Модификация рисков патологии молочных желез: как не упустить рак


В Киеве в декабре прошлого года при под­держке НАМН Украины, ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени Е. М. Лукьяновой НАМН Украины», ВГО «Ассоциация гинекологов-эндокринологов Украины» состоялась школа-семинар «Репродуктивное здоровье женщины 40+». Участники мероприятия имели возможность обсудить пути решения различных клинических проблем, обусловленных инволютивными процессами в организме женщины. Несколько докладов было посвящено преимуществам и недостаткам менопаузальной гормональной терапии.

Предлагаем вашему вниманию обзор докладов старшего научного сотрудника отделения эндокринной гинекологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени Е. М. Лукьяновой НАМН Украины», к.мед.н. О. А. Ефименко и заведующего хирургическим отделением Киевского городского клинического онкологического центра, к.мед.н. Н. Ф. Аникусько, посвященных вопросам заместительного лечения гормонами с учетом риска развития рака молочной железы.

Клинический диалог был начат к.мед.н. Ольгой Алексеевной Ефименко докладом «Гормональная терапия как фактор риска рака молочных желез. Новый взгляд на проблему».

При назначении гормональной терапии перед клиницистом возникает ряд вопросов относительно влияния таковой на молочные железы (МЖ):

• гормоны и здоровые МЖ;
• гормоны и доброкачественные заболевания МЖ;
• гормоны и рак МЖ (РМЖ);
• воздействие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и других видов контрацепции на МЖ;
• менопаузальная гормональная терапия (МГТ) и риск развития РМЖ.

В ряде исследований (конец 80-х – начало 90-х годов прошлого века) было продемонстрировано, что заместительная гормональная терапия снижает риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В дальнейшем (конец 90-х – начало 2000-х годов) в рандомизированных клинических исследованиях (Women’s Health Initiative, WHI; Heart and Estrogen/progestin Replacement Study, HERS) не обнаружено пользы эстрогенной терапии в лечении кардиальной патологии.

С 2005 г. по настоящее время проводятся РКИ, в которых изучается влияние гормональной терапии на риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. В исследовании Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) не показано различий между применением конъюгированных конских эстрогенов, трансдермального эстрадиола в отношении влияния на толщину комплекса интима-медиа венечных артерий. В исследовании Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE) оценивается влияние на этот показатель перорального эстрадиола и плацебо в двух группах женщин (< 6 лет и > 10 лет после менопаузы). Оказалось, что толщина слоя интимамедиа уменьшается со временем у более молодых женщин, что свидетельствует о пользе раннего назначения эстрогенов с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

С учетом результатов всех проведенных исследований экспертами Международного общества менопаузы сформулированы рекомендации (2016) относительно назначения МГТ:

• для женщин в возрасте ≤ 60 лет или в течение 10 лет менопаузы польза МГТ с большей вероятностью перевешивает любой риск;
• метаанализ рандомизированных клинических исследований, включая результаты WHI, продемонстрировал значительное снижение частоты ишемической болезни сердца и смертности у женщин младше 60 лет, принимающих эстрогенную терапию;
• начало МГТ в возрасте 60 лет требует индивидуального расчета соотношения польза/риск, рассмотрения целесообразности применения других доступных лекарственных препаратов и самой низкой эффективной дозы;
• МГТ нельзя начинать в возрасте после 60 лет;
• МГТ не имеет обязательной продолжительности после начала при условии, что это согласуется с целями терапии.

О. А. Ефименко акцентировала внимание на том, что МГТ – это метод лечения тяжелого климактерического синдрома и улучшения качества жизни женщины в пострепродуктивном периоде.

Для МГТ могут быть использованы различные режимы и формы препаратов. Согласно экспериментальным и клиническим результатам, комбинация трансдермального эстрадиола и натурального прогестерона является оптимальной опцией с целью снижения рисков (HermiteM. I. et al., 2008). При сохранении менструального цикла у женщин с тяжелым климаксом МГТ назначают в циклическом режиме: препарат эстрадиола в трансдермальной форме с 1-го по 25-й день менструального цикла и добавление микронизированного прогестерона 200 мг с 14-го дня. После перерыва в дни менструации применение препаратов возобновляется. Для женщин в постменопаузе более приемлемым является непрерывный режим: эстрадиол + микронизированный прогестерон 100 мг. У пациенток после гистерэктомии эстрогены (эстрожель 0,5-1 доза) применяются в монотерапии.

Доказано, что путь введения эстрогенов и тип сопутствующих прогестагенов – два важнейших фактора, определяющих тромботический риск у женщин в постменопаузе, использующих гормональную терапию. Трансдермальные эстрогены в монотерапии или в комбинации с микронизированным прогестероном имеют наименьший риск в отношении развития тромбоэмболических осложнений.

В настоящее время изучение эффектов гормональной терапии продолжается. Эффективность и безопасность применения комбинации коньюгированных эстрогенов (СЕ) и селективного модулятора эстрогенных рецепторов базедоксифена (BZA), известной как тканевой селективный эстрогенный комплекс, оценивались в серии исследований Selective estrogens, Menopause And Response to Therapy (SMART). Проведено уже пять исследований SMART, на основании результатов которых сделаны следующие выводы:

• оба компонента тканевого селективного эстрогенного комплекса связываются с рецептором эстрогена;
• доклинические данные свидетельствуют, что СЕ/BZA не вызывают раздражение эндометрия и МЖ;
• влияние СЕ/BZA на риск РМЖ не установлено (исследования безопасности в долгосрочной перспективе продолжаются);
• применение СЕ 0,45/BZA 20 мг связано с приемлемым профилем гинекологической без­опасности и обеспечивает адекватную защиту эндометрия и МЖ;
• тканевой селективный эстрогенный комплекс обеспечивает многообещающую терапию без применения прогестинов при наступлении менопаузы и профилактику потери костной массы у женщин с интактной маткой.

Новым заслуживающим внимания направлением гормональной терапии является применение эстетрола (Е₄). Данное вещество представляет собой слабый эстроген, синтезируемый исключительно печенью плода. Он был открыт еще в 1965 г., однако лишь недавно такие его свойства, как отсутствие активных метаболитов, медленный метаболизм, отсутствие связывания со стероидсвязывающим глобулином, преимущественная афинность к α-рецепторам эстрадиола позволили рассматривать его как перспективный компонент гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии.

Профиль эстетрола (Е₄):

• агонист эстрогена относительно действия во влагалище и матке, костях и мозге, эффективный для лечения вульвовагинальной атрофии и вазомоторных симптомов;
• оказывает противоопухолевое действие при РМЖ;
• в незначительной степени оказывает действие на функцию печени и гемостаз;
• обладает хорошей переносимостью и без­опасностью;
• отсутствие значительных побочных эффектов при дозе 15-20 мг/сут в течение 6 мес;
• отсутствие загрязнения окружающей среды.

На сегодняшний день разработана концепция Е4ІСТ при лечении интервального РМЖ, основанная на гипотезе о том, что эстетрол можно применять в качестве основного лечения в периоде между неэффективной антиэстрогенной терапией и переходом к химиотерапии. Целью такого применения является стабилизация и/или регрессия опухоли и уменьшение симптомов дефицита эстрогена, что способствует улучшению качества жизни.

Реакция МЖ на гормональную терапию чаще всего проявляется в виде масталгии (мастодинии). Поэтому пациенткам, применяющим МГТ, целесообразно назначение препаратов, положительно влияющих на морфофункциональное состояние МЖ. Врачебная тактика при мастодинии зависит от характера болевых ощущений. При циклической боли, кроме модификации образа жизни, показано применение гестагенов (в т.ч. локально), агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, антиэстрогенов, препаратов с допаминергической активностью.

В течение многих лет для лечения мастодинии в клинической практике используются фитопрепараты, содержащие экстракт плодов прутняка обыкновенного (Agnus castus).

Нециклическая боль в МЖ может быть купирована с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов. Во всех случаях мастодинии необходима консультация маммолога.

Внеклеточные сигнальные пути рецепторов стероидных гормонов вызывают ряд изменений цитоскелета раковых клеток. Данные изменения связаны со способностью клеток РМЖ перемещаться, мигрировать и проникать в матрикс. Вероятно, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны действуют на подобные каскады реакций путем непосредственного негонадного действия на клетки РМЖ. Определение механизмов рекрутинга этих каскадов реакций может помочь в разработке новых стратегий борьбы с прогрессированием РМЖ у женщин в периоде постменопаузы.

В Национальном консенсусе по ведению пациенток в климактерии (Тоби де Вильерс, Татарчук Т. Ф. и др., 2016) отмечено следующее:

• риск РМЖ у женщин старше 50 лет, связанный с МГТ, является сложным вопросом. В первую очередь повышение риска связано с типом прогестагена и длительностью приема;
• риск РМЖ, обусловленный МГТ, невысок и исчезает после прекращения терапии;
• недостаточно данных о безопасности МГT в под­держку ее применения у пациенток, перенесших РМЖ.

Для больных РМЖ, нуждающихся в гормональной терапии, в настоящее время имеется спектр альтернативных гормонам лекарственных средств. Прежде всего речь идет о фитопрепаратах, которые модулируют эстрогенные рецепторы. В частности эстрогеноподобным действием обладает экстракт цимицифуги.

Результаты клинического исследования (Raus K. et al., 2006) с участием 400 женщин в возрасте от 50 до 75 лет, свидетельствуют о снижении на 80% частоты и интенсивности приливов на фоне приема экстракта цимицифуги BNO 1055. На основании результатов биопсии эндометрия и эндовагинальной ультрасонографии доказано отсутствие признаков стимулирующего действия экстракта цимицифуги на толщину эндометрия (не изменилась в процессе лечения), что свидетельствует о безопасности этого лекарственного средства в отношении эндометрия. По результатам маммографии, у участниц исследования не было выявлено изменений плотности МЖ. Кроме того, исследователями оценивались метаболизм костной ткани, уровни половых гормонов, биохимические показатели крови.

На основании анализа результатов исследования авторы пришли к следующим выводам:

• лечение экстрактом цимицифуги рацемозы BNO 1055 в течение 12 мес является безопасным для эндометрия;
• снижение частоты приливов способствует существенному субъективному улучшению состояния пациенток и повышению качества их жизни;
• отсутствие изменений уровней печеночных ферментов свидетельствует о том, что данный экстракт не оказывает негативного действия на печень;
• на основании показателей, отражающих обмен костной ткани, можно определенно утверждать, что экстракт цимицифуги рацемозы обладает антирезорбтивной активностью.

Следует отметить, что в экспериментальных работах на животных моделях продемонстрировано, что применение экстракта цимицифуги после овариэктомии не приводит к прибавке веса.

Риск развития РМЖ у женщин, принимающих КОК, оценивали во многих исследованиях с большим количеством участниц. Согласно рекомендациям ВОЗ, в настоящее время доброкачественные процессы в МЖ, а также семейный анамнез РМЖ являются состояниями, при которых нет ограничений для применения гестагенных контрацептивов (категория приемлемости 1).

Таким образом, выбор метода консервативного лечения мастопатии зависит от сопутствующих гинекологических заболеваний. Полноценность медицинской помощи пациенткам с доброкачественными заболеваниями МЖ невозможно обеспечить без оценки состояния репродуктивной системы в целом (гинекологический и маммологический скрининги). При назначении любого вида гормональной терапии в каждом конкретном случае рекомендуется строгий индивидуализированный междисциплинарный подход и соблюдение принципа коллегиальности. В соответствии с данными доказательной медицины гормональная терапия не противопоказана при заболеваниях МЖ, кроме РМЖ.

Обсуждение темы влияния МГТ на здоровье МЖ с позиции онколога-маммолога продолжил к.мед.н. Николай Федорович Аникусько докладом «Модификация рисков патологии молочных желез. Как не пропустить рак».

Ключевым аспектом при выборе пациенток, которым не назначают МГТ, является оценка факторов риска РМЖ, поскольку именно они пред­определяют этиопатогенетический подход к терапии.

Известно, что все факторы риска разделяют на немодифицируемые и модифицируемые.

Немодифицируемые факторы риска РМЖ:

• возраст пациентки;
• семейный анамнез РМЖ;
• перенесенный рак одной из МЖ;
• наличие других видов рака (эндометрия, яичников, толстой кишки);
• менархе раньше 11 лет;
• менопауза в возрасте старше 55 лет.

На сегодняшний день доказанным фактом является то, что риск развития РМЖ повышается с возрастом (табл. 1).

Таблица 1. Риск РМЖ в разных возрастных категориях женщин

Семейный анамнез – наиболее важный из факторов риска РМЖ; в 5-10% случаев заболевание является генетически детерминированным. При этом следует различать семейный и наследственный РМЖ, поскольку в их основе лежат разные механизмы.

Семейный РМЖ возникает вследствие изменения в генах под действием окружающей среды и образа жизни. В таких случаях в анамнезе имеются сведения на наличие у родственников рака различной локализации. Наследственный РМЖ – результат унаследования высокопенетрантной мутации в одном гене, что проявляется у членов семьи в виде онкопатологии только репродуктивной системы. Выявление злокачественного заболевания у таких пациентов возможно посредством генетического тестирования.

Показания к проведению генетического исследования:

• известный факт наличия генетической предрасположенности у члена семьи (носительство генов BRCA 1/2);
• ≥ 2 случаев первичного РМЖ в семье;
• ≥ 2 случаев РМЖ у родственников по одной из линий;
• РМЖ, выявленный у родственников 1-2-й линии в возрасте до 45 лет;
• рак яичников, фаллопиевых труб, канцероматоз брюшины у родственников по линии женщины;
• наличие в личном или семейном анамнезе ≥ 3 разновидностей рака.

Немаловажным фактором является возраст развития рака у родственников. Так, возникновение патологии у кого-либо из членов семьи в возрасте до 50 лет ассоциировано со значительным повышением вероятности РМЖ у пациентки.

Установлено, что чем больше менструальных циклов происходит у женщины, тем выше риск развития РМЖ. Поэтому менархе раньше 11 лет и наступление менопаузы после 55 лет рассматриваются как факторы риска.

Модифицируемые факторы риска:

• радиационное облучение грудной клетки;
• время первых беременности и родов;
• длительная заместительная гормонотерапия;
• постменопаузальное ожирение;
• снижение физической активности;
• потребление алкогольных напитков.

На основании результатов ряда исследований была определена степень снижения риска РМЖ вследствие влияния на указанные факторы риска (табл. 2).

В современных условиях при ведении пациенток, нуждающихся в гормональной терапии, оправдан подход, в основу которого положен принцип внутримедицинской кооперации (гинеколог + онколог). При этом врачебная тактика включает:

• оценку персонализированных факторов риска;
• информирование женщин о риске РМЖ;
• отбор пациенток для вмешательства в гормональный фон;
• оценку состояния МЖ перед и во время гормонотерапии;
• рассмотрение пациенток, длительно получающих гормоны, как женщин, имеющих факторы риска;
• обсуждение с пациенткой возможности применения альтернативных методов лечения;
• участие в химиопрофилактическом лечении.

К способам модификации факторов риска относятся превентивные мероприятия, включающие активное наблюдение, хирургическую и химиопрофилактику, профилактическое лечение.

Стратегия активного наблюдения пациенток группы риска. При соответствующих данных семейного анамнеза активное наблюдение следует начинать на 10 лет раньше, чем возраст развития заболевания у родственников. Ежемесячное самообследование МЖ, начиная с позднего подрост­кового периода, в определенной степени способствует повышению частоты выявления РМЖ. Обязательными мерами являются клиническое обследование женщины каждые полгода, начиная с 20 лет, и ежегодное маммографическое обследование, начиная с возраста 35 лет.

Хирургическая профилактика РМЖ является эффективной (90% сокращение риска) опцией у пациенток с высоким риском, особенно у носительниц мутаций BRCA.

Химиопрофилактика – неинвазивная опция снижения заболеваемости РМЖ.

В метаанализе (2003) исследований эффективности химиопрофилактики продемонстрировано снижение общей заболеваемости РМЖ на 38%, а риска гормонозависимого варианта на 48%.

Для профилактического лечения используются селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (в пременопаузе), ингибиторы ароматазы (в постменопаузе), природные антиэстрогены, фитопрепараты. Средства растительного происхождения достаточно широко применяются в онкогинекологии ввиду их высокой эффективности. Положительное действие экстракта прутняка определяется его хорошей переносимостью, высокой степенью безопасности и низкой токсичностью. Немаловажным свойством фитопрепаратов является возможность их длительного применения. Они представляют оптимальный вариант поддерживающей терапии, обеспечивающий достаточный уровень качества жизни пациенток, после окончания МГТ.