів до 34 тиж вагітності (24,3 проти 8,8%; ВШ 3,35; 95% ДІ 1,3-8,63; р < 0,05).

Середній строк гестації при народженні у групі плацебо становив 35 тиж 6 днів ± 3 тиж 2 дні, у групі прогестерону – 36 тиж 6 днів ± 2 тиж 3 дні (р < 0,05).

Частота передчасного розродження була вищою в групі плацебо, ніж у групі прогестерону, як у пацієнток з наявністю в анамнезі передчасних пологів (50 проти 24,3%; ВШ 3,11; 95% ДІ 1,13-8,53; р < 0,05), так і при двоплідній вагітності (78,6 проти 51,3%; ВШ 3,48; 95% ДІ 1,16-10,46; р < 0,05).

Показник госпіталізації з приводу загрози передчасних пологів до 34 тиж був вищим у групі плацебо порівняно з групою прогестерону (45,7 проти 25%; ВШ 2,5; 95% ДІ 1,27-5,04); ця різниця була статистично значущою (р < 0,05) (табл. 3). У пацієнток, яким призначали ніфедипін, в обох групах не спостерігалося статистично значущих відмінностей у показниках повторної госпіталізації (31,3 проти 30%; ВШ 1,06; 95% ДІ 0,31-3,57) і частоті пологів до 34 тиж (53,1 проти 35%; ВШ 2,1; 95% ДІ 0,66-6,66) (р > 0,05).

У вагітних з наявністю передчасних пологів в анамнезі частота розродження до 34 тиж гестації була значно вищою в групі плацебо, ніж у групі прогестерону (26,5 проти 5,4%; ВШ 6,3; 95% ДІ 1,25-31,7) (табл. 3). Хоча показник передчасних пологів і розродження до 34 тиж у жінок з двоплідною вагітністю був вищим у групі плацебо, ця відмінність не була статистично значущою. Через невелику кількість пацієнток з аномаліями розвитку матки оцінити вплив прогестерону на статус обстежених цієї категорії було неможливо.

Таблиця 3. Результати лікування пацієнток по групах

Характеристика пацієнток	Група плацебо		Група прогестерону		ВШ (95% ДІ)	р*
	n	%	n	%
Загальна к-сть
Розродження < 37 тиж	40/70	57,2	32/80	40,0	2 (1,04-3,83)	0,036
Розродження < 34 тиж	17/70	24,3	7/80	8,8	3,35 (1,3-8,63)	0,010
Госпіталізація при передчасних пологах	32/70	45,7	20/80	25	2,5 (1,27-5,04)	0,008
Пацієнтки з передчасними пологами в анамнезі
Розродження < 37 тиж	17/34	50,0	9/37	24,3	3,11 (1,13-8,53)	0,045
Розродження < 34 тиж	9/34	26,5	2/37	5,4	6,3 (1,25-31,7)	0,033
Госпіталізація при передчасних пологах	19/34	55,9	11/37	29,7	2,99 (1,12-7,95)	0,046
Пацієнтки з двоплідною вагітністю
Розродження < 37 тиж	22/28	78,6	20/39	51,3	3,48 (1,16-10,46)	0,043
Розродження < 34 тиж	7/28	25,0	4/39	10,3	2,9 (0,76-11,2)	0,200
Госпіталізація при передчасних пологах	11/28	39,3	7/39	17,9	2,95 (0,96-9,02)	0,090
*р < 0,05

Кількість випадків госпіталізації у відділення інтенсивної терапії новонароджених була значно меншою в групі прогестерону, ніж у групі плацебо. Разом з тим між групами не виявлено істотних відмінностей у рівні неонатальної смертності (табл. 4).

Таблиця 4. Особливості неонатального періоду по групах

Група плацебо Група прогестерону ВШ (95% ДІ) р* n % n % К-сть народжень, при яких виникала потреба хоча б в одній госпіталізації до відділення інтенсивної терапії новонароджених 26/70 37,1 13/80 16,3 3,04 (1,41-6,54) 0,004 К-сть народжень, при яких зафіксовано хоча б одну неонатальну смерть 3/70 4,3 3/80 3,8 1,15 (0,2-5,9) 0,867 *р < 0,05

Передчасний розрив навколоплідних оболонок спостерігався у 2,9% (2/70) вагітних у групі плацебо і в 3,8% (3/80) осіб у групі прогестерону. Така різниця не була статистично значущою (р > 0,05). У ході дослідження не зафіксовано жодного випадку виникнення алергічних реакцій чи побічних ефектів від призначеної терапії у пацієнток, які застосовували супозиторії з прогестероном.

Таким чином, результати дослідження свідчать про профілактичну ефективність прогестерону щодо розвитку передчасних пологів у вагітних груп високого ризику при його застосуванні, починаючи з ІІ триместру.

Механізм дії прогестерону щодо запобігання передчасним пологам остаточно не з’ясований. Як відомо, цей гормон перешкоджає утворенню щілинних контактів у міометрії, які є необхідними для запуску координованої скоротливої діяльності м'язів матки, що приводить до пологів. Він також інгібує рецептори до окситоцину і простагландинів. Локальні зміни рівня прогестерону в плаценті, децидуальній і навколоплідній оболонках можуть мати важливе значення для початку пологів у строк або передчасно. Разом із тим рецептори до прогестерону в міометрії також можуть відігравати певну роль в ініціації пологів.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні E.B. da Fonseca et al. (2003) призначали вагінально 100 мг прогестерону або плацебо на 24-34-му тижні гестаційного періоду 142 вагітним із високим ступенем ризику передчасних пологів (ця патологія в анамнезі зустрічалася більш ніж у 90% учасниць). Дослідники виявили значне зниження частоти передчасного розродження при застосуванні прогестерону, але статистично значущих відмінностей між групами у показниках госпіталізації при передчасних пологах не відзначили. Крім того, токолітики (β-міметичні засоби) продемонстрували позитивний ефект у пацієнток групи прогестерону.

Застосування прогестерону в різних формах і дозуваннях в аспекті зниження ризику передчасного розродження досліджувалося багатьма науковцями. Так, P.J. Meis et al. (2003) повідомили про результати рандомізованого плацебо-контрольованого трайлу, у якому 17-гідроксипрогестерону капроат призначали 463 вагітним із наявністю передчасних пологів в анамнезі. Пацієнткам щотижнево проводили ін'єкції 250 мг 17-гідроксипрогестерону капроату або плацебо між 16-20-м і 37-м тижнем вагітності. У результаті було виявлено, що застосування прогестерону в ін'єкційній формі знижує частоту передчасного розродження. На противагу цьому результати рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження J.M. O’Brien et al. (2007) за участю 659 вагітних із наявністю в анамнезі спонтанних передчасних пологів свідчили, що щоденне використання вагінального гелю на основі прогестерону в низькій дозі (90 мг) не знижувало частоту передчасного розродження. Варто відзначити, що пацієнтки з інших груп підвищеного ризику (з багатоплідною вагітністю) були виключені з дослідження.

Результати метааналізу і систематичного огляду рандомізованих контрольованих досліджень показали, що у вагітних, яким призначали препарати прогестерону, спостерігалися більш низькі показники передчасного розродження (Sanchez-Ramos L. et al., 2005; Dodd J.M. et al., 2008).

При цьому відмінностей у частоті госпіталізації з приводу передчасних пологів або у рівні перинатальної смертності відзначено не було.

Дотепер існує значна невизначеність у механізмах дії прогестерону, показаннях до його застосування, оптимальному способі введення і дозуванні. Спеціалісти ACOG і Канадської асоціації акушерів-гінекологів (The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, SOGC) визнають необхідність у проведенні додаткових досліджень у цьому напрямку (American College of Obstetricians and Gynecologist, 2003; Farine D. et al., 2008).

Описане дослідження показало, що використання 100 мг мікронізованого прогестерону вагінально у пацієнток з груп високого ризику (при двоплідній вагітності, з наявністю в анамнезі передчасних пологів) на 24-34-му тижні гестації є ефективним у запобіганні передчасному розродженню, передчасним пологам і розродженню до 34 тиж вагітності.

Враховуючи інгібуючий вплив прогестерону на утворення щілинних контактів у міометрії та рецептори до окситоцину і простагландинів, можна припустити, що цей гормон має здатність посилювати ефекти токолітичної терапії з використанням β-міметичних препаратів (da Fonseca E.B. et al., 2003). Дану позитивну дію не було продемонстровано в дослідженні при застосуванні токолітика ніфедипіну. У пацієнток обох груп при прийомі ніфедипіну показники повторних госпіталізацій із загрозою передчасних пологів і частота розродження до 34 тиж були подібними. У досліджуваних осіб не відмічено позитивного ефекту від призначення прогестерону при токолітичній терапії ніфедипіном і після визначення скорочувальної діяльності матки. Результати досліджень, у яких жінкам призначали найбільш відомі токолітичні агенти, не показали їх ефективності при застосуванні понад 48 год (King J.F. et al., 1988). Можливою причиною цього є використання токолітиків тільки після ідентифікації скорочувальної діяльності матки. Профілактичне призначення препаратів цієї групи пацієнткам із високим ризиком передчасних пологів має продемонструвати кращі результати (O’Leary J.A., 1986; Allbert J.R. et al., 1992).

Хоча прогестерон не має прямого позитивного впливу на плід або новонародженого, результати дослідження свідчать, що показник госпіталізації до відділення інтенсивної терапії новонароджених був значно нижчим у пацієнток, які застосовували супозиторії з цим гормоном.

Відносно невелика кількість досліджуваних пацієнток, особливо в підгрупах, а також обмежена інформація про виникнення неонатальних ускладнень є недоліками даного дослідження. Його результати демонструють позитивний ефект застосування 100 мг мікронізованого прогестерону у пацієнток груп високого ризику передчасних пологів. Ці дані узгоджуються з результатами багатьох досліджень інших авторів (Sanchez-Ramos L. et al., 2005; Dodd J.M. et al., 2006, 2008; Tita A.T., Rouse D.J., 2009). Використання прогестерону не впливало на рівень неонатальної смертності, що підтверджується результатами систематичних оглядів і метааналізу рандомізованих контрольованих досліджень.

Необхідно провести додаткові дослідження за участю великої кількості пацієнток для підтвердження ефективності прогестерону при багатоплідній вагітності, аномаліях розвитку матки, а також для оцінки неонатальних наслідків цієї терапії у вагітних із високим ризиком передчасних пологів.

Огляд підготувала Марина Малєй
Progesterone effects on preterm birth in high-risk pregnancies, Gynecol Obstet, 2011, 283: 423-429