Нобелевские лауреаты по физиологии и медицине 2018


 

 

 

Нобелевскую премию по медицине получили ученые Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзё из Японии за революционную методику иммунотерапии раковых заболеваний с использованием Т-клеток. «Эпохальные открытия этих двух лауреатов стали поворотным пунктом в нашей борьбе с раком», – говорится в решении Нобелевского комитета.

Рак ежегодно убивает миллионы людей. Для современного здравоохранения эта болезнь является одной из самых больших проблем и самых серьезных вызовов. Стимулируя свойственную нашей иммунной системе способность атаковать клетки опухоли, Нобелевские лауреаты этого года Дж. Эллисон и Т. Хондзё основали принципиально новый подход к лечению рака. Разработанные ими методики лечения коренным образом изменили представление о том, как можно справляться с этой проблемой.

В конце ХІХ – начале ХХ века зародилась концепция, согласно которой активация собственной иммунной системы может быть эффективна против раковых клеток. Пациентов, например, заражали болезнетворными бактериями, чтобы активировать защитные силы организма. Эти усилия давали лишь незначительный эффект, однако одну из вариаций такого метода сегодня применяют в лечении рака мочевого пузыря.

Более 100 лет ученые пытались вовлечь иммунную систему в борьбу с раком. Фундаментальным свойством нашей иммунной системы является способность распознавать «своих» и «чужих». «Своими» считаются собственные клетки организма, а «чужими» – бактерии, вирусы и другие угрозы, способные негативно воздействовать на организм. Иммунитет распознает их, быстро атакует и устраняет. Ключевыми «игроками» обороны тут выступают Т-лимфоциты – особая разновидность белых кровяных телец. Было доказано, что эти тельца обладают рецепторами, которые связываются с «чужими», маркируют их и заставляют организм отвечать на этот вызов – вырабатывать защиту или убивать вторгшихся. Однако дополнительные белки, которые действуют, как усилители Т-лимфоцитов, также нужны для запуска полномасштабного иммунного ответа.

Эллисон и Хондзё открыли ингибирование отрицательной иммунной регуляции. Суть же открытия в том, что врачи научили иммунную систему человека более активно атаковать опухоль – это совершенно новый принцип лечения рака. Они нашли белок, который функционирует как тормоз иммунной системы, и научились блокировать его, тем самым отпуская дополнительные иммунные клетки на борьбу с раком. Иными словами, создали препараты, которые заставляют иммунитет активно уничтожать опухоль.

 

 

 

Одна из самых главных проблем в онкологии – то, что злокачественные опухоли в большинстве случаев не распознаются иммунной системой. В 1992 г. японский ученый Хондзё обнаружил на поверхности Т-лимфоцитов (клеток иммунной системы) молекулу белка PD-1, который раковые клетки «ухитряются» блокировать, становясь «невидимыми» для иммунных клеток. Позже были разработаны лекарственные антитела, блокирующие способность раковых клеток «выключать» PD-1 и тем самым возвращающие организму воз­можность распознавать и уничтожать злокачественные опухоли.

То, что опухоли способны избегать иммунного «надзора», продолжая жить и размножаться в организме больного, несмотря на наличие на них потенциальных мишеней для иммунной атаки (опухолевых антигенов), было известно давно. Исследователи предполагали, что опухоли каким-то образом удается обмануть иммунитет, прекрасно уничтожающий внешних агрессоров (бактерии, вирусы, чужеродные ткани), но не замечающим при этом растущую опухоль. Но вот механизм этой маскировки до недавнего времени оставался неизвестен на протяжении многих лет, в течение которых все попытки врачей «разбудить» противоопухолевый иммунитет оставались безуспешными.

Джеймс Элиссон

 

Джеймс Элиссон

Джеймс Элиссон (James P. Allison) родился 7 августа 1948 г. в г. Алис, штата Техас. Иммунолог и специалист по иммунотерапии рака, профессор онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета. Он написал более 250 статей, опубликованных в ведущих научных журналах, и получил ряд престижных премий, среди которых международная премия Гайрднера (2014), премия Харви (2015), премия Ласкера (2015), премия Вольфа по медицине (2017) и др.

В 90-х годах доктор Джеймс Эллисон вел свои лабораторные исследования в Калифорнийском университете в Беркли. Он изучал белок Т-лимфоцитов под названием CTLA-4 и был одним из нескольких ученых, которые пришли к выводу, что этот белок действует на Т-лимфоцит, как тормоз на автомобиль – блокирует его работу. Его коллеги использовали механизм действия CTLA-4 для лечения ауто­иммунных болезней. Однако у Эллисона в голове была совершенно другая идея. Он уже выработал антитело, которое может связываться с CTLA-4 и блокировать его функцию. Поэтому ученый взялся за исследование того, может ли блокирование этого белка отключить тормоз Т-лимфоцита и заставить иммунную систему атаковать раковые клетки.

Свой первый эксперимент Эллисон с коллегами поставил в конце 1994 г., а затем вскоре повторил его. Результаты оказались впечатляющими. Больных раком лабораторных мышей удалось вылечить с помощью терапии антителами, которые подавляли торможение иммунного ответа и разблокировали противоопухолевую активность Т-лимфоцитов.

Тасуку Хондзё

 

Тасуку Хондзё

Тасуку Хондзё родился 27 января 1942 г. в японском городе Киото. В 1966 г. окончил Киотский университет. Иммунолог, биохимик, преподаватель университета, врач. Известен трудами по молекулярной идентификации цитокинов. Среди многочисленных наград ученого – премия Асахи (1982), Императорская премия Японской академии наук (1996), премия Роберта Коха (2012), премия Вильяма Коли (2014), а также японский орден Культуры (2013).

Тасуку Хондзё в течение последних 34 лет работал профессором в Киотском университете. В 1992 г. открыл PD-1 – белок, выраженный на поверхности Т-лимфоцитов. Ученый задался целью исследовать роль этого белка и разработал для этого целую серию экспериментов, которые в течение многих лет проводились в его лаборатории в университете. Результаты показали, что PD-1, подобно CTLA-4, функционирует как тормоз для Т-лимфоцитов, но механика его работы иная. Терапия, основанная на его методе, также оказалась эффективной в борьбе с раком.

Опыты на животных свидетельствовали, что блокирование PD-1 также может стать перспективной стратегией в борьбе с раком. Группа Хондзё и другие ученые показали это на практике. Их работы открыли дорогу в использовании этого белка при лечении пациентов. За открытием последовали клинические испытания, и в 2012 г. ключевое ис­следование продемонстрировало явную эффективность лечения больных различными типами рака. Результаты были впечатляющими – лечение приводило к длительной ремиссии и даже вероятному излечению у нескольких пациентов с метастатическим раком. А ведь прежде это состояние считалось практически неизлечимым.

 

 

 

Из двух отмеченных Нобелевской премией методов иммунотерапии рака, направленный на белок PD-1 оказался более эффективным, и его положительные результаты наблюдаются при нескольких типах рака, включая рак легких, рак почек, лимфому и меланому. В то же время новые исследования показывают, что комбинированная терапия, нацеленная как на CTLA-4, так и на PD-1, может быть еще более эффективной, чего уже удалось добиться у лиц с меланомой.

После ранних исследований, которые доказали эффективность блокирования белков CTLA-4 и PD-1, последовало значительное развитие метода. Теперь наука уверена, что иммунная терапия рака коренным образом изменила исход лечения для определенных групп пациентов с рас­пространенным раком. Подобно другим методам лечения рака, иммунотерапия также имеет свои неприятные побочные эффекты, которые могут иметь серьезные последствия и даже нести опасность для жизни. Их вызывает сверхактивный иммунный ответ, который ведет к аутоиммунным реакциям. Однако этот ответ обычно управляем. А непрерывные и интенсивные исследования в этой области направлены на выяснение механизмов действия с целью совершенствования терапии и снижения побочных эффектов.

Таким образом, Дж. Эллисон и Т. Хондзё вдохновили ученых объединять различные стратегии расторможения иммунной системы, чтобы более эффективно уничтожать раковые клетки. В настоящее время проводится множество исследований в области иммунотерапии, направленной на большинство видов рака, и новые контрольные белки тестируются в качестве ее целей.

Именно за открытие этого механизма и последовавшее за ним создание новых препаратов, совершивших революцию в терапии рака, и была присвоена Нобелевская премия по медицине и физиологии в этом году.

 

 

 

Препаратам, созданным в результате этого открытия, удалось практически невозможное – дать некоторым людям с ранее абсолютно фатальными заболеваниями, неминуемо приводящими к смерти, шанс на длительный контроль опухоли, а в ряде случаев и на полное излечение. Это высокоточные лекарственные средства, направленные на особые мишени, играющие ключевую роль в развитии злокачественных клеток. Например, препараты ниволумаб и пембролизумаб блокируют взаимодействие особых белков PD-L-1 и PD-1 с их рецепторами. Эти белки, вырабатываемые злокачественными клетками, помогают им «прятаться» от иммунной системы. В результате клетки опухоли становятся как бы невидимыми для нашей иммунной системы, и она не может им противостоять. Новые препараты снова делают их видимыми, и вследствие этого иммунитет начинает уничтожать опухоль. Первым лекарством, созданным благодаря исследованиям Дж. Эллисона, был ипилимумаб. Он был официально зарегистрирован в США Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами в 2011 г. Ипилимумаб использовали для лечения метастатической меланомы, но у него были серьезные побочные эффекты.

Препараты нового поколения безопаснее, ими лечат не только меланому, но еще и немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря и другие злокачественные опухоли. Сегодня подобных препаратов уже несколько, и они продолжают активно исследоваться. В настоящее время проходят их испытания при некоторых других видах рака, и, возможно, спектр их применения будет шире. Такие препараты эффективнее химиотерапии. Например, до четверти больных с далеко зашедшей меланомой полностью излечиваются. Такого результата нельзя добиться никакими другими средствами.

Все эти лекарственные препараты представляют собой моноклональные антитела, абсолютно аналогичные человеческим. Только делает их не наша иммунная система. Препараты получают с помощью генно-инженерных технологий. Как и обычные антитела, они блокируют антигены. В роли последних выступают активные регуляторные молекулы.

Моноклональные антитела – это мейнстрим в современной медицине. На их основе создают много новых лекарственных средств от тяжелейших болезней. Например, недавно появились такие препараты для лечения повышенного холестерина. Они специфически связываются с регуляторными белками, регулирующими синтез холестерина в печени. Выключая их, они эффективно тормозят его производство, и холестерин снижается. При этом они действуют именно на синтез вредного холестерина (липопротеинов низкой плотности), не влияя на выработку полезного (липопротеинов высокой плотности). Это очень дорогие препараты, но цена на них быстро и резко снижается из-за того, что их используют все чаще. Так было раньше со статинами. Поэтому со временем они (и новые средства от рака, надеемся, тоже) будут более доступны.

Труды Нобелевских лауреатов Дж. Эллисона и Т. Хондзё начали «новую веху в борьбе с раком. Подход, известный как теория иммунной контрольной точки, революционизировал лечение рака», – говорится в заявлении комитета.

«Я все еще в шоке, – признается Эллисон. – Нобелевский комитет сказал мне … что это первая премия, которую они когда-либо давали за терапию рака. Я хотел бы просто обратиться ко всем пациентам, которые страдают от рака, чтобы сообщить им, что мы добиваемся прогресса», – добавил он.

Церемония награждения лауреатов пройдет по традиции 10 декабря, в день смерти основателя Нобелевских премий – шведского предпринимателя и изобретателя Альфреда Нобеля (1833-1896). Сумма каждой из Нобелевских премий в 2018 г. составляет 9 млн шведских крон (около 940 тыс. долл.).

Подготовила Александра Завидович

По материалам: https://ria.ru/science/20181001/1529696827.html

https://ria.ru/science/20181001/1529740178.html

https://rubic.us/amerikanets-i-yaponets-poluchili-nobelevskuyu-premiyu-po-meditsine-za-novyj-metod-lecheniya-raka/