Применение мифепристона в качестве средства экстренной контрацепции

Нежелательная беременность остается одной из актуальных проблем – во всем мире более 40 млн беременностей ежегодно заканчиваются абортами. Стандартным подходом к ее решению является применение плановой контрацепции в качестве первичной превентивной меры наступления незапланированной беременности. Согласно мнению экспертов понятие первичной профилактики следует расширить, включив в нее и посткоитальную контрацепцию. Представляем вашему вниманию обзор результатов Кокрановского систематического обзора (Interventions for emergency contraception 2017), выполненного специалистами в сфере репродуктологии Jie Shen, Yan Che, Emily Showell et al., в части применения мифепристона для экстренной контрацепции.

Экстренная контрацепция заключается в использовании лекарственного средства или внутриматочной системы (ВМС) в качестве неотложной меры для предотвращения беременности после незащищенного полового акта. Из этого определения следует, что методы экстренной контрацепции используются после коитуса, но до наступления беременности, и предназначены для периодического использования, а не для регулярной контрацепции.

Информация о сравнительной эффективности, без­опасности и удобстве этих методов имеет решающее значение как для клиницистов, занимающихся репродуктивным здоровьем, так и для женщин, которые к ним обращаются. Цель настоящего обзора состояла в обобщении имеющихся результатов рандомизированных клинических исследований касательно различных методов экстренной контрацепции для определения наиболее эффективного, безопасного и удобного способа предотвращения беременности.

Методы исследования

В данный систематический обзор были включены исследования, в которых оценивались следующие методы:

• какое-либо вмешательство в сравнении с отсутствием такового/плацебо (такое сравнение в настоящее время рассматривается как не соответствующее принципам биоэтики и включено в обзор для полноты освещения темы);
• препараты для экстренной контрацепции – сравнение различных схем применения;
• сравнение ВМС и пероральных препаратов для экстренной контрацепции.

Критерии оценки эффективности:

• первичная конечная точка – количество наступивших беременностей, в т.ч. эктопических (при наличии данных);
• вторичные конечные точки – частота побочных эффектов; влияние на менструальный цикл (раннее начало/задержка менструации).

Характеристика методов экстренной контрацепции

На эффективность экстренной контрацепции могут влиять различные факторы. Кроме того, методы отличаются между собой по эффективности. Лица, имевшие сексуальный контакт за день до предполагаемого дня овуляции, имеют в четыре раза более высокий риск наступления беременности по сравнению с занимающимися сексом вне окна фертильности. Время, прошедшее после полового акта, и последующие контакты в течение того же цикла, в котором использовалась экстренная контрацепция, являются двумя другими факторами, влияющими на ее эффективность (рис. 1).

Рис. 1. Разница в эффективности медикаментозных методов экстренной контрацепции

 

Рис. 1. Разница в эффективности медикаментозных методов экстренной контрацепции

Левоноргестрел используется с целью экстренной контрацепции как при комбинированном методе Юзпе (в сочетании с эстрогеном), так и в качестве монопрепарата. Основной механизм действия левоноргестрела как противозачаточного средства заключается в ингибировании овуляции и повышении вязкости цервикальной слизи. Следует отметить, что в фазе повышения уровня лютеинизирующего гормона левоноргестрел не влияет на овуляцию. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что при пероральном применении левонор­гестрел не может предотвратить имплантацию плодного яйца. Этим объясняется необходимость принимать этот препарат как можно раньше после полового акта (оптимально в течение 72 ч).

Избирательный модулятор рецепторов прогестерона - мифепристон, в средних и низких дозах предупреждает овуляцию и оказывает влияние на эндометрий, препятствуя имплантации оплодотворённой яйцеклетки.

Медьсодержащая ВМС, используемая для экстренной контрацепции, предотвращает оплодотворение яйцеклетки или препятствует имплантации (в случае введения после зачатия).

Результаты

В метаанализ было включено 115 рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 60 479 женщин. Изучение эффективности мифепристона, в т.ч различные режимы его назначения и сравнение с другими методами экстренной контрацепции, проводилось в большинстве испытаний.

Доказательная база эффективности мифепристона как средства экстренной контрацепции

Мифепристон в средних дозах vs левоноргестрел

Согласно результатам 27 исследований, частота наступления беременности при применении мифепристона в дозе 25-50 мг ниже по сравнению с левоноргестрелом, что свидетельствует о более высокой эффективности мифепристона для экстренной контрацепции. В исследованиях, в которых сравнивали данные препараты, показано, что вероятность беременности после приема левоноргестрела составляет 35 случаев на 1000 женщин, тогда как после использования мифепристона в средних дозах – от 16 до 29. Результаты из­учения частоты развития побочных эффектов свидетельствуют о лучшей переносимости мифепристона по сравнению с левоноргестрелом. У лиц, принимавших мифепристон, реже возникало кровомазанье/кровотечение.

Мифепристон в низких дозах vs левоноргестрел

Рис. 2. Результаты Кокрановского обзора 2017 г.

 

Рис. 2. Результаты Кокрановского обзора 2017 г.

После обобщения результатов сравнительных исследований обнаружено преимущество применения мифепристона в дозе < 25 мг перед левоноргестрелом. Так, данные свидетельствуют о том, что если вероятность беременности после приема левоноргестрела составляет 20 случаев на 1000 женщин, то при использовании мифепристона данный показатель равен 10-20 (рис. 2). Кроме того, в группе мифепристона реже возникали побочные эффекты. Применение мифепристона в низкой дозе ассоциировано с более низким риском кровомазанья/кровотечения после лечения. Относительно влияния на менструальный цикл отмечено, что в группе мифепристона более частой была задержка менструации.

Исследования для сравнения эффективности применения мифепристона в высокой дозе (> 50 мг) с левоноргестрелом не проводились.

Мифепристон vs метод Юзпе

Метод Юзпе заключается в двукратном приеме (с 12-часовым интервалом) 100 мкг эстрадиола и 0,5 мг левоноргестрела не позднее 72 ч после незащищенного полового акта.

Три исследования были организованы с целью сравнения эффективности высоких доз (100 и 600 мг) мифепристона с методом Юзпе. В одном из них была включена третья группа участниц, принимавших даназол. Это испытание было прекращено раньше запланированного срока в связи с определением более высокой эффективности мифепристона по сравнению с методом Юзпе и даназолом (количество наступивших беременностей в группах составило 0; 5 и 9 соответственно).

При сравнении мифепристона с методом Юзпе обнаружено, что риск беременности у женщин, принимавших мифепристон, был значительно ниже. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вероятность наступления беременности при применении метода Юзпе равна 25 случаям на 1000 женщин (рис. 2.), а при использовании мифепристона – от 1 до 10. Частота развития побочных эффектов была ниже в группе мифепристона. Принимающие этот препарат пациентки реже жаловались на тошноту, рвоту, головную боль, головокружение и приливы.

Сравнение эффективности двух низких доз мифепристона (10 и 5 мг)

Достоверной разницы между двумя сравниваемыми группами не обнаружено. О данных касательно общего количества возникших побочных эффектов не сообщалось. В отношении конкретных побочных эффектов не получено четких доказательств разницы между группами в частоте появления тошноты, головной боли, головокружения, усталости, болезненности молочных желез или боли в животе. У пациенток, получавших 10 мг мифепристона, чаще наблюдалась задержка менструаций.

Сравнение двух режимов применения мифепристона

В одном исследовании (Zhang, 2005) сравнивали применение мифепристона в дозе 10 мг однократно с режимом двукратного приема (10 мг 2 раза с интервалом 12 ч). Не выявлено достоверной разницы между двумя группами по уровню риска беременности. Также эти группы существенно не отличались по частоте побочных эффектов.

Сравнение эффективности средних и низких доз мифепристона

Изучению этого вопроса было посвящено 25 исследований. В 17 из них сравнение проводилось в двух группах (доза 25 и 10 мг). Еще семь исследований включали три группы и одно – четыре группы сравнения.

Согласно обобщенным результатам всех исследований, применение мифепристона в средних дозах (25-50 мг) более эффективно, чем в низких дозах (< 25 мг). Так, вероятность наступления беременности после приема низкой дозы мифепристона составляет 17 случаев на 1000 женщин, тогда как после применения средней дозы – от 9 до 16.

Следует отметить, что применение мифепристона в средних дозах ассоциировалось с более высокой частотой развития побочных эффектов. Также у пациенток, использовавших этот режим, чаще наблюдалась задержка менструаций.

Сравнение эффективности двух средних доз мифепристона (50 и 25 мг)

Не получено убедительных доказательств различия в частоте наступления беременности у женщин, получавших мифепристон в дозе 50 или 25 мг. При применении более высокой дозы чаще возникали побочные эффекты. Прием мифепристона в дозе 25 мг ассоциировался с более низкой частотой задержки менструаций.

Сравнение разных схем применения мифепристона

В одном исследовании (Zhang X. et al., 1999) оценивали три режима приема мифепристона:

• 25 мг перорально 2 раза с интервалом 12 ч;
• 10 мг/сут в течение 5 дней;
• 10 мг/сут в течение 3 дней.

Достоверной разницы в частоте наступления беременности между разными схемами применения мифепристона не обнаружено. Все случаи нежелательных явлений были зафиксированы у лиц, получавших мифепристон 25 мг 2 раза в сутки, что свидетельствует о том, что данный режим ассоциирован с более высоким риском побочных эффектов. Не было найдено различий между группами по частоте начала менструаций ранее ожидаемой даты. Задержка менструации наблюдалась чаще у пациенток, получавших мифепристон 25 мг 2 раза в сутки по сравнению с теми, кто принимал этот препарат в дозе 10 мг/сут в течение 3 дней. При сравнении влияния на отсроченное начало менструаций других режимов приема мифепристона разницы не отмечено.

Сравнение эффективности высоких и низких доз мифепристона

Убедительных доказательств различий риска наступления беременности между высокой (> 50 мг) и низкой (< 25 мг) дозой мифепристона не получено. Вероятность беременности после приема низкой дозы мифепристона составляла 19 случаев на 1000 женщин, а после высокой дозы – от 4 до 23. При применении высоких доз чаще развивались побочные эффекты (в частности кровомазанье/кровотечение), а также чаще наблюдалась задержка менструаций.

Сравнение эффективности высоких и средних доз мифепристона

Не выявлено достоверной разницы в риске беременности между высокими (> 50 мг) и средними дозами (25-50 мг) мифепристона. Применение высоких доз ассоциировалось с более высокой частотой побочных эффектов. У женщин, использующих высокодозовый режим, чаще наблюдались как задержка, так и раннее начало менструаций.

Медьсодержащая ВМС vs мифепристон (50 мг)

Сравнение эффективности этих методов для экстренной контрацепции проводилось в двух исследованиях. В целом недостаточно данных для определения разницы в риске наступления беременности между ВМС и мифепристоном.

В группе пациенток, использующих ВМС, отмечен более низкий риск побочных эффектов (за исключением появления абдоминальной боли). У них же чаще наблюдалась задержка менструаций.

Обобщенные результаты метаанализа

1. В шести исследованиях (n = 4750) продемонстрировано, что применение левоноргестрела более эффективно в предотвращении беременности, чем комбинированный метод Юзпе. Однако поскольку последний является хорошо зарекомендовавшим себя методом экстренной контрацепции, а во многих странах единственно доступным методом, его по-прежнему следует рекомендовать.

2. Результаты 27 исследований (n = 6052) свидетельствуют о том, что эффективность приема мифепристона в средних дозах (25-50 мг) в пред­отвращении нежелательной беременности выше по сравнению с левоноргестрелом (1,5 мг). Кроме того, согласно результатам 14 исследований (n = 8752) применение мифепристона в низкой дозе (< 25 мг) более эффективно, чем прием левоноргестрела.

3. В соответствии с результатами 25 исследований (n = 11 914) средние дозы мифепристона более эффективны, чем низкие дозы.

4. В трех исследованиях сравнивали режим приема левоноргестрела в дозе 1,5 мг однократно с двукратным применением по 0,75 мг с интервалом 12 ч. Результаты суммарного анализа данных показали, что эффективность этих двух схем сопоставима.

5. В одном двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании (n = 2060) сравнивали применение левоноргестрела в дозе, разделенной на два приема с интервалом 24 и 12 ч. В результате не обнаружено существенной разницы между этими двумя режимами назначения.

6. Недостаточно доказательств (два исследования с участием 395 женщин) для определения относительной эффективности медьсодержащей ВМС по сравнению с мифепристоном. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что введение ВМС может быть более эффективным, однако для подтверждения этого требуется больше данных.

7. Согласно результатам одного исследования с участием 300 женщин, в группе лиц, которым была применена выжидательная тактика, наблюдалось большее количество беременностей по сравнению с пациентками, которым установлена ВМС.

Выводы

На основании полученных результатов авторы систематического обзора пришли к следующим выводам:

• Левоноргестрел и мифепристон в средних дозах (25-50 мг) оказывают более выраженный эффект по сравнению с методом Юзпе (комбинация эстрадиола с левоноргестрелом).
• Мифепристон как в средней (25-50 мг), так и в низкой (< 25 мг) дозе более эффективен, чем левоноргестрел (1,5 мг).
• Контрацептивная эффективность низких доз мифепристона достаточная и статистически приближается к эффективности средних доз данного препарата.
• У пациенток, принимавших левоноргестрел, реже развивались побочные эффекты по сравнению с теми, кто использовал метод Юзпе. При применении левоноргестрела более вероятно начало менструаций ранее ожидаемой даты.
• Задержка менструаций была основным побочным эффектом и, по-видимому, дозозависимым при приеме мифепристона.
• ВМС может быть ассоциирована с более высоким риском возникновения абдоминальной боли по сравнению с таблетками для экстренной контрацепции.

Для максимального эффекта экстренной контрацепции ее следует начинать как можно раньше, оптимально – в течение 72 ч после незащищенного полового акта.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: Shen J., Che Y., Showell E.,

Chen K., Cheng L.

Interventions for emergency contraception.

Cochrane Database of Systematic Reviews

2017, Issue 8. Art. No.: CD001324.