Новая опция терапии гормоночувствительного рака молочной железы: результаты исследования MONALEESA‑3


На 54-й ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии в Чикаго в июне 2018 г. были представлены положительные результаты третьего клинического исследования эффективности и без­опасности препарата рибоциклиб в терапии распространенного или метастатического рака молочной железы (РМЖ) – MONALEESA-3. Предлагаем вашему вниманию обзор статьи международной группы исследователей Dennis J. Slamon, Patrick Neven, Stephen Chia, Peter A. Fasching et al., в которой изложены результаты MONALEESA-3.

В случаях РМЖ с положительным статусом рецепторов гормонов (HR+) часто наблюдается дисрегуляция оси D-циклин – циклин-зависимые киназы (CDK) 4 и 6, что обусловливает развитие резистентности к эндокринной терапии. В преклинических исследованиях продемонстрировано, что таргетные препараты, действующие на CDK 4/6, подавляют рост клеточной линии HR+ РМЖ и могут действовать синергично с гормональной терапией.

Рибоциклиб является пероральным высокоселективным низкомолекулярным ингибитором CDK 4/6, проявляющим противоопухолевую активность в монотерапии и в сочетании с летрозолом или фулвестрантом в моделях ксенотрансплантата РМЖ с положительной экспрессией эстрогенных рецепторов. Согласно результатам ІІІ фазы исследования Mammary ONcology Assessment of LEE011 [ribociclib] Efficacy and SAfety (MONALEESA-2), применение рибоциклиба в сочетании с летрозолом по сравнению с плацебо и летрозолом способствовало значительному продлению выживаемости без прогрессирования (ВБП) пациенток постменопаузального возраста с РМЖ HR+ и отрицательным статусом рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), которые ранее не получали системного лечения. Значительное улучшение ВБП при использовании комбинации рибоциклиба и эндокринной терапии (тамоксифен или нестероидный ингибитор ароматазы и гозерелин) у женщин в пременопаузе с HR+/HER2- распространенным РМЖ также отмечено в III фазе ис­следования MONALEESA-7.

Ингибиторы CDK 4/6 в сочетании с фул­вестрантом оказались эффективными у пациенток с HR+ РМЖ, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей эндокринной терапии. Однако ни в одном исследовании не оценивали эффективность рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом при HR+/HER2- распространенном РМЖ, при этом же варианте патологии, возникшей de novo, или у лиц, переживших рецидив через > 12 мес после предшествующей эндокринной терапии.

В настоящей статье представлены результаты исследования MONALEESA-3, в котором оценивали эффективность рибоциклиба в сочетании с фул­вестрантом у пациенток с HR+/HER2-распространенным РМЖ, которые не получали лечения (treatment naive) или прошли не более одного курса эндокринной терапии.

Материалы и методы исследования

Дизайн

MONALEESA-3 является двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием ІІІ фазы, участники которого были рандомизированы на две группы в соотношении 2:1. Пациентки первой группы получали рибоциклиб (600 мг/сут пер­орально в течение 3 нед с последующим перерывом длительностью 1 нед) и фулвестрант (500 мг внутримышечно в 1-й день каждого 28-дневного цикла и дополнительно – на 15-й день первого цикла). Во второй группе больным назначали плацебо и фулвестрант.

Рандомизация была стратифицирована в соответствии с наличием или отсутствием метастазов в легких и печени, а также в зависимости от проведения предшествующей эндокринной терапии. Лечение продолжалось до наступления прогрессирования заболевания, регистрации недопустимого токсического эффекта, смерти пациентки или отмены по другой причине. Модификация дозы рибоциклиба, в т.ч. приостановка терапии и двукратное снижение дозы, были разрешены для устранения побочных эффектов. Изменение дозы фулвестранта не допускалось.

Характеристика пациентов

В исследование были включены женщины постменопаузального возраста с гистологически и/или цитологически подтвержденным HR+/HER2- РМЖ.

Основным критерием включения было наличие рас­пространенного (метастатического или местно-реги­онального рецидивирующего не поддающегося лечению) РМЖ. Дополнительные критерии включения:

• недавно диагностированный (de novo) распространенный РМЖ;
• рецидив через > 12 мес с момента завершения (нео-)адъювантной эндокринной терапии при отсутствии лечения распространенного или метастатического онкозаболевания;
• рецидив через или в течение 12 мес с моментазавершения (нео-)адъювантной эндокринной терапии при отсутствии лечения распространенного или метастатического заболевания (ранний рецидив);
• рецидив > 12 мес после завершения (нео-)адъювантной терапии с последующим прогрессированием после одного курса эндокринной терапии (развитие распространенного или метастатического РМЖ);
• распространенный или метастатический РМЖ, который прогрессировал после одного курса эндокринной терапии, без предшествующей (нео-)адъювантной терапии по поводу первичного заболевания.

У пациенток наблюдалось по меньшей мере одно измеряемое поражение (по критериям оценки ответа при солидных опухолях, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST, версия 1.1) или одно преимущественно литическое поражение кости при сохранении адекватной функции органов и костного мозга, оценка функционального статуса по шкале Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 или 1.

Критерии исключения:

• предшествующая химиотерапия по поводу распространенного РМЖ, лечение фул­вестрантом или ингибитором CDK 4/6;
• воспалительный РМЖ;
• симптоматическое заболевание внутренних органов или какое-либо заболевание, являющееся противопоказанием к эндокринной терапии, по мнению исследователей;
• наличие клинически значимых сердечных аритмий и/или неконтролируемого заболевания сердца.

Методы

Ответ опухоли на терапию оценивали в соответствии с критериями RECIST путем скрининга каждые 8 нед после рандомизации в течение 18 мес и каждые 12 нед после этого до прогрессирования заболевания, смерти пациентки, отмены согласия на исследование или потери связи для последующего наблюдения. Для лиц, прекративших участие в исследовании по любой другой причине, оценку проводили согласно протоколу.

Побочные эффекты оценивали в соответствии с Общими терминологическими критериями неблагоприятных явлений (версия 4.03). Наблюдение с целью определения безопасности осуществляли в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. ЭКГ проводили в 15-й день первого цикла, в 1-й и 15-й день второго, в 1-й день всех последующих циклов до шестого, в конце лечения и по клиническим показаниям.

Первичной конечной точкой исследования был выбран показатель ВБП.

Вторичные конечные точки включали общую выживаемость, общую частоту ответа на терапию, показатель клинической эффективности, а также безопасность и переносимость исследуемого препарата.

Результаты

Распределение исследуемой популяции

В период с июня 2015 по июнь 2016 г. 726 пациенток из 174 исследовательских центров 30 стран были рандомизированы (2:1) на две группы: получающие рибоциклиб + фулвестрант (n = 484) или плацебо + фулвестрант (n = 242). Группы были сопоставимы по исходным характеристикам. Средний период от момента рандомизации до окончания сбора данных составил 20,4 мес. В ис­следуемой выборке 354 пациентки ранее не получали лечение по поводу распространенного РМЖ (treatment naive) и 372 – прошли не более одного курса предшествующей эндокринной терапии.

По состоянию на ноябрь 2017 г. 42,1% больных в группе рибоциклиба и 31,4% – в группе плацебо продолжали лечение. Наиболее распространенными причинами прекращения терапии были прогрессирование заболевания (39,9% получавших рибоциклиб + фулвестрант против 58,7% – плацебо + фулвестрант) и побочные эффекты (8,5 против 4,1% соответственно). Средняя продол­жительность лечения в первой группе составила 15,8 мес (от 0,9 до 27,4 мес) и во второй – 12 мес (от 0,9 до 25,9 мес). Медиана относительной интенсивности дозы составляла 92,1% для рибоциклиба и 100% для плацебо.

Первичная конечная точка

Показатель ВБП значительно повысился у пациенток, получавших рибоциклиб с фулвестрантом, по сравнению с теми, кто принимал плацебо с фулвестрантом: медиана ВБП равна 20,5 и 12,8 мес соответственно (отношение рисков 0,593; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,480-0,732; р < 0,001) (рисунок).

Рисунок. Локально оцениваемая ВБП (модель Каплана – Мейера)

 

Рисунок. Локально оцениваемая ВБП (модель Каплана – Мейера)

При анализе эффективности терапии в подгруппах получены аналогичные результаты. Отношение рисков для ВБП было равно 0,577 (95% ДИ: 0,415-0,802) у лиц, не получавших лечение ранее и 0,565 (95% ДИ: 0,428-0,744) у прошедших один курс эндокринной терапии по поводу распространенного РМЖ.

Вторичные конечные точки

К моменту промежуточного анализа результаты определения общей выживаемости не были готовы (34% информации). Всего было зафиксировано 70 (14,5%) случаев смертельного исхода в группе рибоциклиба и 50 (20,7%) в группе плацебо.

Общая частота ответа на терапию составила 32,4% для рибоциклиба + фулвестрант против 21,5% – плацебо + фулвестрант у всех пациенток и 40,9% против 28,7% соответственно у лиц с исходно измеряемым поражением (р = 0,003).

Оценка профиля безопасности рибоциклиба выполнена у 724 больных. Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдавшимися у ≥ 30% участниц в обеих группах, были нейтропения, тошнота и утомляемость. У ≥ 10% пациенток чаще всего отмечались нейтропения и лейкопения. Единственным нежелательным явлением 4-й степени, зарегистрированным у ≥ 5% женщин, была нейтропения. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 1,0% больных в группе рибоциклиба; в группе плацебо подобных случаев не зафиксировано.

Удлинение интервала QT на ЭКГ отмечено у 6,2% пациенток, получавших рибоциклиб, и у 0,8% – плацебо. Длительность интервала QT > 480 мс наблюдалась у 5,6% больных в группе рибоциклиба и у 2,5% – в группе плацебо; из них у 1,7 и 0,4% пациенток соответственно данный показатель составил > 500 мс. Три (0,6%) участницы, получавшие рибоциклиб, вынуждены были прекратить лечение из-за удлинения интервала QT.

В группе рибоциклиб + фулвестрант повышение АЛТ 3-й или 4-й степени было соответственно отмечено у 32 (6,6%) и 9 (1,9%) пациенток, а АСТ – у 23 (4,8%) и 6 (1,2%). В группе плацебо повышение АЛТ и АСТ 3-й степени наблюдалось у одного (0,4%) и двух (0,8%) пациентов соответственно. В двух случаях на фоне терапии рибоциклибом была подтверждена тяжелая лекарственная гепатотоксичность (закон Хая); уровень ферментов печени нормализовался после прекращения приема рибоциклиба.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 138 (28,6%) и 40 (16,6%) пациенток в группе рибоциклиба и плацебо соответственно; из них в 54 (11,2%) и 6 (2,5%) случаях нежелательные явления были связаны с применением препарата. Чаще всего (≥ 1%) регистрировались пневмония (1,9% в группе рибоциклиба против 0% в группе плацебо) и одышка (1,2 против 2,1% соответственно).

Снижение дозы проведено в 183 (37,9%) случаях в группе рибоциклина и 10 (4,1%) – в группе плацебо. Чаще всего необходимость снижения дозы была обусловлена развитием побочных эффектов.

Было зарегистрировано 13 (2,7%) случаев смертельного исхода в группе рибоциклиба и 8 (3,3%) – в группе плацебо во время или в течение 30 дней после прекращения лечения. В большинстве из них смерть наступила в результате прогрессирования заболевания. В группе рибоциклиба одна пациентка, имевшая метастазы в легких (возможно, связанные с исследуемым лечением), умерла вследствие острого респираторного дистресс-синдрома. В остальных случаях причины смерти не были связаны с лечением и включали сердечную недостаточность, пневмонию, легочную эмболию, геморрагический шок и желудочковые аритмии.

Обсуждение

В исследовании MONALEESA-3 продемонстрировано, что применение комбинации рибоциклиба с фулвестрантом способствует значительному повышению показателя ВБП по сравнению с монотерапией фулвестрантом у женщин постменопаузального возраста с распространенным HR+/HER2- РМЖ. Назначение такой комбинации приводит к снижению риска прогрессирования злокачественного заболевания на 41%. MONALEESA-3 является первым исследованием, в котором изучали эффективность комбинации ингибитора CDK 4/6 с фулвестрантом у пациенток, не получавших лечение по поводу распространенного РМЖ (например с заболеванием de novo или у лиц, перенесших рецидив более чем через 12 мес после завершения (нео-)адъювантной эндокринной терапии при отсутствии лечения распространенного заболевания). Медиана ВБП для этой подгруппы не была достигнута у пациенток, получавших рибоциклиб + фулвестрант, и составляла 18,3 мес в группе фулвестранта + плацебо, что соответствовало снижению риска прогрессирования на 42%.

При изучении эффективности применения рибоциклиба с летрозолом (исследование MONALEESA-2) также продемонстрировано улучшение у пациенток, не получавших предварительного лечения, по сравнению с монотерапией летрозолом. Эти результаты дополнительно подтверждают целесообразность применения рибоциклиба в сочетании с эндокринной терапией (в т.ч. фул­вестрантом) в качестве эффективного лечения первой линии для женщин постменопаузального возраста с распространенным HR+/HER2- РМЖ.

У пациенток, прошедших не более одного курса предшествующей эндокринной терапии по поводу распространенного РМЖ, комбинация рибоциклиб + фулвестрант также была более эффективна по сравнению с монотерапией фулвестрантом (средняя ВБП 14,6 против 9,1 мес). При этом снижение риска прогрессирования составило 43%. Согласно результатам предыдущих исследований III фазы, применение комбинации ингибиторов CDK 4/6 и фулвестранта также способствовало продлению ВБП по сравнению с фулвестрантом в монотерапии, что подтверждало клиническую эффективность комбинированного назначения этих препаратов у пациенток с прогрессированием заболевания на фоне предшествующей эндокринной терапии.

Аналогично результатам других исследований рибоциклиба, эффект лечения с его применением был сопоставим в большинстве подгрупп, что свидетельствовало о возможности использовать терапию рибоциклибом для широкого круга пациентов с HR+/HER2- РМЖ. Несмотря на то что мужчины не были включены в исследование MONALEESA-3, предполагается, что применение рибоциклиба с фулвестрантом также может быть эффективным у мужчин с HR+/ HER2- распространенным раком грудной железы.

Результаты исследования профиля безопасности рибоциклиба с фулвестрантом были сопоставимы с таковыми, полученными в других исследованиях. Большинство побочных эффектов, наблюдавшихся при применении этих препаратов, характеризовались легкой или средней степенью тяжести. Нежелательные явления, повлекшие прекращение терапии, отличались редко, что свидетельствует о контролируемом профиле безопасности комбинированного лечения с применением рибоциклиба. Частота встречаемости синдрома удлиненного интервала QT в группе рибоциклиба была аналогична таковой, наблюдавшейся в ранее проведенных исследованиях данного лекарственного средства; случаев желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) не зарегистрировано. Частота повышения активности трансаминаз была выше в группе комбинации рибоциклиба с фульвестрантом по сравнению с плацебо + фул­вестрант. В группе рибоциклиба зафиксировано два случая проявления закона Хая; у обоих пациентов ферменты печени нормализовались после отмены препарата. Повышение уровней печеночных ферментов также наблюдалось у лиц, получавших фул­вестрант в монотерапии.

Схемы применения ингибиторов CDK 4/6 при распространенном HR+/HER2 РМЖ были изучены в нескольких исследованиях, и результаты MONALEESA-3 подтверждают эффективность и безопасность рибоциклиба у этой категории больных. Данное исследование является первым, в котором продемонстрирована эффективность ингибиторов CDK 4/6 и фулвестранта в лечении пациентов с распространенным РМЖ de novo и у переживших рецидив через 12 мес после предшествующей эндокринной терапии.

Выводы

Согласно результатам исследования MONALEESA-3, применение комбинации рибоциклиба с фулвестрантом способствует значительному улучшению ВБП, при этом преимущества такого лечения наблюдаются независимо от предшествующей эндокринной терапии. Это исследование впервые показало, что комбинация ингибитора CDK 4/6 и фулвестранта эффективна при распространенном/метастатическом РМЖ de novo, у пациенток с ранним рецидивом или > 12 мес после окончания предшествующей (нео-)адъювантной эндокринной терапии. Таким образом, комбинация рибоциклиба с фулвестрантом может быть новой опцией первой и второй линии терапии для женщин в постменопаузе с распространенным HR+/HER2 РМЖ.

Обзор подготовила Виктория Лисица

По материалам: D. J. Slamon, P. Neven, S. Chia, P. A. Fasching et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. Published at jco.org on June 3, 2018.